Ataxi: orsaker och utredning

Sammanfattning

Ataxi är ett kliniskt syndrom med bristande koordination som kan orsakas av dysfunktion i cerebellum, dess förbindelser, proprioceptiva banor eller vestibulära system. Första steget är därför att bekräfta ataxi, lokalisera störningen och skilja cerebellär ataxi från sensorisk, vestibulär och funktionell gångstörning. Debut och tidsförlopp styr den fortsatta handläggningen. Plötslig ataxi ska betraktas som stroke eller annan akut strukturell skada tills motsatsen är visad. Subakut progress under veckor till månader kräver skyndsam utredning av tumör, paraneoplastisk eller annan autoimmun sjukdom, infektion, läkemedel och bristtillstånd. Långsam progress under år talar oftare för genetisk eller neurodegenerativ sjukdom, men utesluter inte behandlingsbara orsaker [1].

MR hjärna är central i nästan all ataxiutredning. Basutredningen omfattar noggrann läkemedels-, alkohol- och hereditetsanamnes, fullständigt neurologstatus inklusive ögonmotorik, ortostatiskt blodtryck, blodstatus, elektrolyter, lever- och njurprover, glukos, tyreoideaprover, vitamin B12, folat, tiaminrisk, vitamin E och celiakiserologi. Vid subakut, inflammatorisk eller snabbt progredierande bild tillkommer likvoranalys, riktade antikroppar, infektionsdiagnostik och malignitetssökning. Neurofysiologi och vestibulär funktionsundersökning är särskilt värdefulla vid misstänkt sensorisk ataxi eller RFC1-relaterad sjukdom. Genetisk diagnostik bör inte begränsas till patienter med positiv hereditet. Repeatexpansioner måste analyseras med särskilda metoder och missas ofta av vanlig exomsekvensering.

Bakgrund och epidemiologi

Ataxi betyder bristande koordination och är ett syndrom, inte en etiologisk diagnos. Begreppet används ofta synonymt med cerebellär ataxi, men samma ostadighet kan uppkomma genom störd proprioception, bilateral vestibulär svikt eller kombinationer av dessa. Cerebellär sjukdom kan dessutom ge dysartri, nystagmus, dysmetri, intentionstremor och kognitiva eller affektiva symtom.

Ataxi förekommer vid vanliga akuta sjukdomar, exempelvis stroke, intoxikation och läkemedelsbiverkan, men även vid ett stort antal sällsynta genetiska och immunmedierade tillstånd. En systematisk epidemiologisk översikt uppskattade den genomsnittliga prevalensen till 2,7 per 100 000 för autosomalt dominant hereditär cerebellär ataxi och 3,3 per 100 000 för autosomalt recessiv hereditär cerebellär ataxi. Variationerna mellan regioner var stora på grund av grundarmutationer, skillnader i genetisk bakgrund och varierande diagnostiska metoder [2].

Den etiologiska fördelningen beror starkt på ålder, rekryteringsnivå och geografiskt område. I specialistmaterial är genetiska former, sporadisk degenerativ ataxi, multipel systematrofi, alkoholrelaterad ataxi och immunmedierad ataxi betydande grupper. En negativ hereditet har begränsat negativt prediktivt värde. Recessiv nedärvning, nymutation, reducerad penetrans, liten familj, felaktig familjeinformation och sen debut kan alla ge skenbart sporadisk sjukdom.

Praktisk indelning efter tidsförlopp

Klinisk bild och lokalisation

Cerebellär ataxi

Cerebellär ataxi kännetecknas av bredspårig, oregelbunden gång med varierande steglängd och riktningsavvikelser. Tandemgång försämras tidigt. Vid uttalad axial ataxi kan patienten inte sitta eller stå utan stöd. Extremitetsataxi visar sig som dysmetri vid finger-näs- och häl-knäprov, intentionstremor, dekomposition av rörelser och dysdiadokokinesi.

Vanliga associerade fynd är:

• Blickriktningsutlöst eller nedåtslående nystagmus.
• Hackig följerörelse.
• Hypermetriska eller hypometriska sackader.
• Skanderande eller sluddrig dysartri.
• Tremor vid målinriktad rörelse.
• Titubation av huvud eller bål.
• Hypotoni, särskilt vid akut cerebellär skada.

Status ska dokumentera gång, stående, tandemgång, sittbalans, extremitetskoordination, tal och ögonmotorik. Neurofysiologiskt konsensusarbete betonar att noggrann klinisk undersökning vanligen räcker för att fastställa syndromet, medan elektrofysiologi framför allt kartlägger samtidig neuropati, baksträngspåverkan, pyramidbanepåverkan eller hjärnstamsdysfunktion [3].

Ataxins fördelning kan bidra till lokalisationen. Uttalad bål- och gångataxi med lindrig extremitetsataxi talar för vermis eller vestibulocerebellum. Ensidig extremitetsataxi talar för ipsilateral cerebellär hemisfär eller dess förbindelser, men kan också orsakas av kontralateral cerebral skada. Akut isolerad gångataxi kan vara enda tydliga tecknet vid stroke i bakre cirkulationen.

Sensorisk ataxi

Sensorisk ataxi orsakas av bristande proprioceptiv information från stora myeliniserade nervfibrer, dorsalrotsganglier, baksträngar eller deras centrala förbindelser. Patienten går ofta stampande, tittar på fötterna och försämras tydligt i mörker eller när synen tas bort. Rombergs prov är positivt. Vibrations- och ledsinne är nedsatta och reflexerna ofta svaga eller utsläckta.

Vanliga orsaker är:

• Polyneuropati vid diabetes, alkohol, vitamin B12-brist eller paraproteinemi.
• Sensorisk neuronopati vid Sjögrens syndrom, paraneoplastisk sjukdom eller RFC1-relaterad sjukdom.
• Baksträngssjukdom vid vitamin B12-brist, kopparbrist, neurosyfilis eller kompression.
• Friedreichs ataxi och andra genetiska ataxineuropatier.

Ett positivt Rombergs prov visar sensoriskt eller vestibulärt beroende men är inte i sig diagnostiskt för sensorisk ataxi. Cerebellär ataxi kvarstår även med öppna ögon.

Vestibulär ataxi

Vestibulär ataxi ger yrsel, oscillopsi, illamående och riktningsberoende ostadighet. Ensidig akut vestibulär svikt orsakar ofta falltendens åt den sjuka sidan och horisontell rotationskomponent i nystagmus. Bilateral vestibulopati ger ostadighet vid gång, särskilt i mörker eller på ojämnt underlag, samt oscillopsi vid huvudrörelse.

Vid akut ihållande yrsel med nystagmus och gångsvårighet kan HINTS, head impulse, nystagmus och test of skew, bidra till att skilja central från perifer orsak. En metaanalys fann sensitivitet 92,9 procent och specificitet 83,4 procent för central orsak när undersökningen användes i rätt kliniskt sammanhang [4]. Testet kräver ett pågående akut vestibulärt syndrom och adekvat utbildning. När HINTS användes av akutläkare utan dokumenterad expertis var träffsäkerheten otillräcklig för att ensam utesluta stroke [5].

Oförmåga att stå eller gå utan stöd är ett starkt varningstecken. Uttalad truncal instabilitet har hög specificitet men otillräcklig sensitivitet för central genes. Grad 3, oförmåga att stå eller sitta utan hjälp, hade i en metaanalys specificitet 99,1 procent men sensitivitet endast 44 procent [6].

Funktionell ataxi

Funktionell gångstörning ska diagnostiseras genom positiva kliniska tecken, inte enbart genom normala undersökningar. Typiska fynd är uttalad variabilitet, inkongruens mellan olika uppgifter, förbättring vid distraktion eller vid mer krävande automatisk gång, samt stora balansutslag utan fall. En funktionell komponent kan samexistera med organisk ataxi. Diagnosen ska därför inte användas för att avsluta utredningen när tidsförlopp, ögonmotorik eller andra objektiva fynd talar för neurologisk sjukdom.

Orsaker

Akuta strukturella och vaskulära orsaker

Akut cerebellär infarkt eller blödning kan ge yrsel, kräkning, huvudvärk, dysartri och gång- eller extremitetsataxi. Små infarkter kan initialt missas på CT. Diffusionsviktad MR är känsligare, men även tidig MR kan vara falskt negativ vid små lesioner i bakre skallgropen. Vid klinisk misstanke ska strokehandläggning inte fördröjas av en negativ initial undersökning.

Andra strukturella orsaker är:

• Tumör, metastas eller lymfom.
• Abscess.
• Hydrocefalus.
• Arnold-Chiari-missbildning.
• Kompression av hjärnstam eller ryggmärg.
• Demyeliniserande plack.
• Trauma.
• Superficiell sideros efter kronisk subaraknoidal blödning.

Superficiell sideros bör övervägas vid långsamt progredierande ataxi tillsammans med sensorineural hörselnedsättning och pyramidbanetecken. Hemosiderin framträder som en hypointens rand på järnkänsliga MR-sekvenser. Utredningen måste därefter söka en blödningskälla, ofta spinal duraskada, kärlmissbildning eller tidigare kirurgi.

Läkemedel, alkohol och toxiner

Läkemedelsutlöst ataxi debuterar ofta inom dagar eller veckor efter insättning, dosökning eller interaktion. En systematisk översikt identifierade 93 läkemedel associerade med cerebellär ataxi. Antiepileptika, bensodiazepiner och antineoplastiska läkemedel var de vanligaste grupperna. Tillståndet är oftast reversibelt efter utsättning, men permanent skada har rapporterats, särskilt efter litium och vissa cytostatika [7].

Viktiga läkemedel är:

• Fenytoin och andra natriumkanalblockerande antiepileptika.
• Litium.
• Bensodiazepiner och barbiturater.
• Metronidazol.
• Amiodaron.
• Cytarabin och fluorouracil.
• Takrolimus och ciklosporin.
• Vissa antiretrovirala läkemedel.
• Kombinationer av sedativa, opioider och alkohol.

Kontrollera läkemedelskoncentration när sådan analys är kliniskt relevant. Fenytointoxicitet ger ofta nystagmus, dysartri och ataxi. I en systematisk genomgång av publicerade fall hade de flesta patienter koncentrationer över terapeutiskt intervall, men kliniska symtom och cerebellär atrofi korrelerade dåligt. Kvarstående funktionsnedsättning förekom i rapporterade svåra fall [8].

Alkohol kan ge akut intoxikationsataxi, Wernickes encefalopati, alkoholrelaterad polyneuropati och kronisk cerebellär degeneration med övervikt för främre vermis. Alkoholöverkonsumtion får inte automatiskt betraktas som en fullständig etiologisk förklaring. Samtidig vitaminbrist, leversjukdom, subduralhematom och genetisk eller immunmedierad ataxi måste övervägas.

Bristtillstånd och metabola orsaker

Behandlingsbara orsaker omfattar:

• Tiaminbrist.
• Vitamin B12-brist.
• Vitamin E-brist.
• Folatbrist.
• Kopparbrist.
• Hypotyreos.
• Elektrolytrubbning.
• Lever- eller njursvikt.
• Hypoglykemi eller hyperglykemi.
• Hyperammonemi.
• Malabsorption.

Wernickes encefalopati ska misstänkas vid ataxi tillsammans med ögonmotorisk störning, konfusion eller minnespåverkan, särskilt vid alkoholberoende, malnutrition, hyperemesis, bariatrisk kirurgi, cancer eller långvarig parenteral nutrition. Hela den klassiska triaden saknas ofta och sjukdomen kan förbli odiagnostiserad. Vid klinisk misstanke ska parenteralt tiamin ges omedelbart enligt lokalt akutprotokoll och före eller samtidigt med glukos. Rekommenderade doser varierar betydligt mellan internationella riktlinjer, vilket speglar ett begränsat evidensunderlag [9].

Vitamin E-brist kan ge ett Friedreichliknande syndrom med ataxi, areflexi och nedsatt proprioception. Mätningen bör värderas i relation till lipidnivåerna. Bristen kan bero på malabsorption, kolestas, abetalipoproteinemi eller TTPA-relaterad ataxi.

Hos yngre patienter eller vid samtidig dystoni, leverpåverkan eller psykiatriska symtom ska Wilsons sjukdom övervägas. Utredningen omfattar ceruloplasmin, serumkoppar, 24-timmars urinkoppar, leverprover och ögonundersökning för Kayser-Fleischer-ring. En isolerat låg ceruloplasminnivå är inte diagnostisk.

Immunmedierad ataxi

Immunmedierad ataxi kan vara postinfektiös, paraneoplastisk eller associerad med celiaki, anti-GAD65, annan neuronal antikropp eller systemisk autoimmun sjukdom. Debuten är ofta akut eller subakut, men långsamt progressiva former förekommer. Tidig diagnos är viktig eftersom irreversibel förlust av Purkinjeceller minskar möjligheten till återhämtning [10].

Ledtrådar är:

• Progress under veckor eller månader.
• Fluktuation eller snabb försämring.
• Annan autoimmun sjukdom.
• Viktnedgång, nattsvettning eller tumöranamnes.
• Inflammatorisk likvor.
• Diskrepans mellan uttalad ataxi och begränsad cerebellär atrofi.
• Samtidig epilepsi, stelhet, myoklonus, encefalopati eller neuropati.

Glutenrelaterad ataxi domineras ofta av gång- och hållningsataxi. Enteropati och gastrointestinala symtom kan saknas. Standardutredning omfattar transglutaminas-2-IgA och total-IgA, vid behov IgG-baserad diagnostik och endomysiumantikroppar. Antigliadinantikroppar har lägre specificitet. Transglutaminas-6 är ännu inte rutinanalys på alla laboratorier. Diagnosen bör baseras på samlad klinisk, serologisk och gastroenterologisk bedömning, inte en isolerad lågpositiv antikropp [11].

Anti-GAD65-associerad ataxi kan förekomma isolerat eller tillsammans med typ 1-diabetes, tyreoideasjukdom, epilepsi eller stiff person-syndrom. Låga serumtitlar är ospecifika. Höga titrar, intratekal antikroppsproduktion och förenlig fenotyp stärker sambandet.

Paraneoplastisk cerebellär degeneration

Paraneoplastisk cerebellär degeneration ger typiskt snabb utveckling till bilateral pancerebellär dysfunktion inom tre månader. Neurologiska symtom föregår cancerdiagnosen hos 60 till 70 procent. Vanliga associerade tumörer är småcellig lungcancer, bröst- och ovarialcancer samt Hodgkins lymfom [12].

Antikroppsfynd kan styra tumörsökningen:

Antikroppar bör vid stark misstanke analyseras i både serum och likvor. Positiva kommersiella panelresultat måste värderas mot fenotyp, titer och laboratoriemetod. Vid snabbt progredierande cerebellärt syndrom krävs malignitetssökning även om antikroppspanelen är negativ. CT torax, buk och bäcken är en rimlig bas, kompletterad med köns- och åldersanpassad undersökning och vid kvarstående misstanke FDG-PET. Vid högriskfenotyp och högriskantikropp rekommenderas upprepad screening var fjärde till sjätte månad under två år om initial utredning är negativ [12].

Infektiösa och prionrelaterade orsaker

Infektioner kan ge cerebellit, encefalit, rhombencefalit, abscess eller opportunistisk CNS-sjukdom. Relevanta agens och tillstånd omfattar varicella-zoster, Epstein-Barr-virus, enterovirus, HIV, JC-virus, borrelia och syfilis. Diagnostiken anpassas efter ålder, immunstatus, epidemiologi och MR- eller likvorfynd.

Creutzfeldt-Jakobs sjukdom bör övervägas vid snabbt progredierande ataxi tillsammans med kognitiv svikt, myoklonus, visuella symtom eller pyramidala och extrapyramidala fynd. MR med diffusion och ADC-karta kan visa kortikal bandformad signalökning eller förändringar i nucleus caudatus och putamen. Likvor-RT-QuIC är sjukdomsspecifik och har fått en central roll i modern diagnostik. Protein 14-3-3 och total-tau är markörer för snabb neuronal skada men är mindre specifika [13]. En metaanalys visade mycket hög specificitet för RT-QuIC och sensitivitet jämförbar med 14-3-3 och tau [14].

Neurodegenerativa orsaker

Multipel systematrofi av cerebellär typ, MSA-C, ska övervägas vid vuxendebuterande progressiv ataxi med tidig och uttalad autonom svikt. Varningstecken är neurogen ortostatisk hypotension, urinretention, erektil dysfunktion, REM-sömnbeteendestörning, stridor, parkinsonism med begränsat levodopasvar och snabb progression.

Neurogen ortostatisk hypotension definieras vanligen som ett ihållande systoliskt blodtrycksfall på minst 20 mmHg eller diastoliskt fall på minst 10 mmHg inom tre minuter efter uppresning. Förläng mätningen till tio minuter vid misstänkt fördröjd ortostatisk hypotension. Residualurin över 100 ml är ett viktigt stöd för etablerad MSA. MR kan visa atrofi och signalförändringar i pons, mellersta cerebellära pedunklarna, cerebellum eller putamen. Ett så kallat hot cross bun-tecken är stödjande men inte specifikt och förekommer även vid genetiska och immunmedierade ataxier [15].

Sporadisk vuxendebuterande ataxi utan identifierad orsak är en exklusionsdiagnos. Patienterna bör följas eftersom autonom svikt, parkinsonism, neuropati eller nya genetiska fynd senare kan klargöra etiologin.

Genetiska orsaker

Genetisk ataxi ska misstänkas vid:

• Positiv hereditet.
• Debut i barn-, ungdoms- eller tidig vuxenålder.
• Långsam progress.
• Symmetrisk cerebellär atrofi.
• Neuropati, retinopati, hörselnedsättning, spasticitet, epilepsi eller kognitiv påverkan.
• Återkommande attacker.
• Oklara sporadiska fall efter negativ utredning av förvärvade orsaker.

De vanligaste autosomalt dominanta spinocerebellära ataxierna orsakas av repeatexpansioner. SCA3 är vanligast globalt, medan fördelningen varierar geografiskt. SCA6 ger ofta relativt ren, sent debuterande cerebellär ataxi. SCA2 associeras med långsamma sackader och neuropati. SCA7 ger retinal degeneration. SCA27B, orsakad av en GAA-expansion i FGF14, är en viktig och sannolikt vanlig orsak till sent debuterande ataxi. Debuten ligger ofta omkring 60 års ålder, ibland med episodiska symtom, nedåtslående nystagmus och långsam progression [16].

Friedreichs ataxi är den vanligaste recessiva hereditära ataxin i många europeiska populationer. Typiska fynd är debut i yngre ålder, sensorisk neuropati, areflexi, extensoriskt plantarreflexsvar, skolios, pes cavus, kardiomyopati och diabetes. Sen debut med bevarade reflexer förekommer.

Vanlig exomsekvensering identifierar inte tillförlitligt repeatexpansioner. Initial genetisk strategi måste därför inkludera särskilda analyser av relevanta expansioner, inte enbart genpanel eller exom. Först därefter används sekvenseringsbaserad panel, exom eller genom, beroende på fenotyp och lokal tillgänglighet [17].

RFC1-relaterad sjukdom och CANVAS

Bialleliska introniska expansioner i RFC1 är en vanlig orsak till sent debuterande ataxi. Klassisk CANVAS omfattar tre komponenter:

1. Cerebellär ataxi.
2. Sensorisk neuronopati.
3. Bilateral vestibulär areflexi.

Sjukdomen debuterar vanligen efter 50 års ålder och progredierar långsamt. Kronisk torrhosta kan föregå de neurologiska symtomen med årtionden. Autonom dysfunktion förekommer. Neurofysiologi visar ofta kraftigt reducerade eller utsläckta sensoriska nervaktionspotentialer, och video-head impulse test visar bilateral vestibulär hypofunktion. Fullständig triad saknas ofta tidigt. RFC1-expansioner har i olika material påvisats hos 1 till nästan 30 procent av patienter med vuxendebuterande ataxi, med högst diagnostiskt utbyte vid CANVAS-fenotyp [18].

Sällsynta men behandlingsbara genetiska och metabola sjukdomar

Fenotypiska ledtrådar kan motivera riktad diagnostik:

Niemann-Picks sjukdom typ C kan debutera i vuxen ålder med psykiatriska symtom, ataxi, dystoni och kognitiv svikt. Vertikal supranukleär blickpares är den viktigaste kliniska ledtråden. Splenomegali kan vara diskret eller saknas. NPC1 orsakar cirka 95 procent av fallen [19].

Episodisk ataxi

Primär episodisk ataxi är ovanlig och oftast autosomalt dominant. EA1 orsakas vanligen av KCNA1 och ger korta attacker, ofta sekunder till minuter, tillsammans med myokymi. EA2 orsakas vanligen av CACNA1A och ger attacker under timmar till dagar, ofta med migrän och interiktal nystagmus. Stress, fysisk ansträngning, alkohol och koffein kan utlösa attacker.

Sekundära orsaker är vanligare än genetiska kanalopatier och omfattar transitorisk ischemi, stroke, multipel skleros, migrän, epilepsi, intoxikation, hypotyreos och metabol sjukdom. Debut i vuxen ålder, avvikande MR, varierande attackfenotyp och negativ hereditet talar för sekundär orsak [20].

Utredning och diagnostik

Anamnes

Anamnesen ska fastställa:

• Exakt debut, plötslig eller smygande.
• Progresshastighet och eventuella platåer.
• Kontinuerliga eller episodiska symtom.
• Yrsel, oscillopsi, hörselpåverkan och försämring i mörker.
• Dysartri, dysfagi, diplopi och kognitiva symtom.
• Alkohol, lustgas, lösningsmedel och andra toxiner.
• Samtliga läkemedel, inklusive nylig dosändring och interaktioner.
• Viktnedgång, feber, nattliga svettningar och tumöranamnes.
• Diarré, malabsorption, bariatrisk kirurgi och nutritionsrisk.
• Autoimmun sjukdom och nylig infektion.
• Urinretention, inkontinens, erektil dysfunktion, ortostatism och REM-sömnbeteendestörning.
• Kronisk hosta.
• Hereditet för ataxi, ostadighet, neuropati, epilepsi, migrän, synnedsättning och tidig rullstolsanvändning.
• Etniskt och geografiskt ursprung.

Rita gärna ett tre generationers släktträd. Fråga om diskreta eller felklassificerade symtom hos anhöriga och om debutålder i varje generation.

Status

Undersökningen ska omfatta:

1. Medvetande, kognition och tal.
2. Kranialnerver, särskilt ögonmotorik, saccader, nystagmus och vertikal blick.
3. Head impulse test vid relevant vestibulär frågeställning.
4. Muskelkraft, tonus och reflexer.
5. Babinskis tecken.
6. Beröring, smärta, vibration och ledsinne.
7. Finger-näs-, häl-knä- och alternerande handrörelser.
8. Sittbalans, uppresning, normal gång, vändning, tå-, häl- och tandemgång.
9. Rombergs prov.
10. Ortostatiskt blodtryck och puls.
11. Fötter, ryggrad, senor, hud, lever och mjälte när fenotypen motiverar det.

SARA, Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, kan användas för standardiserad baslinje och uppföljning. Video av gång och ögonmotorik kan vara värdefull efter samtycke.

Akut handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Ny ataxi"] --> B["Fastställ debut<br>och tidsförlopp"]
B -->|"Plötslig eller akut"| C["Stroke- och akututredning<br>CT eller MR"]
B -->|"Veckor till månader"| D["MR hjärna, likvor<br>autoimmunitet och tumörsökning"]
B -->|"Långsam progress"| E["MR hjärna och basprover<br>fenotypstyrd utredning"]
B -->|"Episodisk"| F["Uteslut vaskulär, epileptisk<br>metabol och toxisk orsak"]
C --> G["Granska läkemedel, alkohol<br>glukos och tiaminrisk"]
D --> H["Antikroppar i serum och likvor<br>CT thorax, buk och bäcken"]
E --> I["Neurofysiologi och vestibulär testning<br>vid sensoriska eller vestibulära fynd"]
I --> J["Repeatexpansioner först<br>därefter panel, exom eller genom"]

Laboratorieutredning

En praktisk basnivå vid oförklarad ataxi är:

Provpaket ska anpassas till fenotypen. Breda ospecifika antikroppspaneler hos patienter med låg klinisk sannolikhet ökar risken för falskt positiva fynd.

Bilddiagnostik

MR hjärna bör göras hos nästan alla patienter med ny eller progressiv ataxi och är i praktiken obligatorisk vid vuxendebuterande progressiv cerebellär ataxi [21]. Protokollet bör innehålla T1, T2, FLAIR, diffusion med ADC, blödningskänslig sekvens och vid behov kontrast.

Viktiga mönster är:

MR-mönster kan rikta genetisk analys men är sällan ensamt diagnostiskt. Kombinationen av debutålder, klinisk fenotyp och bildmönster är mer informativ [22].

MR ryggmärg övervägs vid sensorisk nivå, pyramidbanetecken, baksträngssyndrom, misstänkt dural blödningskälla eller oförklarad sensorisk ataxi.

Likvor

Lumbalpunktion är särskilt motiverad vid akut eller subakut ataxi, encefalopati, feber, malignitetsmisstanke eller snabb progress. Analysera efter frågeställning:

• Celler, albumin eller totalprotein och glukoskvot.
• Oligoklonala band och IgG-index.
• PCR eller annan infektionsdiagnostik.
• Cytologi och flödescytometri.
• Neuronala antikroppar.
• RT-QuIC vid misstänkt prionsjukdom.
• Laktat eller metabola analyser vid särskild misstanke.

Normal likvor utesluter inte autoimmun eller paraneoplastisk ataxi.

Neurofysiologi och vestibulär diagnostik

Neurografi behövs vid areflexi, sensoriska symtom eller misstänkt ataxineuropati. En sensorisk neuronopati kännetecknas av oproportionerligt nedsatta sensoriska svar, ofta utan längdberoende mönster. EMG kan identifiera myokymi vid EA1 eller samtidig motorisk neuropati.

Vestibulär utredning kan omfatta video-head impulse test, kalorisk provning och rotationsstol. Bilateral vestibulär hypofunktion tillsammans med sensorisk neuronopati och cerebellära fynd ska föranleda RFC1-analys.

Genetisk diagnostik

Genetisk utredning ska ske med informerat samtycke och vid behov genetisk vägledning. Strategin bör vara:

1. Testa känd familjevariant om sådan finns.
2. Vid dominant, recessiv eller sporadisk ataxi, analysera relevanta repeatexpansioner med särskild metod.
3. Inkludera beroende på fenotyp och tillgänglighet SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, FXN, RFC1, FMR1 och FGF14.
4. Vid negativ expansionsanalys, gå vidare med ataxipanel eller exomsekvensering.
5. Överväg genomsekvensering, strukturell variantanalys, mitokondriellt DNA eller långtidssekvensering vid fortsatt stark misstanke.
6. Omvärdera varianter av oklar betydelse mot fenotyp, segregation och uppdaterade databaser.

Genetiskt diagnostiskt utbyte varierar mellan cirka 29 och 71 procent i selekterade hereditära ataxikohorter. Utbytet är högre vid ung debut och positiv hereditet men är kliniskt relevant även vid sporadisk vuxendebut [16].

Differentialdiagnoser

Uppföljning och prognos

Uppföljningen styrs av etiologi och progresshastighet. Patienter med odiagnostiserad progressiv ataxi bör vanligen bedömas minst årligen, tätare vid snabb progress. Ompröva diagnosen när nya fynd tillkommer, särskilt autonom svikt, parkinsonism, neuropati, kognitiv påverkan eller tumörsymtom. Utvecklingen inom genetiken motiverar också återanalys efter några år.

Dokumentera:

• SARA eller motsvarande ataxiskala.
• Gångförmåga, fall och behov av hjälpmedel.
• Vikt, nutrition och sväljning.
• Tal och kommunikation.
• Ortostatiskt blodtryck och blåsfunktion.
• Syn, hörsel och oscillopsi.
• Neuropatisk smärta, spasticitet och tremor.
• Kognition, depression och sömn.
• Körförmåga, arbete och social funktion.

Arbets- och fysioterapi, logopedisk bedömning, nutritionsstöd, fallprevention och vestibulär rehabilitering ska initieras utifrån funktionsproblem även innan etiologin är helt klar. Vid dysfagi krävs tidig sväljbedömning. Etiologispecifik övervakning behövs exempelvis av hjärta och glukos vid Friedreichs ataxi, malignitet vid paraneoplastisk misstanke och autonom funktion vid MSA-C.

Prognosen varierar från helt reversibel läkemedels- eller bristutlöst ataxi till långsamt progressiv genetisk sjukdom och snabbt dödlig prionsjukdom. Det viktigaste prognostiska ställningstagandet under utredningen är därför inte att tidigt namnge varje sällsynt syndrom, utan att snabbt identifiera stroke, tumör, infektion, brist, toxicitet och immunmedierad sjukdom där tidig behandling kan förändra utfallet.

Källor

1. de Silva RN m.fl. Diagnosis and management of progressive ataxia in adults. Practical Neurology 2019. PMID: 31048364
2. Ruano L m.fl. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies. Neuroepidemiology 2014. PMID: 24603320
3. Ilg W m.fl. Consensus Paper: Neurophysiological Assessments of Ataxias in Daily Practice. Cerebellum 2018. PMID: 29656311
4. Shah VP m.fl. Diagnostic accuracy of the physical examination in emergency department patients with acute vertigo or dizziness: A systematic review and meta-analysis for GRACE-3. Academic Emergency Medicine 2023. PMID: 36453134
5. Ohle R m.fl. Can Emergency Physicians Accurately Rule Out a Central Cause of Vertigo Using the HINTS Examination? A Systematic Review and Meta-analysis. Academic Emergency Medicine 2020. PMID: 32167642
6. Martinez C m.fl. Systematic Review and Meta-Analysis of the Diagnostic Accuracy of a Graded Gait and Truncal Instability Rating in Acutely Dizzy and Ataxic Patients. Cerebellum 2024. PMID: 38990511
7. van Gaalen J m.fl. Drug-induced cerebellar ataxia: a systematic review. CNS Drugs 2014. PMID: 25391707
8. Ferner R m.fl. Phenytoin and damage to the cerebellum: a systematic review of published cases. Expert Opinion on Drug Safety 2022. PMID: 35325581
9. Pruckner N m.fl. Thiamine Substitution in Alcohol Use Disorder: A Narrative Review of Medical Guidelines. European Addiction Research 2019. PMID: 30897571
10. Mitoma H m.fl. Immune-mediated Cerebellar Ataxias: Practical Guidelines and Therapeutic Challenges. Current Neuropharmacology 2019. PMID: 30221603
11. Meira AT m.fl. Immune-mediated ataxias: Guide to clinicians. Parkinsonism and Related Disorders 2023. PMID: 37748994
12. Loehrer PA m.fl. Update on Paraneoplastic Cerebellar Degeneration. Brain Sciences 2021. PMID: 34827413
13. Hermann P m.fl. Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet Neurology 2021. PMID: 33609480
14. Chatzikonstantinou S m.fl. A meta-analysis on RT-QuIC for the diagnosis of sporadic CJD. Acta Neurologica Belgica 2021. PMID: 33486717
15. Stankovic I m.fl. A Review on the Clinical Diagnosis of Multiple System Atrophy. Cerebellum 2023. PMID: 35986227
16. Rudaks LI m.fl. An Update on the Adult-Onset Hereditary Cerebellar Ataxias: Novel Genetic Causes and New Diagnostic Approaches. Cerebellum 2024. PMID: 38760634
17. Wallace SE, Bird TD. Molecular genetic testing for hereditary ataxia: What every neurologist should know. Neurology Clinical Practice 2018. PMID: 29517052
18. Davies K m.fl. RFC1-Related Disease: Molecular and Clinical Insights. Neurology Genetics 2022. PMID: 36046423
19. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. PMID: 20525256
20. Hassan A. Episodic Ataxias: Primary and Secondary Etiologies, Treatment, and Classification Approaches. Tremor and Other Hyperkinetic Movements 2023. PMID: 37008993
21. van Gaalen J, van de Warrenburg BP. A practical approach to late-onset cerebellar ataxia: putting the disorder with lack of order into order. Practical Neurology 2012. PMID: 22258168
22. Heidelberg D m.fl. Main inherited neurodegenerative cerebellar ataxias, how to recognize them using magnetic resonance imaging? Journal of Neuroradiology 2018. PMID: 29920348