Von Hippel-Lindaus sjukdom: diagnostik och uppföljning

Sammanfattning

Von Hippel-Lindaus sjukdom, VHL, är ett autosomalt dominant tumörpredispositionssyndrom orsakat av en konstitutionell patogen variant i tumörsuppressorgenen VHL. Sjukdomen medför livslång risk för retinala och centrala nervsystemets hemangioblastom, klarcellig njurcellscancer, feokromocytom och paragangliom, pankreatiska neuroendokrina tumörer samt endolymfatiska säcktumörer. Njur- och pankreascystor är vanliga men vanligen benigna. Diagnosen bör om möjligt verifieras genetiskt, eftersom kliniska kriterier har begränsad specificitet och resultatet avgör både patientens uppföljning och presymtomatisk testning av släktingar [1].

Barn med känd familjevariant bör erbjudas riktad genetisk testning tidigt, eftersom ögonundersökning rekommenderas redan under första levnadsåret och screening för feokromocytom börjar under barndomen. Uppföljningen ska vara livslång, samordnad av ett multidisciplinärt VHL-team och huvudsakligen baseras på regelbunden ögonundersökning, blodtryck och metanefriner, audiometri samt MR av centrala nervsystemet och buken. Nya symtom ska alltid föranleda tidigare undersökning än det planerade intervallet. Små asymtomatiska tumörer opereras inte automatiskt. Behandlingsmålet är att förebygga metastasering, synförlust och neurologisk funktionsnedsättning samtidigt som upprepade ingrepp och permanent organskada begränsas. För njurtumörer används vanligen nefronsparande behandling när den största tumören närmar sig 3 cm. Centrala hemangioblastom behandlas i första hand när de ger symtom, växer påtagligt eller utvecklar en expansiv cysta. Belzutifan kan vara ett alternativ hos utvalda vuxna med VHL-associerad njurcellscancer, centrala hemangioblastom eller pankreatisk neuroendokrin tumör som inte kräver omedelbar kirurgi [2].

Bakgrund och epidemiologi

VHL är ett sällsynt multisystemsyndrom. Prevalensen har uppskattats till ungefär 1 per 27 000 till 39 000 födda. Penetransen är hög, och de flesta bärare utvecklar minst en manifestation under livet. Uttrycket varierar däremot betydligt mellan familjer och mellan individer med samma variant. Omkring 20 procent av fallen beror på en de novo-variant, vilket innebär att frånvaro av familjeanamnes inte utesluter VHL [2,3].

Sjukdomen orsakas av en patogen eller sannolikt patogen variant i VHL på kromosom 3p25.3. Nedärvningen är autosomalt dominant. Varje barn till en bärare har därför 50 procents sannolikhet att ärva varianten. En negativ riktad analys av en säkert fastställd familjevariant utesluter i praktiken den familjära predispositionen och gör att VHL-specifik uppföljning kan avslutas.

Manifestationernas rapporterade frekvenser varierar mellan kohorter, beroende på åldersfördelning, variantprofil och uppföljningens omfattning. Centrala hemangioblastom förekommer hos omkring 60 till 80 procent, retinala hemangioblastom hos cirka 40 till 80 procent, klarcellig njurcellscancer hos upp till 70 procent och pankreatiska neuroendokrina tumörer hos ungefär 9 till 17 procent. Feokromocytom eller paragangliom förekommer hos cirka 10 till 25 procent, framför allt vid VHL typ 2 [2,4].

VHL har traditionellt delats in efter risken för feokromocytom:

Indelningen kan ge viss vägledning men ska inte ersätta fullständig organscreening. Fenotypen kan variera inom samma familj, och tillgängliga samband mellan genotyp och fenotyp är inte tillräckligt precisa för att generellt avstå från något centralt screeningmoment. Missensevarianter är vanligare vid typ 2 och feokromocytom. Trunkerande varianter och större deletioner är vanligare vid typ 1. Trunkerande varianter har i en kohort varit associerade med tidigare retinala och centrala hemangioblastom, njurcellscancer och pankreatiska neuroendokrina tumörer, medan aminosyrasubstitutioner oftare var kopplade till feokromocytom [5].

Patofysiologi

VHL-proteinet ingår i ett E3-ubikvitinligaskomplex som vid normal syresättning märker hypoxiinducerbara faktorers alfa-subenheter för proteasomal nedbrytning. När VHL-funktionen förloras stabiliseras framför allt HIF-2-alfa trots normal syrenivå. Detta skapar ett pseudohypoxiskt transkriptionsprogram med ökat uttryck av bland annat VEGF, erytropoietin, glukostransportörer och andra gener som främjar angiogenes, metabolism och cellöverlevnad [6].

Tumörutveckling följer vanligen en tvåträffsmodell. Patienten ärver eller utvecklar en konstitutionell defekt i den ena VHL-allelen, varefter den återstående normala allelen inaktiveras somatiskt i den blivande tumörcellen. Mekanismen förklarar både den multifokala tumörbenägenheten och den uttalade kärlrikedomen hos njurcellscancer och hemangioblastom.

HIF-2-alfa är också ett behandlingsbart mål. Belzutifan hämmar HIF-2-alfa och därmed dess dimerisering och transkriptionsaktivitet. Anemi är en förväntad måleffekt eftersom erytropoietinproduktionen minskar. Hypoxi kan också förekomma [6].

Klinisk bild

Hemangioblastom i retina

Retinala hemangioblastom kan vara den första manifestationen och uppträda redan under barndomen. Små perifera lesioner är ofta asymtomatiska och upptäcks vid dilaterad ögonbottenundersökning. Progress kan orsaka dilaterade tillförande och dränerande kärl, exsudation, makulaödem, glaskroppsblödning, epiretinal fibros, näthinneavlossning och sekundärt glaukom.

Synprognosen är bäst när perifera lesioner upptäcks och behandlas innan exsudativa eller traktiva komplikationer uppstått. Juxtapapillära lesioner är mer svårbehandlade eftersom behandling kan skada papill och nervfiberlager.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet

Centrala hemangioblastom finns främst i lillhjärnan, ryggmärgen och hjärnstammen. Supratentoriella lesioner är mindre vanliga. Symtomen beror på lokalisation och massverkan:

• cerebellära lesioner kan ge huvudvärk, illamående, hydrocefalus, ataxi och koordinationsstörning
• hjärnstamslesioner kan ge kranialnervssymtom, sväljningssvårigheter och långbanetecken
• spinala lesioner kan ge smärta, sensoriska symtom, svaghet, gångstörning samt blås- eller tarmdysfunktion
• syringomyeli kan vara den dominerande orsaken till spinala symtom

Tumörernas tillväxt är ofta ryckvis med långa stabila perioder. I en prospektiv studie växte ungefär hälften av lesionerna under uppföljningen, medan endast 6,3 procent blev symtomgivande. Asymtomatisk radiologisk tillväxt är därför inte i sig en ovillkorlig operationsindikation [7]. Peritumorala cystor och syrinx kan däremot växa snabbare än den solida tumören och är ofta den direkta orsaken till neurologisk försämring [8].

Njurmanifestationer

Multipla bilaterala njurcystor är vanliga och vanligen benigna. Solida eller komplexa lesioner kan motsvara klarcellig njurcellscancer. VHL-associerad njurcellscancer är ofta bilateral och multifokal och debuterar yngre än sporadisk njurcellscancer.

Små tumörer är vanligen asymtomatiska. Hematuri, flanksmärta eller palpabel resistens är sena och ospecifika fynd. Den kliniska utmaningen är inte enbart att förebygga metastasering, utan också att bevara njurfunktion under ett helt liv med risk för multipla nya tumörer och upprepade ingrepp.

Feokromocytom och paragangliom

VHL-associerade feokromocytom är ofta noradrenalinproducerande och ger därför främst förhöjt normetanefrin. De kan vara bilaterala, multifokala och debutera i barndomen. Paragangliom är mindre vanliga.

Kliniska tecken omfattar permanent eller paroxysmal hypertoni, palpitationer, svettningar, tremor, blekhet, huvudvärk, viktnedgång, ortostatism och nytillkommen hyperglykemi. Frånvaro av symtom eller hypertoni utesluter inte tumör. Metastaseringsrisken vid VHL är lägre än vid exempelvis SDHB-associerat paragangliom och uppskattas till cirka 3 till 8 procent [9].

Pankreasmanifestationer

Pankreascystor och serösa cystadenom är vanliga och i regel benigna. De kan vid stor utbredning orsaka smärta, gallvägsobstruktion, pankreasgångsobstruktion eller exokrin insufficiens.

Pankreatiska neuroendokrina tumörer är vanligen väl differentierade och icke-funktionella. De upptäcks därför oftast vid bilddiagnostisk uppföljning. Metastaseringsrisken ökar med tumörstorlek och snabb tillväxt. I en internationell registerstudie var samtliga metastaserande primärtumörer minst 2,8 cm. Kort volymdubbleringstid och varianter i exon 3, särskilt vid kodon 161 eller 167, var kopplade till högre risk [10].

Endolymfatisk säcktumör

Endolymfatisk säcktumör är en låggradig men lokalt destruktiv tumör i temporalbenets bakre del. Den kan vara bilateral. Typiska symtom är ensidig eller asymmetrisk sensorineural hörselnedsättning, tinnitus, lockkänsla, yrsel och balansstörning. Hörselnedsättningen kan vara plötslig och permanent. I en VHL-kohort hade 21 av 129 patienter MR-påvisad tumör, varav tre hade bilaterala lesioner [11].

Övriga manifestationer

Papillärt cystadenom i bitestikeln kan ge palpabel resistens eller obehag men är vanligen benignt. Bilaterala lesioner är särskilt associerade med VHL. Motsvarande cystadenom kan förekomma i kvinnans breda ligament. Dessa lesioner kräver normalt inte rutinmässig organscreening utöver klinisk bedömning och redan planerad bukdiagnostik, men nytillkomna lokala symtom ska utredas.

Utredning och diagnostik

När ska VHL misstänkas?

VHL ska övervägas vid:

• känd VHL hos biologisk släkting
• en eller flera retinala hemangioblastom
• hemangioblastom i centrala nervsystemet, särskilt vid ung ålder eller multipla lesioner
• bilateral eller multifokal klarcellig njurcellscancer
• klarcellig njurcellscancer vid ung ålder, ofta används 46 år eller yngre som remissgräns för genetisk bedömning
• bilateralt eller multifokalt feokromocytom
• feokromocytom eller paragangliom hos barn eller yngre vuxen
• pankreatisk neuroendokrin tumör tillsammans med annan VHL-associerad manifestation
• endolymfatisk säcktumör
• kombinationer av VHL-associerade cystor och tumörer

Alla patienter med njurcellscancer som debuterar tidigt, är bilateral eller multifokal, eller uppträder tillsammans med syndromspecifika manifestationer bör erbjudas genetisk bedömning [3]. Detsamma gäller i praktiken alla patienter med feokromocytom eller paragangliom, eftersom en betydande andel har ärftlig predisposition.

Kliniska diagnoskriterier

Genetisk verifiering är förstahandsmetod. Kliniska kriterier behövs när genetisk analys inte påvisar en variant trots stark misstanke, när analys inte är tillgänglig eller när äldre familjeuppgifter ska värderas.

Internationella kliniska kriterier omfattar i huvudsak:

Viscerala manifestationer innefattar framför allt klarcellig njurcellscancer, feokromocytom eller paragangliom, pankreatisk neuroendokrin tumör och endolymfatisk säcktumör. Enbart kombinationen njurcellscancer och pankreatisk neuroendokrin tumör bör inte okritiskt klassificeras som VHL utan molekylär verifiering. En studie visade att vidare kliniska kriterier kunde inkludera äldre patienter med sannolikt sporadiska tumörkombinationer, medan genetisk positivitet var betydligt högre hos patienter som uppfyllde de mer specifika internationella kriterierna [12].

Genetisk diagnostik

Vid känd familjevariant görs riktad analys. Om familjevariant saknas bör analysen omfatta både sekvensering och metod för kopietalsförändringar, eftersom större exon- eller helgensdeletioner annars kan missas. Vid en mindre specifik fenotyp kan en multigenpanel vara lämplig, exempelvis vid njurcellscancer eller feokromocytom där flera syndrom är möjliga.

Möjliga svar är:

• Patogen eller sannolikt patogen variant: diagnosen är molekylärt bekräftad.
• Variant av oklar klinisk betydelse: ska inte ensam användas för diagnos, behandling eller prediktiv testning av släktingar.
• Negativ analys: minskar sannolikheten men utesluter inte VHL vid tydlig klinisk fenotyp.

Vid stark misstanke och negativ blodanalys bör laboratoriets metodtäckning granskas. Överväg utvidgad kopietalsanalys, ny sekvenseringsmetod och låggradig mosaicism. Analys av ytterligare vävnad eller tumör kan i selekterade fall bidra. En negativ analys hos en person utan känd familjevariant är inte lika informativ som en negativ riktad analys av en säkerställd familjevariant.

Genetisk vägledning ska omfatta nedärvningsrisk, konsekvenser för släktingar, försäkrings- och integritetsfrågor enligt svensk rätt, reproduktiva alternativ och psykologiska aspekter. Presymtomatisk testning av barn är motiverad eftersom resultatet påverkar medicinsk uppföljning under barndomen.

flowchart TD
A["VHL-associerad tumör<br>eller positiv familjeanamnes"] --> B["Remiss till klinisk genetik<br>och klinisk basutredning"]
B --> C["Känd familjevariant"]
C -->|"Ja"| D["Riktad VHL-analys"]
C -->|"Nej"| E["VHL-sekvensering och<br>kopietalsanalys"]
D --> F["Patogen variant påvisad"]
D --> G["Familjevariant saknas"]
E --> F
E --> H["Negativt eller oklart fynd"]
F --> I["Livslång VHL-uppföljning<br>och kaskadtestning"]
G --> J["VHL-specifik uppföljning<br>kan avslutas"]
H --> K["Ompröva kliniska kriterier,<br>mosaicism och differentialdiagnoser"]

Basutredning efter diagnos

Vid ny molekylär eller klinisk diagnos ska en fullständig baslinje kartläggas, anpassad efter ålder:

• anamnes om syn, huvudvärk, neurologiska symtom, hörsel, tinnitus, yrsel, hypertonisymtom och bukbesvär
• fullständigt neurologiskt status
• blodtryck
• dilaterad ögonbottenundersökning
• plasmafria metanefriner eller fraktionerade metanefriner i urin
• audiometri
• MR av hjärna och hela ryggraden
• MR av buken med bedömning av njurar, binjurar och pankreas
• njurfunktion, blodstatus och övriga prover enligt aktuell manifestation och planerad kontrastundersökning

Plasmafria metanefriner bör tas efter minst 20 till 30 minuters vila i liggande ställning, om detta är praktiskt möjligt. Felaktig provtagning, stress och flera läkemedel kan ge falskt positiva resultat. Normala metanefriner utesluter inte en mycket liten tumör, vilket är ett skäl att kombinera biokemi med den ordinarie bukavbildningen [9].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnosen styrs av den dominerande manifestationen.

Det är särskilt viktigt att inte använda 3 cm-regeln för njurtumörer vid andra ärftliga njurcancersyndrom utan säker diagnos. FH-deficient njurcellscancer kan metastasera från en liten primärtumör och ska vanligtvis behandlas utan samma observationsperiod som VHL-associerad klarcellig cancer [3].

Uppföljning

Organisation och generella principer

Uppföljningen ska samordnas av en namngiven läkare eller ett multidisciplinärt team med tillgång till klinisk genetik, ögon, neurokirurgi, neurologi, endokrinologi, urologi, onkologi, radiologi, öron-näsa-hals och pankreaskirurgi. En gemensam plan minskar risken för dubbelundersökningar, kontrastbelastning och bortfall.

Screeningprogram varierar något mellan internationella riktlinjer. Tabellen nedan är en praktisk sammanvägning av publicerade konsensusrekommendationer. Den ska anpassas efter familjens fenotyp, tidigare fynd, tumörernas tillväxt och lokal organisation. Svenska regionala program kan avvika i startålder och intervall.

Föreslaget program för asymtomatiska bärare

Äldre danska riktlinjer rekommenderade årlig bukundersökning med ultraljud eller MR från 15 års ålder samt CNS-MR vartannat år [15]. Modern praxis föredrar ofta MR framför upprepade ultraljud när tillgängligheten tillåter, eftersom MR bättre karakteriserar små solida njur- och pankreaslesioner och samtidigt avbildar binjurarna. Ultraljud kan användas som komplement men bör inte vara enda metod vid känd komplex sjukdom.

Anpassning efter fynd

Retinalt hemangioblastom

Ögonuppföljning ska göras av ögonläkare med erfarenhet av retinala hemangioblastom. Konsensus rekommenderar undersökning inom första levnadsåret, var 6:e till 12:e månad fram till 30 års ålder och därefter minst årligen [13]. Ultravidvinkelfotografering underlättar dokumentation. Fluoresceinangiografi kan användas för att hitta små lesioner eller klarlägga kärlförsörjningen, men behövs inte vid varje rutinbesök.

Vid obehandlad lesion, efter behandling eller vid exsudation individualiseras intervallet och kan behöva förkortas till veckor eller månader.

CNS-hemangioblastom

Baslinje-MR rekommenderas omkring 11 års ålder och därefter vartannat år till cirka 65 års ålder hos asymtomatiska personer [14]. Undersökningen bör omfatta hjärna och hela ryggraden med sekvenser som tillåter jämförelse av solida tumörer, cystor och syrinx.

Vid ny lesion dokumenteras:

• anatomisk lokalisation
• maximal diameter och, när lämpligt, volym
• kontrastladdande solid komponent
• peritumoral cysta, ödem eller syrinx
• relation till hjärnstam, ryggmärg och likvorvägar
• nya symtom eller statusfynd

Kortare intervall används vid symtom, påvisad tillväxt, cystutveckling eller kritisk lokalisation. Behandlingsbeslut ska inte grundas på en enda diametergräns, eftersom symtomgivande storlek varierar med lokalisation.

Njurtumör

MR buk är förstahandsmetod för seriell uppföljning. Mät varje solid eller komplex lesion konsekvent och dokumentera största diameter, tillväxthastighet, lokalisation och relation till kärl och samlingssystem.

Vid ny liten solid tumör görs ofta ny MR efter 3 till 6 månader för att uppskatta tillväxt. Därefter kan intervallet vara 6 till 12 månader. När tumören närmar sig 3 cm eller växer snabbt ska urologisk behandlingsplan finnas. En retrospektiv kohort rapporterade en genomsnittlig linjär tillväxt på 0,49 cm per år, men variationen var stor och tillväxten kunde påverkas av både tumörstorlek och variant [16].

Pankreatisk neuroendokrin tumör

MR eller kontrastförstärkt CT används för storleksmätning, men MR föredras vid livslång uppföljning för att begränsa strålning. Efter att en misstänkt pankreatisk neuroendokrin tumör identifierats bör tidig kontroll genomföras för beräkning av tillväxt och volymdubbleringstid.

Riskvärderingen bör minst omfatta:

• maximal diameter
• tillväxt och volymdubbleringstid
• lokalisation i pankreashuvud eller kropp och svans
• misstänkta lymfkörtlar eller leverlesioner
• VHL-variant i exon 3, särskilt kodon 161 eller 167
• tidigare pankreaskirurgi och återstående pankreasvolym

Tumörer under cirka 1,5 cm och utan tillväxt kan ofta följas med 1 till 2 års intervall. Tumörer på 1,5 till 3 cm behöver vanligen kontroll var 6:e till 12:e månad. Tumörer som närmar sig 2,8 till 3 cm, har volymdubbleringstid 24 månader eller kortare, eller medför metastasmisstanke ska diskuteras för behandling [10,17]. Rutinmässiga neuroendokrina biomarkörer har begränsad känslighet för små, icke-funktionella VHL-tumörer och ersätter inte bilddiagnostik [18].

Feokromocytom eller paragangliom

Årlig kontroll omfattar blodtryck och metanefriner. Vid tydligt förhöjda värden utförs anatomisk avbildning, vanligen MR av binjurar och buk. Funktionell avbildning används för lokalisering, multipla lesioner, oklar anatomisk bild eller metastasmisstanke. För VHL-associerade tumörer har fluor-18-DOPA-PET ofta hög känslighet, medan gallium-68-DOTATATOC eller DOTATATE-PET och MIBG kan användas beroende på frågeställning och lokal tillgång [9].

Inför anestesi, operation eller graviditet ska kontrollen vara aktuell. En oupptäckt katekolaminproducerande tumör kan orsaka livshotande hemodynamiska komplikationer.

Endolymfatisk säcktumör

Årlig symtomgenomgång och audiometri rekommenderas från barndomen. Nytillkommen ensidig hörselnedsättning, tinnitus, lockkänsla eller yrsel ska föranleda skyndsam öronläkarbedömning och riktad MR av temporalben och inre hörselgångar. Tunnskikts-CT av temporalben kan visa den typiska destruktionen av petrosabenet och komplettera MR inför kirurgisk planering [19].

Graviditet

Inför graviditet bör kvinnan genomgå aktuell kontroll av blodtryck och metanefriner samt bedömning av kända CNS-, retinala och renala lesioner. Ögonkonsensus rekommenderar undersökning före planerad graviditet och var 6:e till 12:e månad under graviditeten [13].

Data om graviditetens inverkan på hemangioblastom är motstridiga. En retrospektiv studie rapporterade VHL-relaterade komplikationer i 17 procent av graviditeterna, inklusive hydrocefalus och feokromocytom [20]. Andra kohorter fann ingen ökad utveckling eller tillväxt av hemangioblastom och ingen ökad total frekvens av nya manifestationer [21,22]. Graviditet ska därför inte generellt avrådas, men prekonceptionell kartläggning och individuell multidisciplinär plan är motiverad. MR utan gadolinium kan användas vid stark klinisk indikation.

Behandling

Övergripande principer

Behandling ska balansera tre mål:

1. förebygga metastasering eller irreversibel organskada
2. behandla symtom innan permanent funktionsförlust uppstår
3. minimera kumulativ skada från upprepade operationer

VHL-tumörer ska därför inte behandlas enligt samma principer som motsvarande sporadiska tumör i alla situationer. Beslut bör tas vid multidisciplinär konferens och inkludera patientens samlade tumörbörda, tidigare ingrepp, organfunktion, tillväxthastighet och framtida sannolikhet för nya lesioner.

Retinala hemangioblastom

Perifera extrapapillära hemangioblastom bör behandlas tidigt. Laserfotokoagulation är förstahandsalternativ för små perifera lesioner, särskilt upp till cirka 1,5 mm. Kryoterapi kan användas för större eller mer perifera tumörer, framför allt vid subretinal vätska. En systematisk översikt rapporterade komplett eradikering hos cirka 90 procent efter laser och 70 procent efter kryoterapi, men underlaget bestod främst av små observationsserier [23].

Vitreoretinal kirurgi, plackbrachyterapi eller kombinationsbehandling kan krävas vid stora lesioner, glaskroppsblödning, uttalad exsudation eller näthinneavlossning. Juxtapapillära tumörer kräver individuell riskbedömning eftersom både tumören och behandlingen kan skada synnerven.

CNS-hemangioblastom

Mikrokirurgisk resektion är standard vid symtomgivande eller hotande lesion. Indikationer är bland annat:

• nytillkomna neurologiska symtom
• progressiv statusförsämring
• expansiv cysta eller syrinx
• hydrocefalus eller påverkat likvorflöde
• dokumenterad snabb tillväxt i anatomiskt kritiskt område

Profylaktisk resektion av alla synliga asymtomatiska lesioner rekommenderas inte. Många förblir stabila i flera år och varje ingrepp medför risk för neurologisk skada [7]. Stereotaktisk strålbehandling kan övervägas vid utvalda små, kirurgiskt svårtillgängliga lesioner men ger inte omedelbar kontroll av en expansiv cysta.

Njurcellscancer

Aktiv monitorering används vanligen tills den största solida tumören närmar sig 3 cm. Vid denna storlek planeras i första hand nefronsparande kirurgi. Enukleation, multipel tumörresektion under samma ingrepp eller termisk ablation kan vara aktuellt beroende på tumörernas antal, läge, tidigare operationer och njurfunktion. Radikal nefrektomi undviks när onkologiskt och tekniskt möjligt.

Snabb tillväxt, ogynnsam lokalisation, misstänkt invasivitet eller metastasering kan motivera behandling före eller oberoende av 3 cm-gränsen. Omvänt ska en stabil tumör nära gränsen bedömas i sitt kliniska sammanhang. Den publicerade 3 cm-strategin har utvecklats för att begränsa metastasrisk samtidigt som njurparenkym sparas, men den är inte en absolut biologisk tröskel [3].

Pankreatisk neuroendokrin tumör

Kirurgi övervägs vid diameter omkring 2,8 till 3 cm, snabb tillväxt, volymdubbleringstid 24 månader eller kortare, högriskvariant i exon 3 eller radiologisk metastasmisstanke [10,17]. Lokalisationen påverkar ingreppet. Enukleation eller distal pankreasresektion kan vara lämplig i utvalda fall, medan tumörer i pankreashuvudet kan kräva större kirurgi. Beslutet ska väga metastasrisk mot risken för diabetes, exokrin insufficiens och komplikationer efter upprepade pankreasingrepp.

Serösa cystadenom och enkla cystor behandlas endast vid symtom eller diagnostisk osäkerhet.

Feokromocytom och paragangliom

Kirurgi är primär behandling. Preoperativ alfa-adrenerg blockad, vätske- och saltoptimering samt anestesiologisk planering är obligatoriska vid funktionell tumör. Beta-blockad får endast läggas till efter etablerad alfa-blockad, eftersom isolerad beta-blockad kan utlösa hypertensiv kris.

Vid bilateral eller ärftlig binjuresjukdom bör kortikalsparande adrenalektomi övervägas för att minska risken för permanent binjurebarksvikt, samtidigt som patienten informeras om risken för lokal eller kontralateral recidivsjukdom [9].

Endolymfatisk säcktumör

Tidig komplett resektion med hörselbevarande teknik eftersträvas när detta är anatomiskt möjligt. Större tumörer kan infiltrera temporalben, dura, kranialnerver och kärl. Strålbehandling eller stereotaktisk behandling kan övervägas vid positiv marginal, resttumör, recidiv eller inoperabel sjukdom. Sena lokala recidiv förekommer, vilket motiverar lång uppföljning [19].

Belzutifan

Belzutifan kan övervägas hos vuxna med VHL-associerad njurcellscancer, CNS-hemangioblastom eller pankreatisk neuroendokrin tumör som inte kräver omedelbar kirurgi. Tillgänglighet och godkänd indikation i Sverige kan avvika från amerikanska och andra internationella godkännanden och måste kontrolleras mot aktuell svensk produktinformation och läkemedelsfinansiering.

I den initiala enarmade fas 2-studien med 61 patienter var objektiv respons för njurcellscancer 49 procent. Respons sågs även vid pankreaslesioner, CNS-hemangioblastom och retinala hemangioblastom. Anemi förekom hos 90 procent och fatigue hos 66 procent [2]. Efter median 49,9 månaders uppföljning var responsfrekvensen för njurcellscancer 67 procent, för CNS-hemangioblastom 48 procent och för pankreatisk neuroendokrin tumör 91 procent. Grad 3-relaterad anemi förekom hos 11 procent och grad 3-hypoxi hos 2 procent [24].

Belzutifan är inte en ersättning för akut kirurgi vid hydrocefalus, snabbt progredierande neurologiska bortfall, hotad syn eller tumör som redan medför betydande metastasrisk. Behandlingen kräver regelbunden kontroll av blodstatus och syremättnad samt uppmärksamhet på fatigue, yrsel, illamående och hypoxi. Läkemedlet kan orsaka fosterskada. Säker antikonception krävs enligt aktuell produktinformation, och behandlingen ska inte användas under graviditet.

Prognos

Prognosen har förbättrats genom presymtomatisk genetisk diagnostik, strukturerad bilddiagnostik och organbevarande kirurgi. De viktigaste orsakerna till allvarlig morbiditet är neurologisk funktionsnedsättning från CNS-hemangioblastom, synförlust från retinal sjukdom, metastaserande njurcellscancer och kumulativ organskada efter upprepade ingrepp. I en brasiliansk kohort var postoperativa komplikationer efter CNS-ingrepp och metastaserande njurcellscancer de vanligaste VHL-relaterade dödsorsakerna, men kohorten hade samtidigt betydande brister i regelbunden uppföljning [4].

Prognosen beror därför inte enbart på tumörernas biologi. Kontinuitet i uppföljningen, jämförbar mätteknik, snabb utredning av symtom och tillgång till erfaren multidisciplinär behandling är centrala. Patienter och familjer bör få en skriftlig livslång plan, tydliga kontaktvägar vid nya symtom och återkommande erbjudande om psykologiskt och genetiskt stöd.

Källor

1. Binderup Louise M m.fl. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. European Journal of Medical Genetics 2022. PMID: 35709961
2. Jonasch E m.fl. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34818478
3. Re C m.fl. Genetic Testing and Counselling for Hereditary Renal Carcinoma: What Do Clinicians Need to Know? European Urology Open Science 2025. PMID: 41280159
4. Dallagnol TN m.fl. Comprehensive characterization and building of National Registry of von Hippel-Lindau disease in Brazil. Molecular Genetics & Genomic Medicine 2023. PMID: 36625343
5. Reich M m.fl. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease. Acta Ophthalmologica 2021. PMID: 33720516
6. Curry L, Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncology 2024. PMID: 38639572
7. Lonser RR m.fl. Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2014. PMID: 24579662
8. Huntoon K m.fl. Biological and clinical impact of hemangioblastoma-associated peritumoral cysts in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2016. PMID: 26517769
9. Giacché M m.fl. Pheochromocytoma-Paraganglioma Syndrome: A Multiform Disease with Different Genotype and Phenotype Features. Biomedicines 2024. PMID: 39457697
10. Krauss T m.fl. Preventive medicine of von Hippel-Lindau disease-associated pancreatic neuroendocrine tumors. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 29748190
11. Choo D m.fl. Endolymphatic sac tumors in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2004. PMID: 15035284
12. Halperin R m.fl. Unique Characteristics of Patients with Von Hippel-Lindau Disease Defined by Various Diagnostic Criteria. Cancers 2023. PMID: 36980542
13. Daniels AB m.fl. Consensus Guidelines for Ocular Surveillance of von Hippel-Lindau Disease. Ophthalmology 2024. PMID: 38092079
14. Huntoon K m.fl. Hemangioblastoma diagnosis and surveillance in von Hippel-Lindau disease: a consensus statement. Journal of Neurosurgery 2022. PMID: 34598132
15. Binderup ML m.fl. Von Hippel-Lindau disease: National clinical guideline for diagnosis and surveillance in Denmark. 3rd edition. Danish Medical Journal 2013. PMID: 24355456
16. Peng X m.fl. Natural history of renal tumours in von Hippel-Lindau disease: a large retrospective study of Chinese patients. Journal of Medical Genetics 2019. PMID: 30745424
17. Blansfield JA m.fl. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery 2007. PMID: 18063061
18. Laks S m.fl. Management recommendations for pancreatic manifestations of von Hippel-Lindau disease. Cancer 2022. PMID: 34735022
19. Mendenhall WM m.fl. Current Treatment of Endolymphatic Sac Tumor of the Temporal Bone. Advances in Therapy 2018. PMID: 29923043
20. Frantzen C m.fl. Pregnancy-related hemangioblastoma progression and complications in von Hippel-Lindau disease. Neurology 2012. PMID: 22875085
21. Ye DY m.fl. Effect of pregnancy on hemangioblastoma development and progression in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2012. PMID: 22937928
22. Binderup ML m.fl. New von Hippel-Lindau manifestations develop at the same or decreased rates in pregnancy. Neurology 2015. PMID: 26408493
23. Hajjaj A m.fl. Efficacy and safety of current treatment options for peripheral retinal haemangioblastomas: a systematic review. Acta Ophthalmologica 2022. PMID: 33834636
24. Srinivasan R m.fl. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms: 50 months follow-up from a single-arm phase 2 study. Lancet Oncology 2025. PMID: 40228516