Hypogonadotrop hypogonadism hos män: utredning och behandling

Sammanfattning

Hypogonadotrop hypogonadism hos män innebär testosteronbrist, ofta med nedsatt spermatogenes, till följd av otillräcklig stimulering från hypotalamus eller hypofys. Diagnosen kräver förenliga symtom eller kliniska fynd, upprepade låga morgonvärden av testosteron samt lågt eller inadekvat normalt LH och FSH [1]. Utredningen ska skilja medfödd isolerad GnRH-brist från strukturell hypofys- eller hypotalamussjukdom, hyperprolaktinemi, annan hypofyssvikt och funktionell suppression vid exempelvis obesitas, systemsjukdom, energibrist eller opioidbehandling. Fertilitetsönskemål måste klarläggas före behandling. Testosteron normaliserar androgenberoende funktioner men hämmar spermatogenesen och ska inte ges när fertilitet eftersträvas. Då används i stället hCG, vanligen tillsammans med FSH, eller i selekterade fall pulsatilt GnRH. Kombinerad hCG- och FSH-behandling inducerar spermatogenes hos omkring 75 till 86 procent, men behandlingen behöver ofta pågå i 12 till 24 månader [2,3]. Uppföljningen inriktas på symtom, testosteronnivå, hematokrit, prostata, skelett och, vid fertilitetsbehandling, testikelvolym och spermaprov.

Bakgrund och epidemiologi

Hypogonadism definieras som nedsatt testikelfunktion med bristande testosteronproduktion, spermatogenes eller båda. Vid primär, hypergonadotrop hypogonadism är testikeln skadad och LH eller FSH är förhöjda. Vid sekundär, hypogonadotrop hypogonadism är testosteron lågt samtidigt som LH och FSH är låga eller inadekvat normala.

Hypogonadotrop hypogonadism kan indelas i:

• medfödd isolerad GnRH-brist, med eller utan nedsatt luktsinne
• förvärvad organisk hypotalamus- eller hypofyssjukdom
• funktionell hypogonadism utan påvisbar destruktiv skada
• iatrogen suppression, framför allt genom opioider, anabola androgena steroider eller exogent testosteron

Medfödd hypogonadotrop hypogonadism är ovanlig. Hos män uppskattas förekomsten till mellan ungefär 1 per 4 400 och 1 per 15 000 [2]. Kallmanns syndrom har i en finsk studie angetts till omkring 1 per 30 000 män (1 per 125 000 kvinnor) [4]. Tillståndet är tre till fem gånger vanligare hos män än hos kvinnor [4]. Hypogonadotrop hypogonadism utgör mindre än 1 procent av fallen vid infertilitetsmottagningar, men är samtidigt en av de mest behandlingsbara orsakerna till manlig infertilitet [4].

Kallmanns syndrom betecknar medfödd hypogonadotrop hypogonadism med anosmi eller hyposmi. Ungefär hälften av män med medfödd GnRH-brist har påverkat luktsinne [2]. Den genetiska arkitekturen är heterogen, med autosomalt dominanta, autosomalt recessiva, X-kromosombundna och oligogena former. En förklarande genetisk variant kan påvisas hos mindre än hälften av patienterna trots bred paneldiagnostik [4].

Patofysiologi

Pulsatil GnRH-frisättning från hypotalamus stimulerar hypofysens sekretion av LH och FSH. LH stimulerar Leydigcellerna att producera testosteron. FSH stimulerar Sertolicellerna och bidrar, tillsammans med en hög intratestikulär testosteronkoncentration, till testikeltillväxt och spermatogenes. Intratestikulärt testosteron är omkring 30 till 100 gånger högre än koncentrationen i serum [3].

Exogent testosteron ger negativ återkoppling och sänker LH och FSH. Serumtestosteron kan därför normaliseras samtidigt som den intratestikulära testosteronkoncentrationen och spermieproduktionen faller. Detta förklarar varför testosteron inte är fertilitetsbehandling.

Vid svår medfödd GnRH-brist uteblir den normala aktiveringen av hypotalamus-hypofys-gonad-axeln under fosterlivet och de första levnadsmånaderna, den så kallade minipuberteten. Följden kan bli mikropenis, kryptorkism, liten Sertolicellspopulation och mycket små testiklar. Testikelvolym under 4 ml, bilateral kryptorkism och lågt inhibin B är därför både diagnostiska ledtrådar och negativa prognostiska faktorer inför fertilitetsbehandling [3].

Funktionell hypogonadism beror på reversibel neuroendokrin suppression utan påvisbar strukturell skada. Obesitas, uttalad insulinresistens, sömnstörning, inflammatorisk systemsjukdom, malnutrition, kraftig fysisk belastning och läkemedel kan bidra. Obesitas sänker dessutom SHBG, vilket kan ge lågt totalt testosteron trots mindre uttalad sänkning av fritt testosteron.

Etiologi

Opioidinducerad androgenbrist orsakas huvudsakligen av suppression av GnRH och LH. Rapporterad prevalens varierar mellan 19 och 86 procent beroende på preparat, dos, behandlingstid och diagnostiska kriterier [5]. Aktuell och tidigare användning av anabola androgena steroider ska efterfrågas uttryckligen, eftersom patienten inte alltid uppfattar preparaten som läkemedel.

Klinisk bild

Symtombilden påverkas av debutålder, bristens svårighetsgrad och samtidig sjukdom.

Debut före eller under puberteten

Typiska fynd är:

• utebliven, partiell eller avstannad pubertet
• små, prepubertala testiklar
• otillräcklig penisutveckling
• sparsam ansikts- och kroppsbehåring
• ljus röst och nedsatt muskelmassa
• eunukoida kroppsproportioner vid långvarig obehandlad brist
• gynekomasti
• försenad skelettmognad
• nedsatt självkänsla, social undvikandereaktion och psykosexuell belastning

Mikropenis och unilateral eller bilateral kryptorkism talar för svår medfödd GnRH-brist. Anosmi eller hyposmi stärker misstanken om Kallmanns syndrom. Associerade fynd kan vara gomspalt, tandagenesi, hörselnedsättning, spegelrörelser i händerna, njuragenesi eller andra medfödda missbildningar [4].

Debut efter fullbordad pubertet

Vanliga symtom är:

• minskad libido och färre spontana eller nattliga erektioner
• erektil dysfunktion
• infertilitet
• värmevallningar vid uttalad testosteronbrist
• minskad muskelmassa och styrka
• ökad fettmassa
• trötthet, nedstämdhet och koncentrationssvårigheter
• minskad rakningsfrekvens eller kroppsbehåring
• osteopeni, osteoporos eller lågenergifraktur
• normocytär anemi

Sexuella symtom är mer specifika än trötthet, viktuppgång och nedstämdhet. Erektil dysfunktion är ofta multifaktoriell och bör inte automatiskt tillskrivas ett lågt testosteronvärde.

Akut eller snabbt progredierande huvudvärk, synpåverkan, ögonmuskelpares, polyuri, polydipsi eller tecken på kortisolbrist ska föranleda skyndsam hypofysutredning.

Utredning och diagnostik

Bekräfta biokemisk testosteronbrist

Diagnosen ska inte ställas på ett enstaka prov. Minst två separata mätningar av totalt testosteron rekommenderas, tagna fastande på morgonen, helst mellan klockan 07 och 10 och när patienten är i stabilt allmäntillstånd [1]. Akut sjukdom, sömnbrist och nyligen genomförd mycket hård fysisk träning kan tillfälligt sänka nivån.

Något universellt diagnostiskt gränsvärde finns inte eftersom laboratorier, analysmetoder och referenspopulationer skiljer sig. Ett värde under laboratoriets nedre referensgräns ska tolkas tillsammans med symtom och fynd. Uttalat låga värden är mer sannolikt kliniskt betydelsefulla än gränsnära värden.

Mät eller beräkna fritt testosteron när:

• totalt testosteron ligger nära nedre referensgränsen
• SHBG sannolikt är förändrat
• klinik och totalt testosteron inte överensstämmer

Lågt SHBG ses bland annat vid obesitas, insulinresistens, hypotyreos och glukokortikoidbehandling. Högt SHBG förekommer vid hög ålder, hypertyreos, leversjukdom och vissa läkemedelsbehandlingar. Direkt analog immunanalys av fritt testosteron bör undvikas. Använd i första hand jämviktsdialys eller en validerad beräkning baserad på totalt testosteron, SHBG och albumin [1].

Fastställ hypogonadotrop mekanism

När testosteronbrist har bekräftats mäts LH och FSH. Lågt testosteron med lågt eller referensintervallsnormalt LH talar för hypogonadotrop hypogonadism. FSH kan vara mindre sänkt än LH och påverkas även av Sertolicellfunktion och spermatogenes.

Basal GnRH-mätning saknar kliniskt värde. Dynamiskt GnRH-test behövs sällan hos vuxna och skiljer inte tillräckligt säkert mellan olika orsaker för att användas rutinmässigt.

Basal etiologisk utredning

Följande prover är vanligen motiverade:

• prolaktin
• TSH och fritt T4
• morgonkortisol, med kompletterande dynamiskt test vid behov
• blodstatus
• ferritin och transferrinmättnad
• kreatinin och leverprover
• HbA1c eller fasteglukos
• SHBG och albumin
• IGF-1 vid misstanke om bredare hypofyssvikt
• natrium och osmolalitetsutredning vid polyuri eller polydipsi

Ett måttligt förhöjt prolaktin ska kontrolleras efter vila och efter genomgång av läkemedel, hypotyreos, njurfunktion och makroprolaktin. I en retrospektiv studie av symtomatiska män med prolaktin 15,1 till 50 ng/ml hade 28 procent en avvikelse vid hypofys-MR, men fynden kan inte direkt generaliseras till alla män med lätt prolaktinstegring [6].

Anamnes och status

Kartlägg pubertetsutveckling, fertilitet, tidigare spermaprov, kryptorkism, genital kirurgi, huvudtrauma, malignitetsbehandling, huvudvärk, synsymtom och luktsinne. Dokumentera läkemedel, opioider, testosteron, kosttillskott och anabola androgena steroider. Fråga om viktnedgång, träningsmängd, sömnapné, alkohol och systemsjukdom.

Status bör omfatta:

• längd, vikt, BMI och midjemått
• kroppsproportioner och sekundära könskarakteristika
• gynekomasti
• testikelvolym med orchidometer eller ultraljud
• penisutveckling och tecken efter kryptorkismkirurgi
• synfält vid misstänkt hypofyssjukdom
• luktbedömning, helst standardiserat lukttest vid misstänkt medfödd sjukdom

Testikelvolym under 4 ml hos en vuxen man med utebliven pubertet talar starkt för svår medfödd hypogonadotrop hypogonadism. Normal eller nästan normal testikelvolym talar mer för en förvärvad postpubertal orsak.

Bilddiagnostik

MR av hypofys och hypotalamus ska utföras vid:

• hyperprolaktinemi utan säker läkemedelsförklaring
• mycket lågt testosteron och uttalat lågt LH
• huvudvärk, synpåverkan eller annan neurologisk symtombild
• annan hypofyshormonbrist eller diabetes insipidus
• misstanke om strukturell, infiltrativ eller inflammatorisk sjukdom
• förvärvad hypogonadotrop hypogonadism utan rimlig funktionell förklaring

Hos en ung man med sannolik medfödd GnRH-brist görs vanligen MR för att utesluta organisk sjukdom och bedöma luktbulber. Normala luktbulber utesluter dock inte Kallmanns syndrom [4].

Skelett och fertilitet

DXA bör övervägas vid långvarig eller uttalad hypogonadism, särskilt vid utebliven pubertet, låg bentäthet, längdminskning eller lågenergifraktur. Hypogonadism är en etablerad riskfaktor för osteoporos, men testosteronbehandlingens frakturförebyggande effekt är inte visad [7].

Vid aktuellt eller framtida fertilitetsönskemål utförs minst två spermaprov enligt aktuella laboratoriestandarder. Inhibin B kan bidra till bedömningen av Sertolicellfunktion och prognos, men ersätter inte spermaprov.

Utredning av tonåringar och unga vuxna

Konstitutionellt försenad pubertet är den viktigaste differentialdiagnosen till medfödd hypogonadotrop hypogonadism. Familjeanamnes på sen pubertet, normal tillväxthastighet efter tidig längdavvikelse och spontan pubertetsprogression talar för konstitutionell försening. Kryptorkism, mikropenis, anosmi och associerade missbildningar talar för medfödd GnRH-brist.

Inhibin B har i en metaanalys visat 92 procents sensitivitet och 92 procents specificitet för att skilja medfödd hypogonadotrop hypogonadism från konstitutionellt försenad pubertet. Publicerade gränsvärden varierade dock mellan 56 och 113 pg/ml, vilket begränsar användningen av ett enskilt universellt gränsvärde [8].

Genetisk diagnostik

Genetisk utredning bör övervägas vid sannolik medfödd isolerad sjukdom, anosmi, syndromala fynd eller familjeanamnes. Bred genpanel är vanligen mer ändamålsenlig än sekventiell analys av enskilda gener. Ett negativt test utesluter inte diagnosen.

Genetisk vägledning är viktig eftersom nedärvningen kan vara X-kromosombunden, autosomalt dominant, recessiv eller oligogen. ANOS1-relaterad sjukdom är X-kromosombunden och förknippad med svårare reproduktiv fenotyp och sämre svar på fertilitetsbehandling [3,4].

flowchart TD
A["Symtom eller fynd som talar för<br>testosteronbrist"] --> B["Mät fastande totalt testosteron<br>på morgonen"]
B -->|"Lågt"| C["Upprepa morgonprov<br>och bedöm SHBG"]
B -->|"Normalt"| D["Överväg annan förklaring<br>till symtomen"]
C -->|"Bekräftat lågt"| E["Mät LH, FSH och prolaktin"]
C -->|"Inte bekräftat"| D
E -->|"LH högt"| F["Utred primär<br>testikelsvikt"]
E -->|"LH lågt eller inadekvat normalt"| G["Utred hypotalamus,<br>hypofys och funktionella orsaker"]
G --> H["Bedöm fertilitetsönskemål<br>före behandling"]
H -->|"Fertilitet önskas"| I["hCG med FSH eller<br>pulsatilt GnRH"]
H -->|"Fertilitet önskas inte"| J["Behandla grundorsak och överväg<br>testosteronersättning"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandla orsaken först

Vid funktionell hypogonadism ska reversibla orsaker behandlas innan långvarig hormonbehandling övervägs. Viktminskning är förstahandsåtgärd vid obesitas. En metaanalys av 44 studier fann att totalt testosteron ökade med i genomsnitt 2,5 nmol/l efter kostinducerad viktnedgång och 7,2 nmol/l efter bariatrisk kirurgi [9].

Optimera systemsjukdom, nutrition och sömnapné. Om möjligt minskas eller byts opioider och andra hämmande läkemedel. Efter utsättning av exogent testosteron eller anabola androgena steroider kan återhämtningen ta månader och ibland längre än ett år. Patienten bör informeras om att testosteronbehandling kan förlänga suppressionen.

Hyperprolaktinemi behandlas utifrån orsaken. Vid makroadenom, synpåverkan eller annan hypofyssvikt krävs multidisciplinär handläggning. Vid kombinerad hypofyssvikt ska kortisolbrist behandlas före insättning av tyreoideahormon.

Testosteron när fertilitet inte eftersträvas

Testosteronersättning är indicerad vid symtomgivande och verifierad organisk hypogonadism när fertilitet inte är aktuell. Målet är att återställa sekundära könskarakteristika, libido, muskel- och skelettfunktion samt testosteron till ett fysiologiskt intervall [1,10].

Transdermal gel ger jämn exponering och kan snabbt dosjusteras eller sättas ut. Patienten måste förebygga hudöverföring till partner och barn. Kortverkande injektioner ger större toppar och dalar och är mer benägna att orsaka erytrocytos. Långverkande testosteronundekanoat ger längre doseringsintervall men är svårare att snabbt reversera. Exakta doser och intervall varierar mellan produkter och länder och ska följa svensk produktresumé. Svensk tillgång och subvention kan avvika från internationella riktlinjer.

Vid pubertetsinduktion startas testosteron i låg dos och titreras gradvis under vanligen två till tre år. Full vuxendos från behandlingsstart kan ge snabb virilisering men sämre längdtillväxt och en pubertetsutveckling som är psykologiskt och fysiologiskt mindre ändamålsenlig. Behandlingen bör skötas av barnendokrinolog eller vuxenendokrinolog med erfarenhet av pubertetsinduktion.

Testosteron ska inte initieras vid nära förestående fertilitetsönskemål. Andra kontraindikationer eller skäl till uppskjuten behandling är obehandlad prostata- eller bröstcancer, outredd prostataknöl eller tydligt förhöjt PSA, förhöjd hematokrit, obehandlad svår sömnapné, okontrollerad hjärtsvikt samt hjärtinfarkt eller stroke under de senaste sex månaderna [1].

Testosteron förbättrar främst libido och andra symtom på verifierad androgenbrist. Erektil dysfunktion kan kvarstå och behöver då utredas och behandlas separat. Evidensen från äldre män med sexuell dysfunktion men utan etablerad organisk hypogonadism visar endast liten eller ingen kliniskt relevant förbättring av erektionsförmågan [11].

Fertilitetsbehandling

Sätt ut testosteron före fertilitetsinduktion. Behandlingen planeras tillsammans med reproduktionsmedicinsk eller andrologisk enhet och bör påbörjas minst 6 till 12 månader före önskad konception. Vid svår medfödd sjukdom kan 18 till 24 månader krävas [3].

hCG stimulerar LH-receptorn och ökar intratestikulärt testosteron. Vid förvärvad postpubertal hypogonadotrop hypogonadism och bevarad testikelvolym kan hCG ibland räcka. Vid medfödd sjukdom, testikelvolym under 4 ml, kryptorkism eller utebliven spermieproduktion behövs vanligen FSH.

Kombinerad hCG- och FSH-behandling ger högre sannolikhet för spermatogenes än hCG ensamt. I en systematisk översikt var andelen 86 procent med kombinationen och 40 procent med enbart hCG, men studierna var heterogena [2]. En nyare översikt av medfödd sjukdom anger spermier i ejakulat hos 75 till 80 procent efter kombinerade gonadotropiner eller pulsatilt GnRH [3].

Dosregimerna bygger huvudsakligen på observationsstudier, mindre interventionsstudier och expertpraxis, och optimal regim är inte fastställd [3,4]. Svenska preparat och administreringsmöjligheter kan skilja sig från den internationella litteraturen.

Vid FSH-förbehandling stimuleras Sertolicellerna innan en hög intratestikulär testosteronnivå induceras med hCG. Strategin är fysiologiskt rimlig vid svår medfödd GnRH-brist, men stödet bygger på små studier och är ännu inte tillräckligt för rutinmässig användning hos alla patienter [3].

Pulsatilt GnRH är endast effektivt när hypofysen kan svara. Det passar därför vid hypotalamisk GnRH-brist men inte vid hypofysskada eller defekt GnRH-receptor. Spermatogenes uppnås hos omkring 80 procent, med resultat jämförbara med gonadotropinbehandling, men pumpbehandlingen är resurskrävande och sällan tillgänglig [3,4].

Testikelvolym under 4 ml, bilateral kryptorkism, inhibin B under ungefär 60 pg/ml och ANOS1-variant är negativa prognostiska faktorer. De motiverar tidig kombinationsbehandling, längre behandlingstid och realistisk rådgivning. Ett lågt spermieantal utesluter inte spontan graviditet.

När spermier påvisas bör kryopreservation erbjudas, särskilt inför återgång till testosteronbehandling. Vid utebliven graviditet bedöms båda parter. Intrauterin insemination, IVF eller ICSI väljs utifrån spermieantal, spermiekvalitet, behandlingstid och den kvinnliga partnerns ålder och fertilitet. I publicerade serier av ICSI vid medfödd hypogonadotrop hypogonadism varierade levandefödselfrekvensen mellan 20 och 41 procent [3].

Biverkningar av gonadotropiner

hCG kan orsaka gynekomasti, akne, vätskeretention och förhöjt estradiol. Gynekomasti förekommer hos upp till en tredjedel. Risken minskas genom att använda lägsta hCG-dos som ger ett adekvat dalvärde av testosteron [3]. Erytrocytos är mindre typisk än vid testosteroninjektioner men blodstatus bör följas.

Uppföljning och prognos

Uppföljning vid testosteronbehandling

Bedöm efter cirka 3 månader och därefter vanligen var 6:e till 12:e månad:

• symtom, libido, sexuell funktion och allmänt välbefinnande
• följsamhet och administrationsproblem
• totalt testosteron vid tidpunkt anpassad till preparatets farmakokinetik
• hemoglobin och hematokrit
• vikt, blodtryck, ödem, akne och gynekomasti
• sömnapnésymtom
• PSA och prostatabedömning enligt ålder, risk och delat beslutsfattande

Målet är testosteron inom det mellersta fysiologiska referensintervallet, inte supranormala nivåer. Om hematokrit når 54 procent eller mer ska behandlingen pausas eller dosen reduceras och hypoxi, sömnapné, rökning och andra orsaker utredas [10]. Bristande symtomförbättring trots adekvata nivåer ska föranleda omprövning av diagnosen och behandlingsindikationen.

TRAVERSE-studien inkluderade 5 246 män med kardiovaskulär sjukdom eller hög risk och två testosteronvärden under 300 ng/dl (cirka 10,4 nmol/l). Under i genomsnitt 33 månaders uppföljning var risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke inte högre med testosterongel än med placebo, 7,0 jämfört med 7,3 procent. Förmaksflimmer, akut njurskada och lungemboli var däremot vanligare i testosterongruppen [12]. Resultatet ger viss säkerhet på medellång sikt men utesluter inte risker vid längre behandling eller vid supranormala doser.

En metaanalys av 35 randomiserade studier fann ingen säker ökning av kardiovaskulära eller cerebrovaskulära händelser, men långtidsdata och mortalitetsdata var otillräckliga [13].

Uppföljning vid fertilitetsbehandling

Kontrollera varannan till var tredje månad:

• testosteron som dalvärde före nästa hCG-dos
• testikelvolym
• estradiol vid gynekomasti eller höga testosteronnivåer
• spermaprov, vanligen med 2 till 3 månaders intervall
• FSH och inhibin B vid FSH-förbehandling
• följsamhet, injektionsteknik och psykisk belastning

När testiklarna växer kan hCG-dosen behöva sänkas. Spermier kan uppträda efter några månader vid förvärvad postpubertal sjukdom, men mediantiden vid medfödd sjukdom är omkring 15 månader och tiden till graviditet kan vara längre [3].

Långtidsprognos

De flesta män med organisk medfödd eller förvärvad hypogonadotrop hypogonadism behöver långvarig hormonbehandling. Vid medfödd sjukdom återhämtar omkring 10 till 20 procent spontan GnRH-funktion efter behandling, men återfall förekommer [14]. Hos stabila patienter med medfödd isolerad sjukdom kan därför ett övervakat utsättningsförsök övervägas. Testosteron, LH, FSH, symtom och fertilitetsmarkörer följs efter utsättning.

Obehandlad långvarig hypogonadism medför risk för osteoporos, sarkopeni, anemi, sexuell dysfunktion och nedsatt livskvalitet. DXA upprepas utifrån utgångsvärde och frakturrisk. Testosteron kan förbättra bentätheten, men etablerad osteoporos ska behandlas enligt vanliga osteoporosprinciper eftersom testosteronets effekt på frakturer är otillräckligt dokumenterad [7].

Källor

1. Bhasin S m.fl. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018. PMID: 29562364
2. Alexander EC m.fl. Gonadotropins for pubertal induction in males with hypogonadotropic hypogonadism: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2024. PMID: 38128110
3. Dwyer AA m.fl. Current landscape of fertility induction in males with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Annals of the New York Academy of Sciences 2024. PMID: 39190467
4. Millar AC m.fl. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Translational Andrology and Urology 2021. PMID: 33850776
5. Coluzzi F m.fl. Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients. Journal of Endocrinological Investigation 2018. PMID: 30343356
6. Naelitz B m.fl. Prolactin-to-Testosterone Ratio Predicts Pituitary Abnormalities in Mildly Hyperprolactinemic Men with Symptoms of Hypogonadism. Journal of Urology 2021. PMID: 33080146
7. Rochira V m.fl. EAA clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology 2018. PMID: 29499097
8. Gao Y m.fl. Serum inhibin B for differentiating between congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of growth and puberty: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2021. PMID: 33464540
9. Ken-Dror G m.fl. Meta-analysis and construction of simple-to-use nomograms for approximating testosterone levels gained from weight loss in obese men. Andrology 2024. PMID: 37345263
10. Dobs AS m.fl. An Individualized Approach to Managing Testosterone Therapy in the Primary Care Setting. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36238539
11. Lee H m.fl. Testosterone replacement in men with sexual dysfunction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38224135
12. Lincoff AM m.fl. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37326322
13. Cruickshank M m.fl. The effects and safety of testosterone replacement therapy for men with hypogonadism: the TestES evidence synthesis and economic evaluation. Health Technology Assessment 2024. PMID: 39248210
14. Young J m.fl. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocrine Reviews 2019. PMID: 30698671