Feokromocytom: utredning och behandling

Sammanfattning

Feokromocytom är en katekolaminproducerande neuroendokrin tumör i binjuremärgen. Motsvarande extraadrenala tumör kallas paragangliom. Misstanke ska väckas vid paroxysmal eller svårbehandlad hypertoni, attacker med huvudvärk, hjärtklappning och svettning, ortostatism, oförklarad kardiomyopati, binjureincidentalom eller ärftlig risk. Utredningen inleds vanligen med fria metanefriner i plasma, tagna efter minst 20 till 30 minuters liggande vila, alternativt fraktionerade metanefriner i dygnsurin. Tydlig stegring, särskilt mer än två till tre gånger övre referensgränsen eller samtidig stegring av flera metaboliter, motiverar bilddiagnostik. Vid marginella avvikelser ska provtagning, läkemedel, akut sjukdom och sympatikuspåslag granskas innan radiologisk utredning fortsätter. Datortomografi är förstahandsmetod för anatomisk lokalisering. MRT används bland annat vid graviditet, hos barn, vid huvud- och halsparagangliom samt när strålning bör begränsas. Funktionell helkroppsundersökning, ofta som somatostatinreceptor-PET med gallium-68, behövs vid paragangliom, multifokal eller metastaserad sjukdom, högriskgenotyp och inför radionuklidbehandling [1].

Lokaliserat feokromocytom behandlas kirurgiskt efter 7 till 14 dagars alfa-adrenerg blockad, successiv volymsexpansion och vid behov tillägg av beta-blockad, men beta-blockad får aldrig inledas före adekvat alfa-blockad. Operation och anestesi ska genomföras vid ett centrum med erfarenhet av feokromocytom. Alla patienter bör erbjudas genetisk vägledning och germlineanalys, eftersom omkring en tredjedel eller mer har ärftlig predisposition. Efter operation kontrolleras metanefriner efter cirka 2 till 6 veckor och därefter årligen. Uppföljning bör pågå minst 10 år, och livslångt vid paragangliom, genetisk predisposition, ung ålder, stor tumör eller annan hög återfallsrisk.

Bakgrund och epidemiologi

Feokromocytom utgår från kromaffina celler i binjuremärgen. Paragangliom utgår från extraadrenala sympatiska eller parasympatiska paraganglier. Begreppet PPGL används när båda tumörtyperna avses. Sympatiska paragangliom finns främst i thorax, buk och bäcken och producerar ofta noradrenalin eller dopamin. Parasympatiska paragangliom finns huvudsakligen i huvud och hals och är ofta biokemiskt inaktiva.

Den rapporterade incidensen är ungefär 2 till 8 fall per miljon invånare och år. I en dansk populationsbaserad studie ökade incidensen från 1,4 per miljon personår 1977 till 6,6 per miljon personår 2015. Ökningen förklarades framför allt av små incidentellt upptäckta tumörer hos äldre patienter med få eller inga klassiska attacker. Prevalensen 2015 var cirka 64 per miljon invånare [2]. PPGL förekommer hos ungefär 0,2 till 0,6 procent av personer som utreds för hypertoni och hos några procent av patienter med binjureincidentalom [3].

Feokromocytom diagnostiseras vanligen i vuxen ålder, men kan förekomma i alla åldrar. Barn och unga har oftare extraadrenal, multifokal eller ärftlig sjukdom. Frånvaro av familjeanamnes utesluter inte genetisk predisposition.

Alla PPGL betraktas som tumörer med metastatisk potential. Metastaser definieras genom förekomst av kromaffin tumörvävnad i organ där kromaffina celler normalt saknas, till exempel skelett, lymfkörtlar, lever eller lungor. Histologin kan inte säkert skilja en tumör som senare metastaserar från en tumör som förblir lokaliserad. Risken är generellt högre vid paragangliom än vid feokromocytom och särskilt hög vid patogen variant i SDHB, stor primärtumör, dopaminerg fenotyp och redan påvisad lokal invasion eller multifokal sjukdom [1].

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Katekolaminer bildas från tyrosin via bland annat tyrosinhydroxylas. Adrenalin metaboliseras kontinuerligt till metanefrin, noradrenalin till normetanefrin och dopamin till 3-metoxityramin. Metanefriner frisätts mer kontinuerligt från tumören än katekolaminerna och är därför bättre diagnostiska markörer, även när symtomen är attackvisa.

Adrenalinproducerande tumörer är nästan alltid adrenala och kan ge uttalad takykardi, tremor, metabol påverkan och paroxysmala attacker. Noradrenalinproducerande tumörer ger oftare ihållande hypertoni och vasokonstriktion. Dopaminproducerande tumörer kan vara normotensiva och är oftare extraadrenala eller metastaserade.

Långvarigt katekolaminöverskott medför kärlkontraktion och minskad plasmavolym. När tumören avlägsnas faller katekolaminnivån abrupt samtidigt som preoperativ alfa-blockad kvarstår. Detta förklarar risken för uttalad postoperativ hypotension och behovet av preoperativ salt- och vätsketillförsel.

Katekolaminer kan orsaka arytmi, myokardischemi, takotsubosyndrom, dilaterad eller hypertrofisk kardiomyopati och kardiogen chock. PPGL-associerad kardiomyopati har rapporterats hos upp till cirka 11 procent. Vänsterkammarfunktionen förbättras ofta efter tumörresektion, men kronisk fibrotisk hjärtskada kan kvarstå [4].

Klinisk bild

Typiska manifestationer

Den klassiska triaden är:

• attackvis huvudvärk
• hjärtklappning
• kraftig svettning

Triaden är kliniskt vägledande men saknas hos många patienter. Hypertoni kan vara ihållande, paroxysmal eller växla med normotension och ortostatisk hypotension. En betydande andel av dagens tumörer upptäcks incidentellt utan klassiska symtom.

Andra manifestationer är:

• blekhet, tremor, ångestkänsla och värmeintolerans
• bröstsmärta, dyspné, arytmi eller synkope
• ortostatism på grund av kontraherad plasmavolym och nedsatt kärlrespons
• viktnedgång och katabol bild
• hyperglykemi eller nydebuterad diabetes
• förstoppning eller buksmärta
• polyuri och polydipsi
• labilt blodtryck under anestesi, kirurgi eller förlossning
• oförklarad takotsubokardiomyopati, myokarditliknande bild eller kardiogen chock

Blåsparagangliom kan ge attacker vid miktion. Huvud- och halsparagangliom ger oftare knöl, pulssynkron tinnitus, hörselnedsättning, dysfagi, heshet eller kranialnervspåverkan än katekolaminsymtom.

Situationer där provtagning är motiverad

Biokemisk utredning bör övervägas vid:

• symtom eller attacker förenliga med katekolaminöverskott
• binjure- eller retroperitoneal tumör som inte med säkerhet är ett lipidrikt adenom
• paragangliom eller annan tumör längs autonoma paraganglier
• svår, paroxysmal eller ovanligt labil hypertoni
• hypertoni med huvudvärk, hjärtklappning, svettning eller ortostatism
• oförklarad kardiomyopati, takotsubosyndrom eller hyperadrenerg kris
• hereditet för PPGL eller känd patogen variant i en predisponerande gen
• syndromfynd förenliga med MEN2, von Hippel-Lindaus sjukdom, neurofibromatos typ 1 eller SDHx-relaterat syndrom
• tidigare opererad PPGL
• uttalad blodtrycksreaktion under anestesi, kirurgi, tumörpunktion eller behandling med glukokortikoid

Tumören ska inte biopseras innan feokromocytom eller paragangliom har uteslutits biokemiskt. Punktion kan framkalla katekolaminkris och är dessutom sällan diagnostiskt nödvändig.

Utredning och diagnostik

Praktisk utredningsalgoritm

flowchart TD
A["Klinisk misstanke,<br>incidentalom eller ärftlig risk"] --> B["Plasmafria metanefriner<br>efter liggande vila<br>eller dygnsurin"]
B -->|"Normalt och låg klinisk risk"| C["PPGL osannolikt<br>överväg annan diagnos"]
B -->|"Normalt men hög risk"| D["Kontrollera provkvalitet<br>och överväg 3-metoxityramin<br>samt riktad bilddiagnostik"]
B -->|"Marginellt förhöjt"| E["Granska läkemedel,<br>stress och samsjuklighet<br>upprepa standardiserat"]
B -->|"Tydligt förhöjt"| F["DT eller MRT<br>för lokalisering"]
E -->|"Normaliserat"| C
E -->|"Kvarstående avvikelse"| F
F --> G["Bedöm tumörstorlek,<br>lokal invasion och metastasrisk"]
G --> H["Funktionell helkroppsbild<br>vid paragangliom,<br>högrisk eller metastasmisstanke"]
H --> I["Multidisciplinär konferens,<br>genetik och behandlingsplan"]
F --> I

Biokemisk diagnostik

Förstahandsalternativen är:

1. fria metanefriner i plasma
2. fraktionerade metanefriner i dygnsurin

Plasmaprov har högst diagnostisk träffsäkerhet när patienten är fastande, har vilat liggande i minst 20 till 30 minuter och provet analyseras med vätskekromatografi och masspektrometri. I en systematisk översikt var sensitivitet och specificitet vid liggande plasmaprov cirka 95 respektive 95 procent. Sittande provtagning hade lägre sensitivitet, cirka 89 procent, medan dygnsurin hade sensitivitet cirka 93 procent och specificitet cirka 90 procent [5].

Dygnsurin är ett rimligt alternativ när korrekt liggande plasmaprov inte kan organiseras. Urinsamlingens fullständighet bör bedömas, vanligen med samtidig kreatininutsöndring. Referensintervall ska vara anpassade till provmaterial, provtagningssätt, ålder och laboratoriemetod.

Tolkning

Laboratoriets egna referensgränser gäller. Följande principer är kliniskt användbara:

Mycket höga värden, exempelvis omkring fyra gånger övre referensgränsen, är starkt diagnostiska om analytisk interferens saknas [6]. Ett enskilt marginellt värde ska däremot inte automatiskt leda till avancerad bilddiagnostik.

Falskt positiva resultat

Vanliga orsaker är:

• provtagning sittande eller utan föregående vila
• smärta, ångest, fysisk ansträngning eller sömnbrist
• akut hjärt-, lung- eller neurologisk sjukdom
• obstruktiv sömnapné
• abstinens från alkohol, bensodiazepiner eller klonidin
• nedsatt njurfunktion, särskilt för urinanalys
• tricykliska antidepressiva och noradrenalinåterupptagshämmare
• monoaminoxidashämmare
• sympatomimetika, amfetamin, kokain och avsvällande läkemedel
• levodopa, särskilt vid analys av dopaminmetaboliter
• vissa analytiska interferenser, beroende på laboratoriemetod

Nödvändiga läkemedel ska inte sättas ut utan riskbedömning. Vid marginella avvikelser bör laboratoriet kontaktas om möjlig interferens och provet upprepas under optimala förhållanden.

Klonidinhämningstest kan i specialistvård användas vid kvarstående marginellt förhöjt normetanefrin när noradrenergt sympatikuspåslag är en sannolik alternativ förklaring. Testet är olämpligt vid hypotension och påverkas av flera läkemedel. Provokationstest med glukagon ska inte användas på grund av risk för allvarlig katekolaminfrisättning.

Anatomisk bilddiagnostik

Bilddiagnostik genomförs i regel efter biokemisk bekräftelse. Undantag är redan påvisad tumör, biokemiskt tyst paragangliom eller en akut situation där samtidig utredning behövs.

Datortomografi

Kontrastförstärkt DT av binjurar och buk är vanligen förstahandsmetod. Feokromocytom är oftast en välavgränsad, hypervaskulär förändring med nativ attenuering över 10 Hounsfield-enheter. Större tumörer är ofta heterogena med nekros, blödning eller cystiska partier. Kontrastursköljning kan överlappa med adenom och får inte ensam användas för att utesluta feokromocytom.

Om endast normetanefrin eller 3-metoxityramin är förhöjt kan tumören finnas utanför binjuren. Bildfältet behöver då utvidgas efter biokemisk fenotyp och klinisk misstanke.

Magnetresonanstomografi

MRT föredras vid:

• graviditet
• barn och unga
• behov av upprepade helkroppsundersökningar
• huvud- och halsparagangliom
• kontrastmedelsproblem
• metastaserad sjukdom där upprepad strålning bör begränsas

Klassiskt högt T2-signalintensitet är inte tillräckligt sensitivt eller specifikt för diagnos.

Funktionell bilddiagnostik

Funktionell avbildning behövs framför allt för stadieindelning, detektion av multifokal sjukdom och val av radionuklidbehandling.

Somatostatinreceptor-PET har i en metaanalys haft en sammanvägd detektionsgrad på 93 procent. Detektionsgraden var högre än för fluor-18-DOPA-PET, FDG-PET och MIBG i de inkluderade, heterogena studierna [7]. Metodvalet ska ändå individualiseras efter tumörläge, genotyp, tillgänglighet och behandlingsfråga.

MIBG har god specificitet och fungerar väl vid många sporadiska adrenala feokromocytom, men sensitiviteten är betydligt lägre vid huvud- och halsparagangliom, SDHB-relaterad sjukdom och vissa metastaser. Dess viktigaste roll vid avancerad sjukdom är att identifiera kandidater för jod-131-MIBG-behandling [6].

Stadieindelning och patologisk diagnostik

Operationspreparatet ska bedömas av endokrinpatolog. Diagnosen stöds av neuroendokrina markörer som kromogranin och synaptofysin. Keratin är vanligen negativt. SDHB-immunhistokemi bör övervägas, eftersom förlust av SDHB-uttryck talar för störning i någon SDHx-gen och ska föranleda riktad genetisk bedömning.

PASS gäller endast feokromocytom och GAPP kan användas för både feokromocytom och paragangliom. Båda systemen har begränsad positiv prediktiv förmåga och får inte användas för att friskförklara patienten från uppföljning. Germlinevarianter finns hos upp till omkring 35 till 40 procent, och somatiska drivande varianter hos ytterligare en betydande andel [8]. Alla PPGL anses därför ha viss metastatisk potential. PASS, GAPP, Ki-67 och SDHB-färgning kan bidra till samlad riskbedömning, men inget system förutsäger säkert metastasering [9].

Genetisk utredning

Alla patienter med feokromocytom eller paragangliom bör erbjudas genetisk vägledning och germlineanalys. Panelanalys är effektivare än sekventiell testning. Gener som ofta ingår är bland annat SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, RET, VHL, NF1, MAX, TMEM127 och FH [10].

Särskilt hög sannolikhet för ärftlighet föreligger vid:

• diagnos i ung ålder
• bilateral eller multifokal tumör
• paragangliom
• återkommande sjukdom
• positiv familjeanamnes
• SDHB-förlust i tumörvävnad
• associerade tumörer eller syndromfynd

Genotypen påverkar inte bara familjeutredning utan även operationsstrategi, val av funktionell bilddiagnostik, metastasrisk och uppföljning. SDHB är särskilt associerad med metastaserad sjukdom. RET och VHL ger ofta adrenal och ibland bilateral sjukdom, där kortikalsparande kirurgi kan vara relevant. Friska bärare ska erbjudas genspecifik övervakning. En svensk expertöversikt rekommenderar årlig klinisk och biokemisk kontroll samt snabb helkropps-MRT vartannat år för många ärftliga syndrom, med individuell anpassning hos barn [10].

Differentialdiagnoser

Behandling

Multidisciplinär planering

Patienten bör diskuteras vid multidisciplinär konferens med endokrinolog, endokrinkirurg eller annan organspecialiserad kirurg, anestesiolog, radiolog, nuklearmedicinare, patolog, klinisk genetiker och vid avancerad sjukdom onkolog. Preoperativ kartläggning omfattar sekretionsprofil, tumörutbredning, genetisk risk, blodtryck, ortostatism, EKG och vid klinisk indikation ekokardiografi.

Preoperativ läkemedelsbehandling

Alla funktionella feokromocytom och sympatiska paragangliom ska som huvudregel alfa-blockeras före kirurgi. Även normotensiva patienter kan få allvarlig blodtrycksstegring vid tumörmanipulation. Internationella riktlinjer rekommenderar vanligen 7 till 14 dagars behandling. Vissa studier har ifrågasatt universell blockad, men underlaget är otillräckligt för att rutinmässigt avstå [3,11].

Praktiska mål är:

• sittande eller liggande blodtryck under cirka 130/80 mmHg
• stående systoliskt blodtryck minst 90 mmHg
• hjärtfrekvens cirka 60 till 70 per minut sittande och 70 till 80 stående
• lindrig ortostatism kan accepteras, men uttalad symtomgivande hypotension ska undvikas

Fenoxibensamin ger irreversibel blockad av alfa-1- och alfa-2-receptorer. Doxazosin är selektivt och kompetitivt för alfa-1-receptorn och ger ofta mindre reflexmässig takykardi och postoperativ hypotension. I den randomiserade PRESCRIPT-studien med 134 patienter var tiden utanför det intraoperativa blodtrycksmålet likartad. Fenoxibensamin gav lägre sammanvägd hemodynamisk instabilitet, men ingen säker skillnad i kliniska komplikationer [12].

Fenoxibensamin är inte alltid lätt tillgängligt i Sverige. Doxazosin används därför ofta, enligt lokalt protokoll och specialistordination.

Efter etablerad alfa-blockad ges rikligt med vätska och ökat saltintag om hjärt- och njurfunktion medger detta. Intravenös natriumklorid, ofta 1 till 2 liter under dygnet före operation, kan övervägas. Försiktighet krävs vid hjärtsvikt eller njursvikt.

Beta-blockerare läggs endast till efter adekvat alfa-blockad och vid kvarstående takykardi eller arytmi. Beta-blockad före alfa-blockad kan genom obehindrad alfa-medierad vasokonstriktion orsaka hypertensiv kris, lungödem eller chock.

Metyrosin hämmar tyrosinhydroxylas och därmed katekolaminsyntesen. Det kan övervägas vid mycket hög katekolaminproduktion, stor eller svåråtkomlig tumör, metastaserad sekretorisk sjukdom, planerad ablation eller otillräcklig effekt av sedvanlig blockad. Sedering är vanligt och extrapyramidala biverkningar förekommer sällsynt. Tillgängligheten i Sverige är begränsad och behandlingen bör skötas av högspecialiserat centrum [13].

Doserna måste anpassas efter lokalt perioperativt protokoll, samsjuklighet och preparattillgång. Direkt jämförande evidens för kliniska slutpunkter är begränsad.

Kirurgisk behandling

Minimalinvasiv adrenalektomi är förstahandsmetod för de flesta lokaliserade feokromocytom utan radiologiska tecken på invasion. Transabdominell och retroperitoneal laparoskopi är båda möjliga. Valet avgörs av tumörstorlek, lokalisation, tidigare kirurgi, bilateralitet och operatörens erfarenhet.

Öppen operation bör övervägas vid:

• misstänkt lokal invasion
• mycket stor tumör
• behov av samtidig organ- eller kärlresektion
• hög risk för tumörruptur
• vissa stora eller anatomiskt komplicerade paragangliom

Tumören ska avlägsnas intakt. Kapselruptur och tumörspill kan medföra lokalt eller peritonealt återfall långt senare. Storlek över 6 cm används ibland som vägledning för öppen operation, men är ingen absolut gräns. Kirurgisk teknik och invasionsmisstanke väger tyngre [14].

Kortikalsparande adrenalektomi kan övervägas vid bilateral sjukdom eller hög risk för framtida kontralateralt feokromocytom, särskilt vid MEN2 eller VHL. Fördelen är minskad risk för permanent binjurebarksvikt. Nackdelen är kvarvarande risk för lokalt återfall, vilket kräver livslång uppföljning.

Extraadrenala paragangliom kräver organspecifik kirurgisk planering. Vid huvud- och halsparagangliom ska tumörtillväxt, ålder, genotyp, kranialnervsrisk och patientpreferens vägas mot varandra. Exspektans eller strålbehandling kan vara lämpligare än kirurgi vid långsamt växande tumörer med hög operationsmorbiditet.

Perioperativ och postoperativ vård

Invasiv blodtrycksmätning och omedelbar tillgång till kortverkande vasoaktiva läkemedel behövs under operation. Manipulation kan utlösa extrem hypertoni och arytmi. Efter ligering av tumörens venösa avflöde och resektion kan abrupt hypotension uppstå.

Efter operation ska patienten övervakas avseende:

• hypotension och vätskebehov
• arytmi och hjärtischemi
• hypoglykemi, särskilt första timmarna
• blödning
• binjurebarksvikt efter bilateral eller kortikalsparande kirurgi

Hypoglykemi orsakas av att katekolaminernas hämning av insulinfrisättningen försvinner. Glukos bör kontrolleras regelbundet under det första postoperativa dygnet.

Feokromocytomkris

Feokromocytomkris kan ge uttalad hypertoni, alternerande hypo- och hypertoni, hypertermi, encefalopati, lungödem, takotsubokardiomyopati, multiorgansvikt eller kardiogen chock. Utlösare kan vara kirurgi, anestesi, tumörbiopsi, trauma, förlossning, glukokortikoider, sympatomimetika eller beta-blockad utan föregående alfa-blockad.

Detta är i första hand ett medicinskt och intensivvårdsmässigt akuttillstånd, inte en indikation för omedelbar oplanerad tumörkirurgi. Patienten stabiliseras med titrerbar vasodilatation, alfa-blockad, vätska och organspecifikt stöd. Vid refraktär kardiogen chock kan mekaniskt cirkulationsstöd, inklusive venoarteriell ECMO, fungera som brygga till återhämtning och senare operation [4]. Akut kirurgi reserveras främst för okontrollerad blödning, tumörruptur eller situation där stabilisering inte kan uppnås.

Metastaserad eller icke-resektabel sjukdom

Behandlingsmålet är att kontrollera hormonsekretion, bromsa tumörtillväxt, förebygga lokala komplikationer och bevara livskvalitet. Indolent asymtomatisk sjukdom kan ibland följas med aktiv monitorering. Sekretorisk sjukdom kräver fortsatt alfa-blockad, även om tumörinriktad behandling inte inleds.

Lokala alternativ är kirurgi, extern strålbehandling, stereotaktisk strålbehandling, radiofrekvensablation, kryoablation, embolisering och cementförstärkning. Inför intervention i en katekolaminproducerande metastas krävs samma försiktighet som inför primärtumörkirurgi.

Peptidreceptorradionuklidterapi

Lutetium-177-DOTATATE kan användas vid tydligt somatostatinreceptorpositiv, progressiv och icke-resektabel sjukdom. En metaanalys av 20 studier med 330 patienter fann objektiv respons hos cirka 20 procent och sjukdomskontroll hos cirka 90 procent. Underlaget bestod huvudsakligen av små, icke-randomiserade studier. Grad 3 till 4 hematologisk toxicitet förekom hos cirka 4 procent [15].

MIBG-behandling

Jod-131-MIBG är ett alternativ när alla kliniskt betydelsefulla lesioner har tillräckligt MIBG-upptag. I en fas 2-studie med högspecifik aktivitet fick 25 procent en varaktig minskning av behovet av blodtrycksläkemedel. Bland radiologiskt utvärderbara patienter hade 92 procent partiell respons eller stabil sjukdom som bästa svar under det första året. Myelosuppression, illamående och trötthet var vanliga [16].

Tyrosinkinashämmare

Sunitinib är det systemiska läkemedel som har starkast randomiserat underlag. I FIRSTMAPPP-studien var progressionsfri överlevnad vid 12 månader 36 procent med sunitinib 37,5 mg dagligen jämfört med 19 procent med placebo. Asteni och hypertoni var betydande biverkningar [17]. Behandlingen kräver noggrann blodtryckskontroll och onkologisk specialistbedömning.

Cytostatika

Temozolomid är särskilt intressant vid SDHB-relaterad sjukdom. I en liten retrospektiv serie med 15 patienter gav temozolomid partiell respons hos 33 procent och stabil sjukdom hos 47 procent. Partiella svar sågs endast hos patienter med SDHB-variant [18]. Kombinationen cyklofosfamid, vinkristin och dakarbazin kan användas vid snabbt progredierande, symtomgivande sjukdom med behov av tumörkrympning.

Tillgång och subventionering i Sverige kan avvika från internationell praxis. Radionuklidbehandling och systemisk behandling bör beslutas vid nationellt eller regionalt högspecialiserat centrum.

Graviditet

PPGL under graviditet medför risk för hypertensiv kris, stroke, placentainsufficiens och maternell eller fetal död. Plasmafria eller urinfraktionerade metanefriner används diagnostiskt. MRT utan gadolinium är förstahandsmetod för lokalisering. Radionuklidundersökningar undviks.

Fenoxibensamin eller selektiv alfa-1-blockad används efter multidisciplinär bedömning. Beta-blockad kan läggas till efter alfa-blockad, men långvarig behandling kan påverka fostertillväxten. Tidpunkt för operation individualiseras efter graviditetslängd, tumörläge och kontroll av katekolaminöverskott. I en internationell studie av 249 graviditeter var oupptäckt PPGL, abdominell eller bäckenlokaliserad tumör och katekolaminnivå minst tio gånger övre referensgränsen förknippade med sämre utfall. Alfa-blockad var associerad med färre komplikationer, medan kirurgi under graviditeten inte visade någon säker utfallsfördel [19].

Uppföljning och prognos

Tidig kontroll efter kirurgi

Den eller de metaboliter som var förhöjda före operation kontrolleras efter cirka 2 till 6 veckor. Normalisering talar för komplett biokemisk remission. Kvarstående förhöjning ska föranleda granskning av provtagningsförhållanden och utredning av residualtumör, multifokal sjukdom eller metastaser.

Om tumören var biokemiskt tyst bör anatomisk bilddiagnostik göras efter operation, ofta omkring 3 månader. Efter bilateral adrenalektomi krävs permanent glukokortikoid- och mineralokortikoidsubstitution samt utbildning om stressdosering.

Långtidsuppföljning

Återfall kan uppträda många år efter till synes komplett resektion. Europeiska riktlinjer rekommenderar minst 10 års uppföljning för alla och livslång årlig uppföljning vid hög risk [20].

Årlig kontroll omfattar:

• anamnes på attacker, trycksymtom och skelettsmärta
• blodtryck sittande och stående
• fria metanefriner i plasma eller fraktionerade metanefriner i urin
• 3-metoxityramin om det var förhöjt initialt eller vid dopaminerg och metastatisk risk
• kontroll enligt det aktuella genetiska syndromet

Livslång uppföljning är särskilt motiverad vid:

• paragangliom
• patogen germlinevariant
• SDHB-relaterad sjukdom
• diagnos i ung ålder
• stor primärtumör
• multifokal eller bilateral sjukdom
• biokemiskt tyst tumör
• tidigare metastaser eller lokalt återfall

Vid biokemiskt tyst PPGL behövs regelbunden bilddiagnostik, ofta MRT vartannat till vart tredje år. Intervallen anpassas efter genotyp, tumörläge och tidigare sjukdomsförlopp. Metastaserad sjukdom följs tätare med DT eller MRT och selektiv funktionell avbildning, vanligen var tredje till sjätte månad under aktiv behandling och glesare vid långvarigt stabil sjukdom.

Efter komplett resektion förbättras blodtrycket hos de flesta, men endast omkring en tredjedel blir helt normotensiv utan behandling. Diabetes och kardiomyopati kan förbättras markant när katekolaminöverskottet upphör. Prognosen vid lokaliserad sjukdom är vanligen god. Vid metastaserad sjukdom varierar förloppet från långvarigt indolent till snabbt progressivt, vilket gör upprepade bedömningar av tillväxthastighet, hormonsekretion och behandlingsbehov viktigare än enbart histologisk gradering.

Källor

1. Garcia-Carbonero R m.fl. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33959901
2. Ebbehoj A m.fl. Incidence and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Sympathetic Paraganglioma: A Population-based Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33479747
3. Lenders JW m.fl. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24893135
4. Szatko A m.fl. Pheochromocytoma/paraganglioma-associated cardiomyopathy. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37522121
5. Därr R m.fl. Accuracy of recommended sampling and assay methods for the determination of plasma-free and urinary fractionated metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: a systematic review. Endocrine 2017. PMID: 28405881
6. Taïeb D m.fl. European Association of Nuclear Medicine Practice Guideline/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Procedure Standard 2019 for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2019. PMID: 31254038
7. Han S m.fl. Performance of 68Ga-DOTA-Conjugated Somatostatin Receptor-Targeting Peptide PET in Detection of Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Systematic Review and Metaanalysis. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30030341
8. Koopman K m.fl. Pheochromocytomas and Paragangliomas: New Developments with Regard to Classification, Genetics, and Cell of Origin. Cancers 2019. PMID: 31362359
9. Wang Y m.fl. The systems of metastatic potential prediction in pheochromocytoma and paraganglioma. American Journal of Cancer Research 2020. PMID: 32266090
10. Muth A m.fl. Genetic testing and surveillance guidelines in hereditary pheochromocytoma and paraganglioma. Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 30536464
11. Araujo-Castro M m.fl. Protocol for presurgical and anesthetic management of pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: a multidisciplinary approach. Journal of Endocrinological Investigation 2021. PMID: 34304388
12. Buitenwerf E m.fl. Efficacy of α-Blockers on Hemodynamic Control during Pheochromocytoma Resection: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31714582
13. Gruber LM m.fl. The Role for Metyrosine in the Treatment of Patients With Pheochromocytoma and Paraganglioma. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33693908
14. Patel D. Surgical approach to patients with pheochromocytoma. Gland Surgery 2020. PMID: 32206597
15. Su D m.fl. Peptide receptor radionuclide therapy in advanced Pheochromocytomas and Paragangliomas: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology 2023. PMID: 37483516
16. Pryma DA m.fl. Efficacy and Safety of High-Specific-Activity 131I-MIBG Therapy in Patients with Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30291194
17. Baudin E m.fl. Sunitinib for metastatic progressive phaeochromocytomas and paragangliomas: results from FIRSTMAPPP, an academic, multicentre, international, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet 2024. PMID: 38402886
18. Hadoux J m.fl. SDHB mutations are associated with response to temozolomide in patients with metastatic pheochromocytoma or paraganglioma. International Journal of Cancer 2014. PMID: 24752622
19. Bancos I m.fl. Maternal and fetal outcomes in phaeochromocytoma and pregnancy: a multicentre retrospective cohort study and systematic review of literature. Lancet Diabetes and Endocrinology 2021. PMID: 33248478
20. Plouin PF m.fl. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. European Journal of Endocrinology 2016. PMID: 27048283