Proteinelektrofores och fria lätta kedjor: indikationer och tolkning

Sammanfattning

Proteinelektrofores, immunfixation och analys av fria lätta kedjor besvarar olika frågor och ska vanligen användas tillsammans. Serumproteinelektrofores visar proteinernas fördelning och möjliggör kvantifiering av ett monoklonalt protein. Immunfixation bekräftar monoklonalitet och bestämmer tung och lätt kedja, men är inte en kvantitativ metod. Serum fria lätta kedjor, FLC, mäter fri kappa och lambda samt kvoten kappa/lambda. FLC ökar känsligheten för lättkedjesjukdom, AL-amyloidos och oligosekretoriskt myelom, men påverkas starkt av njurfunktion, inflammation, ålder och analysmetod [1,2].

En rimlig initial panel vid misstänkt monoklonal gammopati är serumproteinelektrofores, serumimmunfixation och FLC. Vid misstänkt AL-amyloidos, monoklonal gammopati av renal signifikans, MGRS, eller annan lågsekretorisk sjukdom ska även urinelektrofores och urinimmunfixation övervägas. Ingen enskild analys utesluter hela spektrumet av plasmacells- och B-cellssjukdomar.

Analyserna ska beställas vid en klinisk frågeställning, exempelvis oförklarad anemi, njursvikt, hyperkalcemi, skelettsmärta eller osteolytiska lesioner, uttalad proteinuri, misstänkt amyloidos, hyperviskositet eller oförklarad perifer neuropati. Befolkningsscreening av symtomfria rekommenderas inte. MGUS förekommer hos omkring 3,2 procent av personer över 50 år i huvudsakligen vita populationer, varför ospecifik provtagning ofta leder till ett bifynd som kräver riskvärdering och uppföljning [3].

Ett litet M-protein är inte automatiskt benignt, och ett stort M-protein är inte i sig diagnostiskt för myelom. Tolkningen ska integrera M-proteinets koncentration och isotyp, FLC-kvot, blodstatus, kalcium, kreatinin, urinprotein, symtom, bilddiagnostik och vid behov benmärgsundersökning eller vävnadsbiopsi.

Vad analyserna mäter

Serumproteinelektrofores

Vid serumproteinelektrofores separeras proteiner efter bland annat laddning. Resultatet presenteras vanligen som en kurva med fraktionerna albumin, alfa-1, alfa-2, beta och gamma. Kapillärelektrofores och gelelektrofores bygger på samma grundprincip men kan ge något olika migrationsmönster.

Ett monoklonalt immunglobulin ger typiskt en smal, avgränsad topp eller ett band. Det benämns M-komponent, M-protein eller paraprotein. De flesta M-proteiner migrerar i gammaområdet, men framför allt IgA kan migrera i betaområdet och där döljas av transferrin eller komplementprotein. Laboratoriets kurva och kommentar måste därför bedömas tillsammans.

När toppen kan avgränsas kvantifieras den vanligen genom integrering av arean och rapporteras i g/L. Kvantifieringen omfattar dock allt protein inom det markerade området. Vid en liten topp på en polyklonal bakgrund, eller vid migration i betaområdet, kan M-proteinet därför över- eller underskattas. Kvantitativ bestämning av IgG, IgA och IgM mäter däremot både klonalt och normalt immunglobulin av samma klass och kan inte ersätta elektroforetisk kvantifiering [1,4].

Serumproteinelektrofores har lägre analytisk känslighet än immunfixation. Ett normalt elektroforesmönster utesluter därför inte lättkedjemyelom, AL-amyloidos, lågsekretoriskt myelom, plasmacytom eller MGRS.

Immunfixation

Immunfixation kombinerar elektroforetisk separation med antikroppar mot tung kedja, vanligen IgG, IgA och IgM, samt mot kappa och lambda. Analysen används för att:

• bekräfta att ett misstänkt band är monoklonalt
• bestämma isotyp, exempelvis IgG-kappa eller IgA-lambda
• identifiera små M-proteiner som inte kan kvantifieras med serumproteinelektrofores
• bedöma om ett tidigare känt M-protein fortfarande är detekterbart

Immunfixation är känsligare men inte avsedd för kvantifiering. Svaret kan exempelvis vara att ett svagt IgG-kappa-band föreligger trots att något säkert mätbart M-protein inte kan anges. IgD och IgE analyseras vanligen endast vid särskild misstanke eller när ett monoklonalt lättkedjeband saknar motsvarande IgG, IgA eller IgM.

Immunfixation kan också visa oligoklonala band. Sådana ses bland annat efter infektion, stamcellstransplantation och effektiv myelombehandling. Flera svaga band av olika isotyp talar mer för immunrekonstitution än för ett enskilt växande plasmacellsklon, men jämförelse med tidigare prov är avgörande.

Fria lätta kedjor i serum

Plasmaceller producerar normalt ett mindre överskott av lätta kedjor som inte binds till tung kedja. Dessa cirkulerar som fria kappa- eller lambdakedjor och elimineras huvudsakligen genom njurarna. Vid en klonal plasmacells- eller B-cellsproliferation kan en typ produceras i överskott.

Analysen rapporterar:

• fri kappa, mg/L
• fri lambda, mg/L
• kvoten kappa/lambda
• ibland differensen mellan involverad och icke involverad kedja, dFLC

Den involverade kedjan är den som produceras av klonen. Vid en kappa-klon är kappa involverad och lambda icke involverad. Vid en lambda-klon gäller det omvända. När diagnostiska kriterier anger kvoten involverad/icke involverad måste den skiljas från laboratoriets vanliga kappa/lambda-kvot.

FLC-analysen mäter den sammanlagda mängden fria kedjor av respektive typ, inte den monoklonala kedjan direkt. Monoklonalitet infereras främst från en skev kvot. Samtidig ökning av både kappa och lambda med relativt bevarad kvot talar oftare för nedsatt renal elimination eller polyklonal immunaktivering än för ett klonalt tillstånd [5].

Cirka 15 till 20 procent av patienter med myelom eller MGUS har endast ett lättkedjeprotein, utan detekterbar monoklonal tung kedja. Vid AL-amyloidos är andelen med enbart fria lätta kedjor omkring 25 till 30 procent [5].

Indikationer

Provtagningens positiva prediktiva värde beror starkt på den kliniska frågeställningen. Beställ inte elektrofores enbart på grund av hög sänka, lätt förhöjt totalprotein eller ospecifik trötthet utan att samtidigt värdera sannolikheten för inflammatorisk, infektiös, hepatisk eller hematologisk sjukdom.

Kliniska situationer där analys är motiverad

Särskilda varningssignaler

Akut njurskada med kraftigt förhöjd involverad FLC är ett brådskande tillstånd. Lättkedjecylindernefropati är ovanlig vid involverad FLC under 500 mg/L, medan högre nivåer i rätt kliniskt sammanhang stärker misstanken. Gränsen är inte diagnostisk och njurpåverkan kan orsakas av andra paraproteinrelaterade mekanismer även vid betydligt lägre koncentrationer [5].

AL-amyloidos ska övervägas vid exempelvis nefrotiskt syndrom, hjärtsvikt med ökad kammarväggstjocklek utan adekvat hypertoniförklaring, autonom neuropati, makroglossi, periorbitala blödningar eller oförklarad hepatomegali. Kombinationen normal serumimmunfixation, normal urinimmunfixation och normal FLC-kvot gör systemisk AL-amyloidos mycket osannolik, men ett avvikande fynd bevisar inte amyloidos [6].

Befolkningsscreening av symtomfria bör inte göras som rutin. Den höga åldersrelaterade prevalensen av MGUS medför överdiagnostik, oro och upprepade kontroller utan säkerställd patientnytta.

Val av analyser

Ingen enskild analys har tillräcklig känslighet för alla monoklonala gammopatier. I en serie med 1 877 patienter med olika plasmacellssjukdomar missade en fullständig kombination av serum- och urinanalyser ändå 26 patienter. Om urinprover utelämnades missades ytterligare 23 fall, däribland sex med AL-amyloidos. Om FLC utelämnades missades ytterligare 30 fall, framför allt AL-amyloidos och myelom [7].

Praktisk initial algoritm

flowchart TD
A["Klinisk misstanke om<br>monoklonal gammopati"] --> B["Beställ serumproteinelektrofores,<br>serumimmunfixation och FLC"]
B --> C["Misstanke om AL-amyloidos,<br>MGRS eller lättkedjeproteinuri"]
C -->|"Ja"| D["Lägg till urinelektrofores<br>och urinimmunfixation"]
C -->|"Nej"| E["Tolka serumresultat med<br>blodstatus, kalcium och njurfunktion"]
D --> F["Bedöm behov av vävnadsbiopsi,<br>benmärg och specialistkontakt"]
E --> G["Monoklonalt fynd eller<br>stark kvarstående misstanke"]
G -->|"Ja"| F
G -->|"Nej"| H["Överväg polyklonal orsak<br>eller annan differentialdiagnos"]

När urinanalys behövs

FLC i serum har ersatt urinanalys i många initiala utredningar eftersom provet är känsligt och praktiskt. Urinundersökning är ändå viktig vid:

• misstänkt AL-amyloidos
• misstänkt MGRS eller annan paraproteinrelaterad njursjukdom
• diskrepans mellan stark klinisk misstanke och negativa serumprover
• kartläggning av urinutsöndring vid nyupptäckt lättkedjesjukdom
• responsbedömning när behandlingsprotokoll eller internationella kriterier kräver 24-timmarsurin

Internationella responskriterier använder vanligen kvantifiering i mg per 24 timmar. Ett korrekt samlat 24-timmarsurin är därför referensmetod när exakt dygnsutsöndring behövs. För diagnostisk detektion kan koncentrerat stickprov med urinimmunfixation vara användbart, men resultatet påverkas av urinvolym, njurfunktion och proximal tubulär reabsorption [5].

Vid misstänkt MGRS rekommenderas serum- och urinelektrofores, serum- och urinimmunfixation samt FLC. Den definitiva kopplingen mellan paraproteinet och njurskadan kräver i regel njurbiopsi. Förekomst av både MGUS och kronisk njursjukdom hos en äldre patient innebär inte automatiskt MGRS [8].

Tolkning av elektroforesmönstret

Monoklonalt mönster

Ett klassiskt monoklonalt mönster är en smal, hög topp med begränsad bas. Immunfixation visar motsvarande tung och lätt kedja. Ett litet M-protein kan dock framträda endast som ett diskret band, och IgA kan ge en otydlig förändring i betaområdet.

Monoklonalt protein kan förekomma vid:

• MGUS
• asymtomatiskt myelom
• aktivt multipelt myelom
• Waldenströms makroglobulinemi
• andra B-cellslymfom eller kronisk lymfatisk leukemi
• AL-amyloidos
• MGRS
• plasmacytom
• POEMS-syndrom
• kryoglobulinemi

M-proteinets koncentration avgör inte ensam vilket tillstånd som föreligger. En liten klon kan producera ett starkt amyloidogent eller nefrotoxiskt protein, medan ett relativt stort M-protein kan förekomma utan myelomdefinierande organskada.

Polyklonalt mönster

Polyklonal hypergammaglobulinemi ger en bred ökning i gammaområdet, ofta med ökning av flera immunglobulinklasser. Vanliga orsaker är:

• akut eller kronisk infektion
• autoimmun eller annan inflammatorisk sjukdom
• kronisk leversjukdom
• kronisk lungsjukdom
• vissa maligniteter
• immunrekonstitution efter behandling

Vid levercirros kan beta- och gammafraktionerna flyta samman genom så kallad beta-gamma-brygga, ofta på grund av ökat IgA. Detta ska inte misstolkas som en bred M-komponent.

Polyklonal ökning utesluter inte en samtidig liten monoklonal komponent. Immunfixation är motiverad om kurvan innehåller en fokal asymmetri eller om den kliniska misstanken kvarstår.

Akutfasmönster

Akut inflammation ger typiskt sänkt albumin och ökade alfa-1- och alfa-2-fraktioner. Vid mer långvarig inflammation kan även en bred polyklonal gammaglobulinökning ses. Elektrofores är dock inte en specifik inflammationsanalys och ska inte ersätta klinisk bedömning, CRP eller riktad diagnostik.

Nefrotiskt mönster

Vid nefrotiskt syndrom ses ofta:

• sänkt albumin
• ökad alfa-2-fraktion, bland annat genom retention av alfa-2-makroglobulin
• relativt låg gammafraktion genom förlust av immunglobuliner
• ibland ökad beta-fraktion

Mönstret visar proteinförlust men fastställer inte dess orsak. Ett samtidigt litet M-protein eller en lättkedjesjukdom kan fortfarande föreligga.

Hypogammaglobulinemi

Låg gammafraktion kan ses vid primär eller sekundär immunbrist, proteinförlust, lymfoproliferativ sjukdom och efter immunsuppressiv behandling. Myelom kan ge suppression av normala immunglobuliner, så kallad immunpares, även om själva M-komponenten är liten eller migrerar utanför gammaområdet. Hypogammaglobulinemi kan därför vara en indikation för immunfixation och FLC, inte ett argument mot monoklonal sjukdom.

Bisalbuminemi och andra bifynd

Två albumintoppar kan bero på ärftlig eller förvärvad bisalbuminemi och är vanligen inte uttryck för monoklonal gammopati. Fibrinogen i ett prov som egentligen är plasma, eller serum som inte koagulerat färdigt, kan ge ett band mellan beta- och gammaområdet. Hemolys, lipemi och hög CRP-koncentration kan också påverka mönstret. Vid oväntade fynd bör laboratoriet kontaktas och ett nytt korrekt serumprov övervägas [9].

Tolkning av fria lätta kedjor

Referensintervall

För den ursprungliga och mest studerade Freelite-metoden har traditionella referensintervall vid normal njurfunktion varit:

Dessa intervall är inte universella. Olika kommersiella analyser använder olika antikroppar och kalibrering och kan ge betydande skillnader i absolut koncentration och kvot. Det finns inget fullständigt harmoniserat internationellt referensmaterial. Använd alltid laboratoriets metodspecifika referensintervall, och följ om möjligt patienten med samma metod och vid samma laboratorium [5].

Grundläggande tolkningsmönster

Kvoten ska aldrig tolkas utan de absoluta koncentrationerna. En mycket hög kvot kan bero både på ökad involverad kedja och suppression av den andra kedjan. Vid uppföljning bör därför involverad FLC, icke involverad FLC, kvot och kliniskt förlopp bedömas tillsammans [10].

Njurfunktion

Kappa och lambda filtreras och metaboliseras i njurarna. Vid sjunkande GFR stiger båda, och kappa/lambda-kvoten förskjuts ofta uppåt utan monoklonal kappa-produktion. Isolerat förhöjda absoluta FLC-värden är därför mycket ospecifika vid kronisk njursjukdom.

I iStopMM-studien hade 60 procent av personer med eGFR under 60 ml/min/1,73 m² kappa över det traditionella referensintervallet och 21 procent hade förhöjd lambda, trots att monoklonalitet hade uteslutits. Nio procent hade en kvot utanför 0,26 till 1,65 [11].

Studien föreslog följande njurfunktionsanpassade intervall för kappa/lambda-kvoten:

Intervallen är framtagna med en specifik analysmetod och är inte formellt införda i alla internationella diagnos- och responskriterier. Laboratoriets eget njuranpassade intervall ska användas. Vid akut njurskada är eGFR dessutom instabilt och ett gränsnära FLC-resultat bör upprepas när njurfunktionen stabiliserats.

Nyare populationsdata har även föreslagit bredare åldersanpassade intervall vid bevarad njurfunktion. Hos personer under 70 år föreslogs kappa/lambda 0,44 till 2,16 och hos personer från 70 års ålder 0,46 till 2,59. Detta minskade den uppskattade prevalensen av lättkedje-MGUS med 82 procent, utan observerad progression bland dem som omklassificerades under median 4,6 års uppföljning [12]. Resultaten är viktiga men ännu inte universellt implementerade. Svenska laboratorier kan använda andra intervall beroende på metod och lokal validering.

Inflammation och infektion

Immunaktivering kan öka både kappa och lambda. Kvoten är då ofta normal, men kan bli lätt avvikande. En liten kvotavvikelse under pågående infektion, inflammatorisk sjukdom eller njursvikt har låg specificitet för lättkedje-MGUS. Om övrig utredning är lugn kan omprov efter klinisk återhämtning vara mer informativt än omedelbar invasiv utredning.

Analytiska begränsningar

FLC-analyser kan påverkas av:

• antigenöverskott, som i vissa metoder kan ge falskt lågt resultat vid mycket hög koncentration
• polymerisering eller dimerisering av lätta kedjor
• varierande reaktivitet mot olika epitoper
• lotvariation
• icke linjäritet vid spädning
• skillnader mellan instrument och analysfabrikat

Om resultatet är orimligt i förhållande till elektrofores, njurfunktion eller tidigare värden bör laboratoriet kontaktas. Omsanalys med ytterligare spädning kan behövas. Byte av metod under uppföljning kan ge en skenbar biologisk förändring [5,13].

Från laboratoriefynd till diagnos

Diagnoskategorier

Myelomdefinierande händelser omfattar hänförbar hyperkalcemi, njursvikt, anemi eller osteolytiska lesioner samt tre biomarkörer:

• klonala benmärgsplasmaceller minst 60 procent
• kvot involverad/icke involverad FLC minst 100, förutsatt att involverad FLC är minst 100 mg/L
• fler än en fokal lesion på MR, vardera minst 5 mm

För de klassiska CRAB-kriterierna används bland annat kalcium över 2,75 mmol/L eller mer än 0,25 mmol/L över övre referensgränsen, kreatininclearance under 40 ml/min eller kreatinin över 177 µmol/L, hemoglobin under 100 g/L eller mer än 20 g/L under nedre referensgränsen samt minst en osteolytisk lesion. Avvikelsen måste kunna tillskrivas plasmacellssjukdomen [14].

En FLC-kvot på minst 100 ska således inte ensam leda till myelomdiagnos om den involverade kedjan är under 100 mg/L. Resultatet bör också verifieras och värderas mot njurfunktion, analysmetod, benmärg och bilddiagnostik.

Riskvärdering vid MGUS

Vid icke-IgM-MGUS används ofta tre riskfaktorer:

• M-protein minst 15 g/L
• annan isotyp än IgG
• avvikande FLC-kvot

I en långtidsstudie var 20-årsrisken för progression 58 procent med alla tre riskfaktorerna, jämfört med 5 procent utan någon av dem [15]. Risken ska dock kommuniceras med hänsyn till konkurrerande dödlighet, särskilt hos äldre.

MGUS har i genomsnitt en livslång progressionsrisk. I en kohort med mer än 14 000 personår var den kumulativa risken utan justering för konkurrerande död 10 procent efter 10 år, 18 procent efter 20 år och 28 procent efter 30 år [16]. Detta motiverar uppföljning men inte behandling av asymtomatisk MGUS.

Vid asymtomatiskt myelom används bland annat modellen 20/2/20:

• benmärgsplasmaceller över 20 procent
• M-protein över 20 g/L
• involverad/icke involverad FLC-kvot över 20

Två eller tre faktorer innebär högre progressionsrisk. I den ursprungliga studien var median tid till progression 29 månader i högriskgruppen, jämfört med 110 månader i lågriskgruppen [17].

Diskrepanser och fallgropar

Negativ elektrofores men avvikande FLC

Detta kan motsvara lättkedje-MGUS, lättkedjemyelom, AL-amyloidos eller MGRS, men också njursvikt eller polyklonal aktivering. Kontrollera:

1. absoluta kappa- och lambdavärden
2. njurfunktion och relevant referensintervall
3. serumimmunfixation
4. urinimmunfixation vid relevant misstanke
5. tidigare värden och trend
6. tecken på organskada

M-protein men normal FLC-kvot

En normal kvot utesluter inte ett intakt monoklonalt immunglobulin. Många små IgG- eller IgM-M-komponenter producerar inte tillräckligt med fria kedjor för att rubba kvoten. M-proteinet ska därför klassificeras och riskvärderas utifrån immunfixation, koncentration och kliniska fynd.

Avvikande FLC men negativ immunfixation

Vid lätt kvotavvikelse är njurfunktion, inflammation och metodvariation vanliga förklaringar. Vid uttalad eller tilltagande avvikelse krävs däremot fortsatt utredning. Serumimmunfixation använder antikroppar mot totala lätta kedjor och kan vara mindre känslig för ett litet fritt lättkedjeprotein mot en stor bakgrund av intakta immunglobuliner [5].

Två monoklonala band

Biklonal gammopati förekommer. Alternativt kan ett band representera det ursprungliga M-proteinet och det andra ett behandlingsrelaterat oligoklonalt band eller ett terapeutiskt monoklonalt antikroppsläkemedel. Isotyp, migrationsläge och tidigare prover behöver jämföras.

Terapeutiska monoklonala antikroppar

Daratumumab är en monoklonal IgG-kappa-antikropp och kan registreras som ett litet M-protein på serumproteinelektrofores och immunfixation. Det kan medföra att komplett remission felaktigt klassificeras som kvarvarande sjukdom. I en laboratoriestudie bidrog daratumumab med upp till cirka 2 g/L på elektrofores. Ett daratumumab-specifikt immunfixationstest kunde skilja läkemedlet från patientens IgG-kappa-protein [18].

Remissen ska ange behandling med daratumumab, isatuximab, elotuzumab eller annan terapeutisk monoklonal antikropp. Tidigare migrationsmönster bör sparas och jämföras. Masspektrometri eller läkemedelsspecifik immunfixation kan användas vid svårtolkade fall.

Kryoglobuliner

Kryoglobuliner kan fällas ut om provet kyls före separation, vilket kan ge falskt låg eller utebliven M-komponent. Vid misstänkt kryoglobulinemi krävs särskild provtagning och transport vid kontrollerad temperatur. Ett negativt rutinprov utesluter inte kryoglobulinemi.

Fortsatt utredning och uppföljning

Vid nyupptäckt monoklonal komponent

Basal värdering bör omfatta:

• anamnes avseende skelettsmärta, viktnedgång, infektioner, neuropati, blödning, hjärt- och njursymtom
• status med lymfkörtlar, lever, mjälte, ödem och neurologi
• blodstatus
• kreatinin och eGFR
• kalcium och albumin
• serumproteinelektrofores med kvantifiering
• immunfixation
• FLC
• kvantitativa IgG, IgA och IgM
• urinanalys och kvantifiering av albuminuri eller proteinuri

Benmärgsundersökning och bilddiagnostik bör göras vid kliniska eller laboratoriemässiga varningssignaler, högre M-protein, tydligt avvikande FLC-kvot, immunpares eller misstanke om myelom, amyloidos, MGRS eller lymfom. Hos noggrant utvalda patienter med lågrisk-MGUS kan benmärgsprov och avancerad bilddiagnostik ibland avstås. En populationsbaserad modell för att förutsäga minst 10 procent benmärgsplasmaceller hade ett negativt prediktivt värde på 96 procent vid en vald riskgräns, men modellen behöver extern validering innan allmän användning [19].

Uppföljning av MGUS

Första kontroll görs ofta efter cirka sex månader för att bekräfta stabilitet. Därefter individualiseras intervallet efter isotyp, M-proteinets storlek, FLC-kvot, ålder, samsjuklighet och förändring över tid. Lågrisk-MGUS kan följas glest, medan högre risk eller dynamiskt stigande markörer kräver tätare kontroll. Evidensen för optimala intervall är begränsad [20].

Vid uppföljning bör samma analyser som definierade sjukdomen användas. En tydlig förändring är mer informativ än en enstaka liten variation. Nytillkommen anemi, njurfunktionsförsämring, hyperkalcemi, skelettsmärta, hjärtsvikt, neuropati eller proteinuri ska föranleda tidigare och bredare omvärdering även om M-proteinet bara ökat marginellt.

M-protein och FLC är biomarkörer för klonen men inte fullständiga surrogat för organskada. Vid AL-amyloidos och MGRS kan en liten koncentrationsförändring vara kliniskt betydelsefull, medan organskademarkörer, vävnadsfynd och behandlingsrespons måste bedömas parallellt.

Källor

1. Cárdenas MC m.fl. Recommendations for the study of monoclonal gammopathies in the clinical laboratory. A consensus of the Spanish Society of Laboratory Medicine and the Spanish Society of Hematology and Hemotherapy. Part I: Update on laboratory tests for the study of monoclonal gammopathies. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2023. PMID: 37477188
2. Willrich MA, Katzmann JA. Laboratory testing requirements for diagnosis and follow-up of multiple myeloma and related plasma cell dyscrasias. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2016. PMID: 26509779
3. Wadhera RK, Rajkumar SV. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a systematic review. Mayo Clinic Proceedings 2010. PMID: 20713974
4. Morrison T m.fl. Laboratory assessment of multiple myeloma. Advances in Clinical Chemistry 2019. PMID: 30797467
5. Giles HV, Karunanithi K. Performance Characteristics and Limitations of the Available Assays for the Detection and Quantitation of Monoclonal Free Light Chains and New Emerging Methodologies. Antibodies 2024. PMID: 38534209
6. Witteles RM, Liedtke M. AL Amyloidosis for the Cardiologist and Oncologist: Epidemiology, Diagnosis, and Management. JACC CardioOncology 2019. PMID: 34396169
7. Katzmann JA m.fl. Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clinical Chemistry 2009. PMID: 19520758
8. Leung N m.fl. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 30510265
9. Singh G. Serum and Urine Protein Electrophoresis and Serum-Free Light Chain Assays in the Diagnosis and Monitoring of Monoclonal Gammopathies. Journal of Applied Laboratory Medicine 2020. PMID: 33150391
10. Jenner E. Serum free light chains in clinical laboratory diagnostics. Clinica Chimica Acta 2014. PMID: 23999048
11. Long TE m.fl. Defining new reference intervals for serum free light chains in individuals with chronic kidney disease: Results of the iStopMM study. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36100605
12. Einarsson Long T m.fl. New Definition of Light Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. JAMA Oncology 2025. PMID: 40440024
13. López-Corral L m.fl. Value of serum free light chains assay in plasma cell disorders. Medicina Clínica 2010. PMID: 20598719
14. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2016. PMID: 27249749
15. Rajkumar SV m.fl. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2005. PMID: 15855274
16. Kyle RA m.fl. Long-Term Follow-up of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29342381
17. Lakshman A m.fl. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer Journal 2018. PMID: 29895887
18. Kirchhoff DC m.fl. Use of a Daratumumab-Specific Immunofixation Assay to Assess Possible Immunotherapy Interference at a Major Cancer Center: Our Experience and Recommendations. Journal of Applied Laboratory Medicine 2021. PMID: 34293131
19. Eythorsson E m.fl. Development of a Multivariable Model to Predict the Need for Bone Marrow Sampling in Persons With Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. Annals of Internal Medicine 2024. PMID: 38560901
20. Go RS, Rajkumar SV. How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2018. PMID: 29183887