Reproduktionshormonernas farmakologi

Reproduktionshormoner kan farmakologiskt användas för att hämma fertilitet, ersätta bristande gonadfunktion eller nedreglera hela HPG-axeln. Klinisk effekt och risk bestäms av receptorprofil, dos, administreringsväg, behandlingsmönster och patientens trombotiska, metabola och onkologiska riskfaktorer. Samma hormon kan därför ge olika biologisk effekt beroende på om exponeringen är pulsatil, kontinuerlig, systemisk eller huvudsakligen lokal.

Farmakologisk översikt och HPG-axelns normalfysiologi

Hypotalamus–hypofys–gonad-axeln, HPG-axeln, organiseras hierarkiskt. GnRH frisätts pulsatilt från hypotalamiska neuron till hypofysens portakretslopp och binder GnRH-receptorer på adenohypofysens gonadotrofer. Detta stimulerar syntes och exocytos av luteiniserande hormon, LH, och follikelstimulerande hormon, FSH. I ovariet driver FSH granulosacellernas proliferation, aromatasaktivitet och follikelmognad, medan LH stimulerar tekacellernas androgenproduktion och senare ovulation och luteinisering. I testikeln stimulerar LH Leydigcellernas testosteronsyntes och FSH Sertolicellernas stöd till spermatogenesen.

GnRH har en fysiologisk halveringstid på endast några minuter och måste utsöndras i pulser. Snabbare pulser, ungefär var 60–90:e minut i sen follikelfas, gynnar LH-syntes och LH-sekretion. Långsammare pulser gynnar relativt sett FSH. I lutealfasen bromsar progesteron pulsgeneratorn, så att intervallet kan öka till omkring 120–180 minuter. Kisspeptin-, neurokinin B- och dynorfinproducerande KNDy-neuron samordnar pulserna och integrerar signaler från energibalans, stress, prolaktin och gonadala steroider.

Ovarialcykeln kan farmakologiskt förstås i tre faser:

För att positiv återkoppling ska uppstå krävs inte bara en hög estradiolkoncentration utan även tillräcklig duration. Estradiol omkring 200 pg/mL, cirka 730 pmol/L, under minst ungefär 50 timmar kan utlösa GnRH- och LH-stegringen. Om graviditet inte uppstår tillbakabildas corpus luteum, progesteron och estradiol sjunker och endometriet avstöts. Minskad negativ återkoppling gör samtidigt att FSH åter stiger inför nästa follikelkohort.

Estradiol och progesteron hämmar normalt axeln, men estradiol kan alltså även ge cykelns positiva återkoppling. Testosteron hämmar GnRH och LH både direkt och efter aromatisering till estradiol. Inhibin B från granulosaceller respektive Sertoliceller hämmar selektivt FSH. Exogena steroider för antikonception håller återkopplingen på en nivå som motverkar follikelrekrytering och LH-topp, medan substitutionsbehandling ersätter otillräcklig steroidproduktion utan att nödvändigtvis återställa gametogenesen.

Receptorer, intracellulär signalering och farmakodynamik

Estradiol verkar främst via de nukleära receptorerna ERα och ERβ. Efter ligandbindning dimeriserar receptorn, binder östrogenresponselement i DNA och rekryterar koaktivatorer eller korepressorer. Resultatet blir förändrad transkription under timmar till dygn. ERα dominerar många effekter i hypotalamus, uterus, bröst, lever och ben, medan ERβ har en delvis annan vävnadsfördelning och kan modulera ERα-signalering. Membranassocierade östrogenreceptorer kan dessutom aktivera kinaser och intracellulärt kalcium inom sekunder eller minuter.

Progesteronreceptorn förekommer huvudsakligen som PR-A och PR-B. Isoformerna bildas från samma gen men har olika transkriptionsprofiler; PR-B förmedlar många stimulerande progesteroneffekter, medan PR-A i flera vävnader kan dämpa PR-B och andra steroidreceptorer. I endometriet motverkar progesteron östrogendriven proliferation och inducerar sekretorisk differentiering. I cervix gör gestagen sekretet segt och spermieimpermeabelt. I bröst och CNS påverkas bland annat körtelvävnad, temperaturreglering och stämningsläge.

Androgenreceptorn är en nukleär steroidreceptor som aktiveras av testosteron och med högre affinitet av dihydrotestosteron. Effekterna omfattar differentiering av manliga genitalia, libido, muskelproteinsyntes, erytropoes, talgkörtelaktivitet och benunderhåll. Testosteron kan också omvandlas av aromatas till estradiol, vilket är centralt för epifysstängning och benmetabolism. Gestagener med androgen eller antiandrogen aktivitet kan därför påverka akne, hårväxt, lipider och sexualfunktion.

GnRH-receptorn är en Gq/11-kopplad sjutransmembranreceptor. Aktivering av fosfolipas C klyver PIP₂ till IP₃ och DAG. IP₃ frisätter Ca²⁺ från endoplasmatiskt retikel, medan DAG aktiverar proteinkinas C; tillsammans initierar detta gonadotropinexocytos och MAPK/ERK-medierad transkription av LH- och FSH-subenheter. Pulsatil signalering tillåter återhämtning mellan pulserna. Kontinuerlig agonistexponering ger däremot desensitisering, minskad receptorsignalering och slutligen kraftigt sänkt gonadotropinsekretion.

Selektiv receptoraktivitet förklarar varför farmaka inom samma grupp skiljer sig kliniskt. En partiell agonist kan vara agonist i en vävnad men funktionell antagonist i en annan beroende på receptortäthet och kofaktorer. Detta utnyttjas av selektiva östrogenreceptormodulatorer, medan gestageners samtidiga bindning till androgen-, glukokortikoid- eller mineralokortikoidreceptorer bidrar till skillnader i blödning, hud, vätskeretention och metabolism.

Substansklasser, struktur–aktivitet och farmakokinetik

Naturligt 17β-estradiol metaboliseras snabbt till estron och konjugerade metaboliter. Estradiolestrar är mer lipofila och kan bilda intramuskulära depåer; estern hydrolyseras därefter till aktivt estradiol. Etinylestradiols etinylgrupp minskar den oxidativa inaktiveringen och ger hög oral potens men också uttalad leverpåverkan. Estetrol är ett östrogen med annorlunda receptor- och leverprofil, men dess kliniska riskvärdering måste fortfarande utgå från hela kombinationspreparatet.

Progesteron har låg och varierande oral biotillgänglighet på grund av första passage. Mikronisering förbättrar absorptionen, men oralt mikroniserat progesteron bildar neuroaktiva metaboliter och kan ge sedering. Vaginal administration ger hög exponering i uterus trots lägre systemnivåer. Syntetiska gestagener är mer oralt potenta och skiljer sig avsevärt i receptorprofil.

Oralt östrogen passerar tarm och lever före systemcirkulationen. Det stimulerar leverns produktion av SHBG, tyroxinbindande globulin, kortisolbindande globulin och flera koagulationsproteiner samt kan höja triglycerider. Transdermalt estradiol kringgår i stor utsträckning första passage och ger mindre påverkan på dessa leverproteiner. Vaginal lågdosbehandling ger huvudsakligen lokal effekt, medan vaginala antikonceptionsringar är konstruerade för systemisk absorption.

Steroidhormoner är i plasma bundna till albumin och, beroende på substans, SHBG eller kortikosteroidbindande globulin. Endast den fria fraktionen är omedelbart tillgänglig för diffusion och receptorbindning. Metabolismen omfattar bland annat CYP3A4, reduktion, hydroxylering och glukuronid- eller sulfatkonjugering. Utsöndrade konjugat kan hydrolyseras i tarmen och återabsorberas genom enterohepatisk recirkulation.

Administreringsformen styr koncentrationskurvan. Intramuskulära estradiolestrar och depåmedroxiprogesteron ger långsam frisättning och kan inte snabbt avlägsnas. Subkutana implantat ger en hög initial frisättning följd av gradvis avtagande nivåer. Intrauterina system skapar hög endometriekoncentration men betydligt lägre systemexponering än peroral behandling. Depåkinetik förlänger effekten men kan även förlänga biverkningar och tiden till återställd fertilitet.

Kombinerad hormonell antikonception

Kombinerad hormonell antikonception innehåller östrogen och gestagen. Östrogenkomponenten stabiliserar endometriet och bidrar till FSH-hämning, så att follikelrekrytering motverkas. Gestagen hämmar GnRH/LH-signaleringen och förhindrar den preovulatoriska LH-toppen. Dessutom blir cervixsekretet segt, spermiepenetrationen minskar och endometriet blir tunt och mindre receptivt.

P-piller kan vara monofasiska, med samma dos i varje aktiv tablett, eller flerfasiska, där dosen varierar under cykeln. Monofasiska preparat är enklare vid kontinuerlig användning och vid handläggning av glömda tabletter. Vanliga etinylestradioldoser ligger inom lågdosområdet, ofta 20–35 mikrogram per aktiv tablett, men preparat med andra östrogener doseras inte potensmässigt direkt jämförbart.

Traditionell regim är 21 aktiva dagar följt av 7 hormonfria dagar. En 24/4-regim eller kontinuerlig behandling ger mindre tid för FSH-stegring och follikelutveckling. Det ökar ovulationsmarginalen om en dos missas nära intervallets början eller slut och kan minska dysmenorré, riklig blödning, menstruell migrän och endometriosrelaterade symtom.

Bortfallsblödningen under hormonfritt intervall är inte en fysiologisk menstruation och saknar medicinsk nödvändighet. Kontinuerlig behandling kan initialt ge genombrottsblödningar, men dessa minskar ofta över tid. Valet mellan cyklisk och kontinuerlig regim bör väga blödningspreferens mot följsamhet och symtomkontroll.

Val av kombinerat preparat: effekter, risker och kontraindikationer

Utöver antikonception minskar kombinerade metoder ofta dysmenorré och menstruationsblödning och kan lindra endometriosrelaterad smärta. Hämning av ovarial androgenproduktion och ökad SHBG-koncentration minskar fritt testosteron och kan förbättra akne. Kontinuerlig regim kan motverka hormonbortfallsutlöst migrän, men östrogen är kontraindicerat vid migrän med aura på grund av strokerisken.

Den viktigaste allvarliga biverkningen är venös tromboembolism. Risken påverkas av östrogendos, östrogentyp, gestagenkomponent och individuella faktorer såsom hereditet, obesitas, immobilisering och trombofili. Risken är högst efter behandlingsstart eller återstart efter längre uppehåll. Transdermal tillförsel i antikonceptionsdos eliminerar inte trombosrisken, eftersom plåster ger systemisk östrogenexponering.

Arteriella händelser är ovanligare men kliniskt allvarliga. Ischemisk stroke och hjärtinfarkt blir mer relevanta vid rökning, hög ålder, hypertoni, diabetes med kärlkomplikationer och migrän med aura. Östrogen kan höja blodtrycket och påverka gallblåsa och lever. Riskbedömningen ska därför omfatta blodtryck, tobaksbruk, migräntyp, trombosanamnes och samtidiga läkemedel.

Starka eller absoluta kontraindikationer omfattar vanligen:

• aktuell eller tidigare venös tromboembolism eller arteriell trombos
• uttalad eller högriskklassad trombofili
• migrän med aura
• svår eller okontrollerad hypertoni
• rökning från 35 års ålder, särskilt vid hög konsumtion
• aktiv allvarlig leversjukdom eller levertumör
• pågående eller tidigare hormonberoende cancer där östrogen är olämpligt
• större kirurgi med långvarig immobilisering.

Preparatvalet bör börja med medicinsk säkerhet, därefter önskade bieffekter och användarpreferens. Antiandrogent gestagen kan vara attraktivt vid akne men ska inte väljas utan samtidig bedömning av trombosprofil. Lägsta lämpliga östrogendos minskar vissa dosberoende effekter, men alltför låg dos kan ge sämre blödningskontroll.

Gestagenbaserad antikonception

Gestagenmetoder saknar östrogenets lever- och trombospåverkan och kan ofta användas vid migrän med aura, förhöjd venös trombosrisk och under amning. Effekten bygger på förtjockat cervixsekret, endometrieatrofi och, i varierande grad, ovulationshämning. Metoderna skyddar inte mot sexuellt överförbara infektioner.

Gestagenpiller skiljer sig åt. Traditionella lågdospreparat hämmar inte ovulation konsekvent och kräver därför hög doseringsprecision. Nyare gestagenpiller ger mer uttalad ovulationshämning och större tidsmarginal, men instruktionen är substans- och produktberoende. Vid försenad eller glömd tablett ska den specifika produktinformationen följas.

Etonogestrelimplantat frisätter gestagen subkutant och ger mycket säker ovulationshämning oberoende av daglig följsamhet. Oregelbundna blödningar är den vanligaste orsaken till missnöje och kan inte säkert förutsägas före insättning. Fertiliteten återkommer vanligen snabbt efter uttag eftersom ingen långvarig intramuskulär depå kvarstår.

Depåmedroxiprogesteron ges som injektion med månaders doseringsintervall. Metoden hämmar ovulation effektivt men kan ge fördröjd återkomst av fertilitet efter sista dosen. Amenorré blir vanligare med behandlingstid, medan initiala oregelbundna eller långdragna blödningar är vanliga. Viktförändring och humörsymtom förekommer men varierar individuellt.

Depåmedroxiprogesteron minskar östrogenproduktionen och kan övergående sänka bentätheten. Bentätheten återhämtas åtminstone delvis efter avslutad behandling, men individuell bedömning krävs vid andra osteoporosrisker. Funktionella ovarialcystor kan ses framför allt med metoder som inte konsekvent hämmar follikelaktiviteten; de är oftast benigna och spontant regressiva.

Intrauterin antikonception

Levonorgestrelspiralen frisätter gestagen direkt i uteruskaviteten. Endometrieexponeringen blir hög, vilket ger körtelatrofi, stromal decidualisering och kraftigt minskad blödning. Cervixsekretet förtjockas, spermietransporten hämmas och endometriets förutsättningar för implantation försämras. Ovulationen fortsätter hos många användare, särskilt efter den första användningstiden.

Systemen skiljer sig i fysisk storlek, total mängd levonorgestrel, initial frisättningshastighet och godkänd användningstid. Beroende på produkt och indikation används de i ungefär 3–8 år. Högre doserade system ger i regel större sannolikhet för amenorré och används även vid riklig menstruationsblödning samt som endometrieskydd i vissa östrogenregimer.

Kopparspiralen avger kopparjoner som utlöser en lokal steril inflammationsreaktion. Miljön är toxisk för spermier och försämrar spermiernas motilitet och fertiliseringsförmåga. Metoden är hormonfri och hämmar inte ovarialcykeln, men kan öka menstruationsmängd och dysmenorré. Levonorgestrelspiral minskar däremot vanligen blödningen.

Perforation är sällsynt och sker vanligen i samband med insättning; risken är högre postpartum och under amning. Utstötning är vanligast tidigt efter insättning och vid kraftiga blödningar. Infektionsrisken är främst kopplad till en samtidig cervikal infektion vid insättningen och är förhöjd under de första veckorna, inte under hela användningstiden.

Vid graviditet med spiral ska graviditetens lokalisation fastställas eftersom andelen ektopiska graviditeter är högre bland de få graviditeter som inträffar. Om graviditeten är intrauterin och trådarna är åtkomliga bör spiralen vanligen avlägsnas tidigt, eftersom kvarlämnad spiral ökar risken för infektion, missfall och prematuritet. Uttag medför också missfallsrisk men är generellt säkrare än att lämna spiralen kvar.

Akut antikonception

Levonorgestrel ges som engångsdos 1,5 mg och bör tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag. Huvudmekanismen är att skjuta upp eller förhindra ovulation om LH-stegringen ännu inte kommit långt. Effekten är begränsad nära eller efter ovulation och avtar med tiden efter samlaget.

Ulipristalacetat 30 mg är en selektiv progesteronreceptormodulator som kan användas upp till 120 timmar efter samlag. Det kan fördröja follikelruptur när ovulationen är närmare än vad levonorgestrel klarar, men fungerar inte efter etablerad ovulation. Gestagen ska inte startas omedelbart efter ulipristal, eftersom receptorverkan kan motverkas; start skjuts upp enligt gällande produktrekommendation och barriärskydd används under tiden och tills den reguljära metoden blivit effektiv.

Kopparspiral är den mest effektiva akuta antikonceptionsmetoden och ger därefter långvarigt skydd. Den är särskilt värdefull när samlaget ligger nära ovulation, efter upprepade oskyddade samlag eller när kroppsvikt och läkemedelsinteraktioner kan minska effekten av perorala alternativ. Insättning förutsätter att graviditet rimligen kan uteslutas och att kontraindikationer mot intrauterin metod saknas.

Hög vikt eller BMI kan minska effekten av peroral akut antikonception, tydligast för levonorgestrel. Enzyminducerare kan sänka exponeringen för båda perorala alternativen; kopparspiral påverkas inte. Perorala metoder avbryter inte en etablerad graviditet och är inte abortläkemedel.

Graviditetstest bör göras om menstruationen är mer än ungefär en vecka försenad, om blödningen är avvikande eller cirka tre veckor efter risksamlaget. Nytt oskyddat samlag efter tablettintaget omfattas inte av den tidigare dosens skydd. Barriärmetod behövs därför tills en fortsatt antikonceptionsmetod är verksam.

Antikonceptiv effektivitet, insättning och felanvändning

Perfekt användning avser effekt när metoden används exakt enligt instruktion. Typisk användning inkluderar glömda tabletter, sena injektioner, fel på barriärmetoder och förlängda hormonfria intervall. Skillnaden är liten för långverkande reversibla metoder men betydande för användarberoende metoder.

Snabbstart innebär att en metod kan påbörjas när som helst om graviditet rimligen kan uteslutas. Om starten inte sker under den tidiga menstruationsfasen behövs ofta kompletterande barriärskydd, vanligen under den tid som krävs för säker ovulationshämning eller cervixsekretpåverkan. Exakt intervall är metodberoende.

Vid glömda kombinerade tabletter är förlängning av det hormonfria intervallet den största risken. En enstaka kort försening mitt i en korrekt använd tablettperiod innebär mindre risk än flera missade aktiva tabletter i början eller slutet. Då kan akut antikonception behöva övervägas, särskilt efter oskyddat samlag under föregående dagar.

Kräkning kort efter tablettintag kan motsvara en missad dos. Svår eller långvarig diarré kan minska absorptionen och handläggs som tablettmissar. Vid byte mellan metoder eftersträvas överlappning eller omedelbar övergång utan skyddsglapp. Graviditetstest utesluter inte en mycket tidig graviditet, varför anamnes om senaste menstruation, samlag och tidigare metod är avgörande.

Interaktioner, laboratorieeffekter och särskilda situationer vid antikonception

Starka enzyminducerare ökar metabolismen av etinylestradiol och gestagener och kan orsaka ovulation och genombrottsblödning. Kliniskt viktiga exempel är rifampicin, vissa antiepileptika och johannesört. Långverkande intrauterina metoder påverkas inte på samma sätt, och depåmedroxiprogesterons höga och långvariga exponering är mindre känslig än perorala metoder.

Vanliga antibiotika utan relevant enzyminduktion sänker inte generellt effekten av hormonell antikonception. Undantaget är framför allt rifampicinliknande induktion, inte en ospecifik påverkan på tarmfloran. Kombinerad antikonception kan samtidigt inducera lamotrigins glukuronidering och sänka lamotriginkoncentrationen, med risk för sämre anfallskontroll; koncentrationen kan stiga under hormonfria intervall eller efter utsättning.

Postpartum är trombosrisken förhöjd och kombinerad antikonception ska undvikas tidigt, särskilt vid ytterligare riskfaktorer. Östrogen kan även minska mjölkproduktionen. Gestagenmetoder och intrauterina metoder är ofta lämpligare under amning. Efter bariatrisk kirurgi med malabsorption är perorala metoders tillförlitlighet osäker, vilket talar för implantat eller spiral.

Vid obesitas ökar den basala trombosrisken och vissa metoders farmakokinetik kan förändras. Ungdomar kan använda långverkande reversibla metoder och behöver inte ha genomgått graviditet. Under perimenopaus krävs fortsatt antikonception så länge graviditet är möjlig; hormonbehandling för menopausala symtom är inte antikonception.

Diabetes utan kärlkomplikationer utesluter inte alla hormonmetoder, men nefropati, retinopati eller annan kärlsjukdom skärper riskbedömningen. Vid epilepsi måste både enzyminduktion och interaktionen med lamotrigin beaktas. Inför större kirurgi eller immobilisering kan östrogeninnehållande antikonception behöva sättas ut eller ersättas efter individuell trombosbedömning.

Oralt östrogen ökar SHBG, kortisolbindande globulin och tyroxinbindande globulin. Därmed kan totalnivåerna av testosteron, kortisol och tyroxin stiga utan motsvarande ökning av fri biologiskt aktiv fraktion. Laboratorieprov ska tolkas med kännedom om östrogenbehandlingen; fritt eller beräknat hormon och TSH är ofta mer informativa än isolerade totalnivåer.

Menopausal hormonbehandling: indikationer och behandlingsmål

Menopaus definieras retrospektivt efter 12 månaders amenorré utan annan förklaring. Tidig menopaus inträffar före 45 års ålder. Prematur ovariell insufficiens innebär förlust eller kraftig nedsättning av ovarialfunktionen före 40 års ålder och ska skiljas från den fysiologiska menopausen.

Systemiskt östrogen är den mest effektiva behandlingen mot vasomotoriska symtom som värmevallningar och nattsvettningar. Det kan förbättra sömn när sömnstörningen drivs av vallningar och motverkar accelererad benförlust under pågående behandling. Behandlingsmålet är symtomkontroll med lägsta effektiva dos, inte normalisering av ett enskilt estradiol- eller FSH-värde.

Vid prematur ovariell insufficiens eller tidig menopaus är behandlingen i högre grad substitutionsbehandling och ges vanligen fram till ungefär förväntad menopausålder om kontraindikation saknas. Syftet omfattar ben, urogenital vävnad och allmän hypoöstrogen symtombild. Infertilitet ska dock inte likställas med östrogenbrist; hormonbehandling återställer inte en uttömd follikelreserv.

Genitourinärt menopausalt syndrom omfattar vaginal torrhet, sveda, dyspareuni och urinvägssymtom. Lokal vaginal östrogenbehandling är förstahandsval när symtomen är lokala. Den systemiska absorptionen är låg vid rekommenderad lågdosbehandling, även om särskild bedömning krävs vid hormonberoende cancer.

Menopausal hormonbehandling: preparat, doser och regimer

Estradiol kan ges peroralt eller transdermalt. Exempel på systemiska dosintervall är 1–2 mg estradiol peroralt dagligen eller plåster som avger 25–100 mikrogram per dygn. Behandlingen startas ofta lågt och titreras efter symtom, blödning och biverkningar. Transdermal behandling föredras ofta vid förhöjd trombosrisk, hypertriglyceridemi eller önskemål om mindre leverpåverkan.

Mikroniserat progesteron kan exempelvis ges 100 mg dagligen kontinuerligt eller 200 mg dagligen under 12–14 dagar per 28-dagarscykel. Dosen måste anpassas till östrogendos, administreringsväg och blödningsmönster. Kontinuerlig kombination efter menopaus syftar till blödningsfrihet, medan sekventiell behandling ger regelbundna bortfallsblödningar.

Levonorgestrelspiral kan ge endometrieskydd tillsammans med systemiskt östrogen, förutsatt att systemet och användningstiden är lämpliga för indikationen. Den kan vara särskilt användbar vid perimenopausal blödningsproblematik och samtidigt behov av antikonception. Menopausal hormonbehandling i sig förhindrar inte graviditet.

Lågdos vaginalt östrogen ges som tablett, ring eller kräm enligt produktspecifikt schema, ofta med en initial behandlingsfas följd av underhåll. Vid låg lokal dos behövs vanligen inte tillägg av gestagen, eftersom endometrieexponeringen är liten. Systemiska doser som administreras vaginalt ska däremot inte förväxlas med lokal lågdosbehandling.

Menopausal hormonbehandling: säkerhet, kontraindikationer och uppföljning

Obalanserat systemiskt östrogen stimulerar endometrieproliferation och ökar risken för hyperplasi och endometriecancer hos personer med uterus. Adekvat gestagentillägg inducerar sekretorisk omvandling och motverkar proliferationen. Endometrieskyddets kvalitet beror på gestagendos, antal behandlingsdagar och följsamhet.

Bröstcancerrisken påverkas av behandlingstid och regim. Kombinerad östrogen–gestagenbehandling är generellt förenad med större riskökning än östrogenmonoterapi efter hysterektomi. Den absoluta risken beror samtidigt på ålder, hereditet, alkohol, adipositas och basrisk. Beslutet ska omprövas regelbundet snarare än styras av en universell maximal behandlingstid.

Oralt östrogen ökar risken för venös tromboembolism och gallblåsesjukdom och kan öka strokerisken. Transdermalt estradiol ger vanligen mindre påverkan på koagulationssystem, triglycerider och leverproteiner, men är inte riskfritt. Hormonbehandling ska inte initieras enbart för primär- eller sekundärprevention av hjärt-kärlsjukdom eller demens.

Kontraindikationer omfattar bland annat oförklarad genital blödning, aktuell hormonberoende malignitet, aktiv eller tidigare tromboembolisk sjukdom när riskprofilen gör behandling olämplig, nylig arteriell kärlhändelse och aktiv allvarlig leversjukdom. Lokal behandling kan ibland bedömas annorlunda än systemisk behandling, men beslut vid cancersjukdom bör samordnas med behandlande specialist.

Postmenopausal blödning ska utredas. Även nytillkommen eller kvarstående genombrottsblödning under hormonbehandling kräver bedömning utifrån tid sedan behandlingsstart, regim, följsamhet och riskfaktorer. Utredningen kan omfatta gynekologisk undersökning, transvaginalt ultraljud och endometrieprovtagning.

Uppföljningen bör värdera symtomlindring, biverkningar, blodtryck, blödningsmönster och följsamhet. Mammografiscreening och övrig prevention följer ordinarie program och individuell risk. Dosreduktion eller utsättning prövas när nytta–riskbalansen förändras, men abrupt och gradvis utsättning kan båda användas.

Androgensubstitution och farmakologisk modulering av GnRH-axeln

Testosteronsubstitution är indicerad vid förenliga symtom och verifierad hypogonadism, inte enbart vid ett ospecifikt lågt provvärde. Diagnosen kräver i regel upprepade låga morgonvärden under standardiserade förhållanden samt bedömning av LH, FSH, SHBG och möjliga sekundära orsaker. Akut sjukdom, energiunderskott, obesitas, opioider och sömnstörning kan påverka testosteronnivån.

Transdermal gel ger relativt jämn dygnsexponering men kräver daglig applicering och försiktighet mot hudöverföring. Kortverkande injektioner kan ge toppar och dalar med varierande symtom, medan långverkande intramuskulära preparat ger glesare dosering men långsam reversibilitet. Perorala preparat har substansberoende absorption och lever-/lipidprofil.

Exogent testosteron hämmar GnRH och LH. Därmed sjunker Leydigcellernas intratestikulära testosteronkoncentration, som behöver vara betydligt högre än serumkoncentrationen för normal spermatogenes. Spermieproduktionen kan därför minska kraftigt eller upphöra trots normaliserat serumtestosteron. Testosteron är inte fertilitetsbehandling och ska undvikas när aktuell fertilitetsönskan föreligger; gonadotropiner eller pulsatilt GnRH kan då vara relevanta vid sekundär hypogonadism.

Monitoreringen omfattar klinisk effekt, testosteronkoncentration vid preparatanpassad tidpunkt och hematokrit eftersom erytrocytos är dosbegränsande. Prostatabedömning och PSA används utifrån ålder och riskprofil. Blodtryck, lipider, glukosmetabolism, sömnapné, ödem och kardiovaskulär risk ska också följas.

GnRH-agonister såsom leuprorelin, goserelin och triptorelin är mer stabila än naturligt GnRH. Initialt stimulerar de LH och FSH och kan ge en klinisk flare med övergående ökning av könssteroider. Vid kontinuerlig exponering desensitiseras och nedregleras receptorerna, varefter estradiol eller testosteron sjunker till mycket låga nivåer.

GnRH-antagonister blockerar receptorn kompetitivt och ger omedelbar suppression utan flare. Peptidantagonister används bland annat i assisterad befruktning för att förhindra för tidig LH-topp. Orala icke-peptidantagonister möjliggör snabb, dosberoende och reversibel suppression vid exempelvis endometrios, myom och prostatacancer.

Långvarig suppression ger hypoöstrogena eller hypoandrogena biverkningar: värmevallningar, svettningar, sexuell dysfunktion, vaginal atrofi, trötthet, humörpåverkan, förändrad kroppssammansättning och minskad bentäthet. Vid gynekologiska indikationer kan lågdos östrogen–gestagen eller annan add-back-behandling minska symtom och benförlust utan att helt upphäva den terapeutiska suppressionen. Vid prostatacancer måste även metabol och kardiovaskulär risk, osteoporos och frakturrisk följas.

Källor

• Gonadotropin-releasing hormone
• Gonadotropinfrisättande hormon
• Category:Gonadotropin-releasing hormone
• Gonadotropin-releasing hormone
• Bild: Estrogen provocation test and gonadotropin surge with a single injection of estradiol benzoate in premenopausal women.png — Medgirl131, CC BY-SA 4.0