Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2): diagnostik och handläggning

Sammanfattning

Multipel endokrin neoplasi typ 2, MEN 2, är ett autosomalt dominant tumörsyndrom som orsakas av aktiverande germlinevarianter i RET. Medullär tyreoideacancer förekommer hos nästan alla obehandlade bärare. MEN 2A medför dessutom varierande risk för feokromocytom och primär hyperparatyreoidism, medan MEN 2B kännetecknas av mycket tidigt aggressiv medullär tyreoideacancer, feokromocytom och karakteristiska icke-endokrina fynd som slemhinneneurom, intestinal ganglioneuromatos och marfanoid habitus [1].

Alla patienter med medullär tyreoideacancer ska erbjudas germlineanalys av RET, även utan familjeanamnes. När en patogen variant identifieras ska förstagradssläktingar erbjudas genetisk vägledning och riktad anlagsbärartestning. Barn ska testas så tidigt att resultatet kan styra tidpunkten för tyreoidektomi. En variant av oklar klinisk betydelse får inte ensam ligga till grund för profylaktisk kirurgi.

Total tyreoidektomi är den enda etablerade möjligheten att förebygga eller bota ärftlig medullär tyreoideacancer. Vid RET M918T, den vanligaste orsaken till MEN 2B, bör operation genomföras under första levnadsåret, helst så snart diagnosen är säkerställd. Vid högriskvarianter i kodon 634 rekommenderas vanligen operation senast vid 5 års ålder. För varianter med måttlig risk individualiseras tidpunkten utifrån ålder, seriellt kalcitonin, familjens fenotyp och möjlighet till säker uppföljning [2].

Feokromocytom måste uteslutas inför varje planerat kirurgiskt ingrepp hos en person med MEN 2. Vid samtidig feokromocytom och tyreoideasjukdom behandlas feokromocytomet först, efter adekvat preoperativ alfa-adrenerg blockad och volymexpansion. Kortikalsparande adrenalektomi bör övervägas eftersom bilateral sjukdom är vanlig och bilateral total adrenalektomi medför livslång binjurebarksvikt. Primär hyperparatyreoidism vid MEN 2A är ofta mild och behandlas i första hand genom riktad resektion av förstorade körtlar.

Handläggningen bör centraliseras till ett multidisciplinärt team med endokrinolog, klinisk genetiker, barnendokrinolog, endokrinkirurg, onkolog, patolog, radiolog och nuklearmedicinare.

Bakgrund och epidemiologi

MEN 2 delas kliniskt in i MEN 2A och MEN 2B. Familjär medullär tyreoideacancer, där medullär tyreoideacancer dominerar och feokromocytom eller hyperparatyreoidism saknas i släkten, betraktas numera vanligen som en fenotypisk variant inom MEN 2A snarare än som ett separat syndrom [1].

MEN 2 är sällsynt. En dansk nationell studie identifierade en punktprevalens för MEN 2A på 24 per miljon invånare och en incidens på 28 per miljon levande födda, men siffrorna påverkades sannolikt av en dansk grundareffekt för RET C611Y [3]. Förekomsten varierar därför mellan populationer och mellan olika genetiska register.

Medullär tyreoideacancer utgår från tyreoideas parafollikulära C-celler och utgör omkring 1 till 3 procent av all tyreoideacancer. Ungefär 25 procent av fallen är ärftliga. Bland patienter som initialt bedöms ha sporadisk medullär tyreoideacancer påvisas en oväntad germlinevariant i RET hos omkring 5 till 7 procent [4,5].

Kliniska undergrupper

MEN 2A nedärvs vanligen från en afficierad förälder. MEN 2B orsakas ofta av en de novo-variant, framför allt RET M918T, vilket innebär att negativ familjeanamnes inte minskar misstanken när fenotypen är typisk. Varje barn till en bärare av en patogen germlinevariant har 50 procents sannolikhet att ärva varianten [1].

Patofysiologi och genotypisk risk

RET kodar för en transmembran receptor-tyrosinkinas som medverkar i utveckling och signalering i bland annat neural-listderiverade vävnader. Aktiverande germlinevarianter leder till konstitutiv signalering och tumörutveckling i C-celler, binjuremärg och, vid MEN 2A, paratyreoidea. Varianternas lokalisation påverkar receptoraktiveringen och ger en kliniskt användbar koppling mellan genotyp och fenotyp [6].

Vid MEN 2A finns majoriteten av patogena varianter i de cysteinkodande regionerna i exon 10 och 11, särskilt kodon 609, 611, 618, 620 och 634. Kodon 634 är associerat med tidigare och mer aggressiv medullär tyreoideacancer samt högre risk för feokromocytom och hyperparatyreoidism. RET M918T i exon 16 orsakar omkring 95 procent av MEN 2B och medför den högsta risken för tidigt metastaserande medullär tyreoideacancer [2,6].

Genotypen är vägledande men inte deterministisk. Debutålder och penetrans varierar även inom samma familj. Beslut om kirurgi och övervakning ska därför väga samman variant, ålder, kalcitoninutveckling, familjens sjukdomsförlopp och kvaliteten på tillgänglig uppföljning.

Riskklassificering enligt etablerad internationell praxis

Klassificeringen ska endast tillämpas på patogena eller sannolikt patogena varianter. Laboratoriets klassificering bör bedömas tillsammans med klinisk genetiker. En variant av oklar klinisk betydelse ska inte behandlas som ett positivt prediktivt test [7].

Klinisk bild

Medullär tyreoideacancer

Anlagsbärare som identifieras genom familjeutredning är ofta asymtomatiska. Tidig sjukdom kan endast ge stigande serumkalcitonin eller ett litet ultraljudsfynd. Kliniskt manifest sjukdom kan ge:

• tyreoideaknöl eller struma
• cervikal lymfkörtelförstoring
• heshet, dysfagi eller andra lokala kompressionssymtom
• diarré och ansiktsrodnad vid hög tumörbörda och uttalad peptidsekretion
• skelettsmärta, hosta eller leverrelaterade symtom vid metastaserad sjukdom.

Ärftlig medullär tyreoideacancer är ofta multifokal och bilateral. Regional spridning sker främst till centrala och laterala cervikala lymfkörtlar. Fjärrmetastaser förekommer huvudsakligen i lever, lungor och skelett [5].

MEN 2B

MEN 2B ska misstänkas hos spädbarn och barn med flera av följande fynd:

• multipla slemhinneneurom på läppar, tunga eller konjunktiva
• framträdande eller förtjockade läppar
• marfanoid habitus
• everterade övre ögonlock eller förtjockade korneala nerver
• förstoppning, diarré, uppspänd buk eller megakolon på grund av intestinal ganglioneuromatos
• tidig tyreoideaknöl eller cervikal lymfkörtelförstoring.

I en internationell kohort med 345 bärare av RET M918T hade samtliga med tillgängliga data minst ett icke-endokrint fynd. Tyreoidektomi före 1 års ålder gav långvarig biokemisk remission hos 15 av 18 bedömbara patienter, jämfört med endast 15 procent bland dem som opererades senare [8]. Ett fenotypiskt misstänkt barn ska därför utredas skyndsamt även utan familjeanamnes.

Feokromocytom

MEN 2-associerat feokromocytom uppstår i binjuremärgen och är ofta bilateralt eller multifokalt. Symtom kan saknas. När symtom förekommer är vanliga manifestationer:

• attackvis eller ihållande hypertoni
• palpitationer och takykardi
• huvudvärk
• svettningar
• tremor, blekhet eller ångestkänsla
• ortostatism
• hyperglykemi.

Penetransen varierar från omkring 10 till 80 procent beroende på RET-variant. Bilateral sjukdom är vanlig och kan utvecklas metakront efter flera år [9]. Feokromocytom vid MEN 2 är mer sällan metastaserande än flera andra ärftliga former, men obehandlad katekolaminsekretion kan orsaka hypertensiv kris, arytmi, kardiomyopati, stroke eller perioperativ död.

Primär hyperparatyreoidism

Primär hyperparatyreoidism förekommer framför allt vid MEN 2A och är ofta lindrig. Den upptäcks vanligen genom hyperkalcemi snarare än genom symtom. Möjliga manifestationer är njursten, osteoporos, fraktur, muskelsvaghet, bukbesvär och neuropsykiatriska symtom.

I en dansk populationsbaserad MEN 2A-kohort var frekvensen 8 procent och medianåldern vid diagnos 45 år. Tre fjärdedelar var asymtomatiska [10]. Högre frekvenser i äldre serier kan delvis bero på selektion av familjer med mer uttalad fenotyp.

Utredning och diagnostik

När MEN 2 ska misstänkas

Utredning är indicerad vid:

• medullär tyreoideacancer oavsett ålder och familjeanamnes
• C-cellshyperplasi med misstanke om ärftlig sjukdom
• feokromocytom tillsammans med medullär tyreoideacancer, hyperparatyreoidism eller typisk familjeanamnes
• bilateral eller multifokal feokromocytom
• typiska MEN 2B-fynd
• kutan lichenamyloidos eller Hirschsprungs sjukdom i en familj med möjlig MEN 2A
• förstagradssläktskap med bärare av patogen RET-variant.

Genetisk diagnostik

Alla patienter med medullär tyreoideacancer ska erbjudas germlineanalys av RET efter genetisk vägledning. Analysen bör täcka etablerade sjukdomsassocierade regioner och, när riktad analys är negativ trots stark misstanke, hela den kodande regionen och relevanta spliceområden. Bredare paneldiagnostik kan vara motiverad vid atypisk fenotyp, men ökar sannolikheten för svårtolkade bifynd [7].

När en patogen familjevariant är känd räcker riktad analys av denna variant för släktingar. Testning av barn är medicinskt motiverad eftersom resultatet kan medföra livräddande kirurgi under barndomen. Vid RET M918T ska föräldrar och syskon bedömas även om varianten sannolikt är de novo, eftersom gonadal mosaicism och oväntat föräldrabärarskap kan förekomma.

Inför testning ska patienten informeras om:

• autosomalt dominant nedärvning
• konsekvenser för egna kontroller och kirurgi
• konsekvenser för biologiska släktingar
• möjligheten till prenatal diagnostik och preimplantatorisk genetisk testning
• möjliga resultat, inklusive variant av oklar klinisk betydelse.

En variant av oklar klinisk betydelse ska inte användas för prediktiv familjetestning eller profylaktisk tyreoidektomi. Handläggningen baseras då på fenotyp och familjehistoria medan varianten omvärderas [7].

Basal utredning efter påvisad patogen RET-variant

Den initiala bedömningen ska omfatta:

1. Tre generationers släktanamnes med ålder vid tyreoideacancer, feokromocytom och hyperparatyreoidism.
2. Klinisk undersökning av tyreoidea och cervikala lymfkörtlar.
3. Bedömning av MEN 2B-fenotyp och andra variantassocierade fynd.
4. Serumkalcitonin och CEA.
5. TSH, fritt T4 och kalciumstatus.
6. Plasmafria metanefriner eller fraktionerade metanefriner i dygnsurin.
7. Albuminkorrigerat eller joniserat kalcium och PTH vid MEN 2A.
8. Högupplöst ultraljud av halsen när ålder, kalcitonin eller planerad kirurgi motiverar detta.

Kalcitonin ska tolkas mot metodspecifika, åldersanpassade och könsspecifika referensintervall. Måttlig stegring är inte specifik för medullär tyreoideacancer och kan bland annat ses vid nedsatt njurfunktion, hypergastrinemi, annan neuroendokrin sjukdom och laboratorieinterferens. Prover som inte stämmer med den kliniska bilden bör upprepas, helst med samma analysmetod.

Utredning av misstänkt medullär tyreoideacancer

Basal kalcitoninkoncentration korrelerar övergripande med tumörbörda men kan inte ensam fastställa anatomiskt stadium. Vid en tyreoideaknöl görs högupplöst ultraljud av hela halsen. Finnålsaspiration bör kompletteras med immunocytokemi för kalcitonin, kromogranin och CEA samt vid behov kalcitonin i sköljvätskan från punktionsnålen. Cytologin kan vara heterogen och feltolkas som follikulär, papillär eller odifferentierad tumör [5].

Vid säkerställd medullär tyreoideacancer görs:

• serumkalcitonin och CEA som preoperativa utgångsvärden
• ultraljudskartläggning av centrala och laterala halskompartment
• stämbandsbedömning vid röstpåverkan, tidigare halskirurgi eller avancerad tumör
• CT av hals och thorax samt leveravbildning vid omfattande halsjukdom, högt kalcitonin eller misstanke om metastaser
• skelettinriktad bilddiagnostik vid symtom eller avancerad sjukdom.

Internationella riktlinjer rekommenderar bred metastasutredning när kalcitonin överstiger omkring 500 ng/L, och vid postoperativt kalcitonin över 150 ng/L när lokaliserande undersökningar behövs [2]. Trösklarna är vägledande och får inte ersätta klinisk bedömning.

Histopatologi

Operationspreparatet ska bedömas av patolog med erfarenhet av endokrina tumörer. Utlåtandet bör ange:

• tumörstorlek, multifokalitet och bilateralitet
• extratyreoidal växt
• kärlinvasion
• resektionsmarginaler
• antal undersökta och metastatiska lymfkörtlar samt största metastas
• förekomst av C-cellshyperplasi
• mitosantal, Ki67-index och tumörnekros.

Enligt International Medullary Thyroid Carcinoma Grading System klassificeras en tumör som höggradig om minst ett av följande föreligger: minst 5 mitoser per 2 mm², Ki67 minst 5 procent eller tumörnekros. I valideringskohorten var 10-års sjukdomsspecifik överlevnad 97 procent vid låggradig och 53 procent vid höggradig tumör [11].

Utredning av feokromocytom

Förstahandsanalys är plasmafria metanefriner eller fraktionerade metanefriner i dygnsurin. Provtagning för plasmaanalys bör om möjligt ske efter vila i liggande ställning och med hänsyn till läkemedel, stress och akut sjukdom som kan ge falskt positiva resultat. Ett positivt resultat ska verifieras och värderas mot graden av stegring [12].

Biokemiskt säkerställd sjukdom lokaliseras i första hand med CT eller MRT av binjurarna. MRT föredras när strålning ska begränsas, exempelvis hos barn och gravida. Funktionell bilddiagnostik används vid oklar lokalisation, multifokal eller metastasmisstänkt sjukdom och inför vissa radionuklidbehandlingar.

Feokromocytom ska uteslutas:

• inför tyreoidektomi, paratyreoideakirurgi och annan större kirurgi
• inför graviditet
• snarast vid typiska symtom eller nytillkommen hypertoni
• fortlöpande även efter tidigare unilateral adrenalektomi.

Utredning av primär hyperparatyreoidism

Diagnosen grundas på upprepad hyperkalcemi med inadekvat högt eller icke-supprimerat PTH. Bedöm samtidigt kreatinin eller eGFR, fosfat, 25-hydroxivitamin D och läkemedel som påverkar kalcium. Familjär hypokalciurisk hyperkalcemi ska övervägas vid låg kalciumutsöndring i urin, särskilt om biokemin inte överensstämmer med familjens RET-fenotyp.

Ultraljud och sestamibiskintigrafi används för operationsplanering, inte för att ställa diagnosen.

Praktisk handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Medullär tyreoideacancer,<br>typisk MEN 2-fenotyp eller<br>känd familjevariant"] --> B["Genetisk vägledning<br>och germlineanalys av RET"]
B -->|"Patogen variant"| C["Testa biologiska släktingar<br>för familjevarianten"]
B -->|"Negativt men stark misstanke"| D["Utvidgad genetisk analys<br>och fenotypbaserad uppföljning"]
C --> E["Kalcitonin, CEA,<br>metanefriner, kalcium och PTH"]
E --> F["Uteslut feokromocytom<br>före varje operation"]
F -->|"Feokromocytom påvisat"| G["Alfa-blockad och<br>adrenal kirurgi först"]
F -->|"Feokromocytom uteslutet"| H["Planera tyreoidektomi<br>utifrån RET-risk och kalcitonin"]
G --> H
H --> I["Postoperativt kalcitonin<br>och CEA efter cirka 3 månader"]
I -->|"Ej påvisbara markörer"| J["Årlig MEN 2-uppföljning"]
I -->|"Kvarstående stegring"| K["Beräkna dubbleringstid<br>och lokalisera strukturell sjukdom"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Organisation och operationsordning

Patienter med MEN 2 bör behandlas vid eller i nära samråd med ett centrum med erfarenhet av ärftlig endokrin tumörsjukdom. Operationsordningen är avgörande:

1. Uteslut feokromocytom inför varje ingrepp.
2. Behandla påvisat feokromocytom först.
3. Genomför därefter tyreoidektomi och eventuell paratyreoideakirurgi.
4. Samordna ingreppen individuellt. Samtidig kirurgi kan övervägas vid expertcentrum men får inte kompromettera den hemodynamiska säkerheten.

Profylaktisk eller tidig tyreoidektomi

Begreppet profylaktisk tyreoidektomi omfattar operation innan kliniskt manifest cancer föreligger. Mikroskopisk C-cellshyperplasi eller medullär mikrokarcinom kan ändå redan finnas.

Högsta risk, RET M918T

Total tyreoidektomi ska utföras under första levnadsåret, helst under de första levnadsmånaderna när diagnosen är känd. Operationen ska inte skjutas upp i väntan på ett tydligt förhöjt kalcitonin. MEN 2B kan utveckla regional metastasering mycket tidigt [8].

Central lymfkörtelutrymning övervägs om kalcitonin är förhöjt, ultraljud visar misstänkta lymfkörtlar eller operationen sker efter den rekommenderade tidpunkten. Hos ett litet spädbarn måste den möjliga onkologiska vinsten vägas mot risken för permanent hypoparatyreoidism och nervskada.

Hög risk, framför allt kodon 634

Total tyreoidektomi rekommenderas vanligen senast vid 5 års ålder. Operation tidigareläggs vid stigande eller förhöjt kalcitonin, ultraljudsfynd eller aggressiv sjukdom i familjen. Uppföljning med klinisk undersökning, kalcitonin och vid behov ultraljud bör inledas senast vid 3 års ålder [2].

Måttlig risk

Tidpunkten individualiseras. Årlig klinisk bedömning och kalcitoninmätning inleds vanligen omkring 5 års ålder. Operation rekommenderas när kalcitonin blir reproducerbart förhöjt eller tidigare om familjefenotypen är aggressiv, uppföljningen är osäker eller familjen föredrar definitiv riskreduktion.

Att fördröja operation förutsätter pålitlig årlig uppföljning med samma kalcitoninmetod och tillgång till erfaren barnendokrinolog och kirurg. Ett normalt kalcitonin minskar sannolikheten för invasiv sjukdom men ger inte en absolut garanti.

Omfattning av tyreoideakirurgi

Total tyreoidektomi är standard eftersom ärftlig sjukdom är bilateral och multifokal. Enbart lobektomi är otillräcklig vid MEN 2.

Central lymfkörtelutrymning kan avstås hos noggrant utvalda anlagsbärare med normalt eller lågt kalcitonin, normalt ultraljud och operation vid rekommenderad ålder. Vid kliniskt manifest medullär tyreoideacancer görs vanligen total tyreoidektomi med central lymfkörtelutrymning. Terapeutisk lateral halsutrymning utförs i de kompartment där metastaser har påvisats eller starkt misstänks [2,13].

Profylaktisk lateral halsutrymning vid normalt ultraljud är omdiskuterad. Preoperativt kalcitonin, primärtumörens storlek, central lymfkörtelstatus och risken för fjärrmetastaser ska vägas mot risken för nervskada, lymfläckage och skulderdysfunktion.

Paratyreoidea ska identifieras och om möjligt bevaras med intakt kärlförsörjning. Autotransplantation kan behövas om en körtel devaskulariseras. Barn, särskilt mycket små barn, ska opereras av kirurg med hög volym av pediatrisk tyreoidea- och paratyreoideakirurgi.

Efter total tyreoidektomi ges livslång levotyroxinbehandling med målet eutyreos. TSH-suppression är inte indicerad eftersom C-celler inte är TSH-beroende. Radiojod har ingen effekt på medullär tyreoideacancer [13].

Feokromocytom

Alla funktionella feokromocytom ska förbehandlas med alfa-adrenerg blockad. Vätske- och saltintag ökas när detta är medicinskt lämpligt för att motverka katekolamininducerad volymkontraktion och postoperativ hypotension. Beta-blockad får endast läggas till efter etablerad alfa-blockad vid kvarstående takykardi. Isolerad beta-blockad kan orsaka allvarlig hypertension genom ohämmad alfa-adrenerg vasokonstriktion [12].

Minimalt invasiv adrenalektomi är standard vid lokaliserat feokromocytom. Kortikalsparande adrenalektomi bör särskilt övervägas vid:

• bilateral sjukdom
• tidigare adrenalektomi på motsatt sida
• tydligt ärftlig sjukdom med hög risk för kontralateral tumör
• liten, välavgränsad tumör där tillräcklig normal bark kan bevaras.

Kortikalsparande kirurgi medför risk för ny tumör i kvarvarande binjurevävnad men kan förebygga permanent binjurebarksvikt. En sammanställning av ärftliga feokromocytom rapporterade kliniskt betydelsefull lokal återkomst hos mindre än 5 procent efter 10 år och bibehållen glukokortikoidfunktion hos mer än hälften [14]. Vid MEN 2B var långtidsrecidiv efter kortikalsparande kirurgi 10 procent och normal binjurefunktion bevarades hos 62 procent [8].

Efter bilateral total adrenalektomi krävs livslång glukokortikoid- och mineralokortikoidsubstitution, patientutbildning om stressdosering, akutkort och tillgång till parenteralt hydrokortison. Även efter kortikalsparande kirurgi ska binjurefunktionen verifieras.

Primär hyperparatyreoidism

Asymtomatisk mild hyperkalcemi kan initialt följas enligt samma övergripande principer som sporadisk primär hyperparatyreoidism. Kirurgi är indicerad vid symtom, njur- eller skelettpåverkan, uttalad hyperkalcemi eller andra etablerade operationskriterier.

Kirurgin bör vara vävnadssparande. Endast makroskopiskt förstorade körtlar reseceras när sjukdomen är begränsad. Vid fyrkörtelsjukdom kan subtotal paratyreoidektomi eller total paratyreoidektomi med autotransplantation övervägas. Intraoperativ PTH-mätning kan vara vägledande [15].

Extensiv fyrkörtelkirurgi som rutin bör undvikas eftersom MEN 2A-associerad hyperparatyreoidism ofta är mild och risken för permanent hypoparatyreoidism måste vägas mot recidivrisken. I den danska kohorten botades 69 procent efter kirurgi, medan 23 procent utvecklade återfall, ibland efter lång tid [10].

Lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer

Enbart biokemiskt kvarstående sjukdom är inte indikation för systemisk behandling. Behandlingsbeslut ska baseras på strukturell tumörbörda, dokumenterad progression, symtom, hot mot vitala strukturer och förväntad behandlingsnytta.

Möjliga åtgärder är:

• reoperation vid resektabel lokoregional sjukdom
• extern strålbehandling vid icke-radikal kirurgi, hotande lokal progression eller symtomgivande skelettmetastas
• lokal behandling av enstaka lever-, lung- eller skelettmetastaser
• aktiv exspektans vid lågvolymssjukdom utan kliniskt relevant progression
• systemisk RET-riktad behandling vid progredierande, symtomatisk eller organhotande sjukdom.

Hos patienter med RET-muterad avancerad medullär tyreoideacancer är selektiv RET-hämning förstahandsalternativ när behandlingen är tillgänglig och godkänd. I LIBRETTO-531 gav selperkatinib bättre progressionsfri överlevnad än läkarens val av kabozantinib eller vandetanib. Risken för progression eller död minskade med 72 procent, och objektiv respons sågs hos 69,4 procent jämfört med 38,8 procent [16]. Tidigare fas 1- och fas 2-data visade respons hos 69 procent av tidigare behandlade och 73 procent av tidigare obehandlade patienter [17].

Kabozantinib och vandetanib är multikinashämmare med dokumenterad effekt på progressionsfri överlevnad. I EXAM-studien gav kabozantinib ingen statistiskt säkerställd överlevnadsvinst i hela studiepopulationen, även om en explorativ analys antydde större effekt vid tumörer med RET M918T [18].

Val av preparat, dosering, tillgänglighet och subventionsstatus måste följa aktuell svensk produktinformation och nationell onkologisk praxis. Svensk tillgång kan avvika från internationella studier och riktlinjer. Behandlingen kräver strukturerad kontroll av bland annat blodtryck, leverprover, QT-tid, elektrolyter och läkemedelsinteraktioner.

Uppföljning och prognos

Efter tyreoidektomi

Serumkalcitonin och CEA mäts omkring 3 månader efter operation. Tidigare provtagning kan vara svårtolkad innan markörerna hunnit stabiliseras.

• Om kalcitonin och CEA är ej påvisbara eller normala upprepas de efter 6 till 12 månader och därefter vanligen årligen.
• Vid kvarstående förhöjning mäts markörerna minst var 6:e månad för beräkning av dubbleringstid.
• Halsultraljud utförs vid mätbart kalcitonin, stigande markörer eller klinisk misstanke.
• Vid kalcitonin över omkring 150 ng/L eller tydlig markörprogression görs utvidgad bilddiagnostik.

Dubbleringstiden bör beräknas från minst tre mätningar med samma analysmetod. En kalcitonindubbleringstid under 2 år är förenad med sämre prognos. I en studie hade höggradiga tumörer en genomsnittlig dubbleringstid på cirka 8,5 månader jämfört med 38 månader för låggradiga tumörer [19]. Strukturell tumördubbleringstid ger kompletterande information. Vid metastaserad sjukdom var dubbleringstid på högst 1 år associerad med klart sämre överlevnad än långsammare tillväxt [20].

Stigande kalcitonin utan påvisbar strukturell sjukdom motiverar uppföljning, inte empirisk kirurgi eller systemisk behandling. Prognosen styrs främst av anatomiskt stadium, resektionsradikalitet, histologisk grad och markörernas dubbleringstid.

Livslång syndromuppföljning

Startåldrarna är vägledande och bör tidigareläggas vid symtom, tidig sjukdom i familjen eller en variant med dokumenterat tidigare debutmönster [1,2]. MEN 2B med RET M918T medför inte rutinmässigt kliniskt betydelsefull hyperparatyreoidism.

Graviditet

En kvinna med MEN 2 ska screenas för feokromocytom före planerad graviditet. Vid oplanerad graviditet görs provtagningen så tidigt som möjligt. Odiagnostiserat feokromocytom innebär betydande risk för både modern och fostret, särskilt vid förlossning, anestesi och kirurgi [1].

Graviditet hos kvinna med aktuellt eller tidigare feokromocytom bör handläggas multidisciplinärt. MRT utan gadolinium är vanligen förstahandsmetod för anatomisk lokalisation under graviditet.

Familjeuppföljning och reproduktiv rådgivning

När en patogen RET-variant har identifierats ska alla biologiska förstagradssläktingar erbjudas riktad testning. Negativt test för den kända familjevarianten innebär att personen inte behöver MEN 2-specifik tumörövervakning.

Bärare i fertil ålder ska erbjudas information om:

• 50 procents nedärvningsrisk vid varje graviditet
• fosterdiagnostik
• preimplantatorisk genetisk testning
• möjligheten att avstå från genetisk reproduktionsdiagnostik.

Samtalet ska vara icke-direktivt. Patientens autonomi, minderårigas framtida självbestämmande och de påtagliga möjligheterna till förebyggande behandling ska beaktas.

Prognos

Prognosen har förbättrats kraftigt genom presymtomatisk RET-testning och tidig tyreoidektomi. Anlagsbärare som opereras innan regional spridning utvecklats har mycket hög sannolikhet till långvarig bot. Lymfkörtelmetastaser, fjärrmetastaser, ofullständig resektion, hög histologisk grad och kort markördubbleringstid försämrar prognosen.

Feokromocytomrelaterad mortalitet kan i princip förebyggas genom regelbunden biokemisk screening och korrekt operationsordning. Hyperparatyreoidism är sällan den prognosbestämmande manifestationen men kräver livslång kontroll på grund av risk för recidiv.

Källor

1. Eng C, Plitt G. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. GeneReviews 2023. PMID: 20301434
2. Wells SA Jr m.fl. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid 2015. PMID: 25810047
3. Mathiesen JS m.fl. Incidence and prevalence of multiple endocrine neoplasia 2A in Denmark 1901-2014: a nationwide study. Clinical Epidemiology 2018. PMID: 30349395
4. Larouche V m.fl. A primer on the genetics of medullary thyroid cancer. Current Oncology 2019. PMID: 31896937
5. Jayasinghe R m.fl. Management of medullary carcinoma of the thyroid: a review. Journal of International Medical Research 2022. PMID: 35822284
6. Li SY m.fl. 5P Strategies for Management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: A Paradigm of Precision Medicine. Frontiers in Endocrinology 2020. PMID: 33071967
7. Butz H m.fl. Molecular genetic testing strategies used in diagnostic flow for hereditary endocrine tumour syndromes. Endocrine 2021. PMID: 33570725
8. Castinetti F m.fl. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019. PMID: 30660595
9. Amodru V m.fl. MEN2-related pheochromocytoma: current state of knowledge, specific characteristics in MEN2B, and perspectives. Endocrine 2020. PMID: 32388798
10. Holm M m.fl. Primary Hyperparathyroidism in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A in Denmark 1930-2021: A Nationwide Population-Based Retrospective Study. Cancers 2023. PMID: 37046785
11. Xu B m.fl. International Medullary Thyroid Carcinoma Grading System: A Validated Grading System for Medullary Thyroid Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 34731032
12. Lenders JW m.fl. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014. PMID: 24893135
13. Machens A, Dralle H. Advances in risk-oriented surgery for multiple endocrine neoplasia type 2. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 28883084
14. Castinetti F m.fl. Outcome of adrenal sparing surgery in heritable pheochromocytoma. European Journal of Endocrinology 2016. PMID: 26297495
15. Guerin C m.fl. Looking beyond the thyroid: advances in the understanding of pheochromocytoma and hyperparathyroidism phenotypes in MEN2 and of non-MEN2 familial forms. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 28874394
16. Hadoux J m.fl. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37870969
17. Wirth LJ m.fl. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32846061
18. Schlumberger M m.fl. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Annals of Oncology 2017. PMID: 29045520
19. Nigam A m.fl. Tumor Grade Predicts for Calcitonin Doubling Times and Disease-Specific Outcomes After Resection of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid 2022. PMID: 35950622
20. Yeh T m.fl. Structural Doubling Time Predicts Overall Survival in Patients with Medullary Thyroid Cancer in Patients with Rapidly Progressive Metastatic Medullary Thyroid Cancer Treated with Molecular Targeted Therapies. Thyroid 2020. PMID: 32131709