Sedativa, hypnotika och anxiolytika

Bensodiazepiner och Z-läkemedel förstärker GABA(_A)-receptormedierad inhibition och ger dos- och receptorsubtypsberoende anxiolys, sedering, hypnos, amnesi och antikonvulsiv effekt. Den kliniska nyttan begränsas av kognitiv och motorisk påverkan, farliga kombinationer med andra CNS-depressiva substanser samt utveckling av tolerans, fysiologiskt beroende och potentiellt livshotande abstinens.

Begrepp, avgränsning och läkemedelsklasser

Sedering innebär en graderad sänkning av vakenhet, psykomotorisk aktivitet och reaktivitet på omgivningsstimuli. Hypnos avser framkallande eller underhåll av sömn, medan anxiolys är minskning av patologisk ångest utan att sedering behöver vara det primära behandlingsmålet. Effekterna bildar ett dosberoende kontinuum, men kan inte reduceras till enbart dos: receptorernas subenhetssammansättning, distributionsmönster och läkemedlets relativa affinitet för olika GABA(_A)-receptorsubtyper påverkar effektprofilen.

Bensodiazepiner är kemiskt närbesläktade substanser som verkar som positiva allosteriska modulatorer vid GABA(_A)-receptorn. Gruppen omfattar bland annat diazepam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, midazolam, temazepam, nitrazepam, klonazepam och klobazam. Preparaten skiljer sig framför allt beträffande potens, lipofilicitet, tillslag, metabolism, aktiva metaboliter och eliminationshalveringstid. Någon absolut gräns mellan »anxiolytiska«, »hypnotiska« och »antikonvulsiva« bensodiazepiner finns inte; klassificeringen speglar i hög grad dosering och klinisk användning.

Z-läkemedlen zopiklon, zolpidem och zaleplon har annan kemisk grundstruktur men binder till bensodiazepinbindningsstället på GABA(_A)-receptorn. De används främst som hypnotika och har relativ preferens för α1-innehållande receptorer. De ska inte betraktas som beroendemässigt neutrala alternativ till bensodiazepiner, eftersom högre doser och långvarig användning ger tolerans, abstinens och ett i stort sett bensodiazepinliknande biverkningsmönster.

Normal GABAerg neurotransmission

γ-Aminosmörsyra, GABA, är den viktigaste inhibitoriska transmittorn i den vuxna hjärnan. Den bildas i GABAerga neuron genom dekarboxylering av glutamat, katalyserad av glutaminsyradekarboxylas med pyridoxalfosfat som kofaktor. GABA transporteras därefter in i synaptiska vesiklar av den vesikulära GABA-transportören. När en aktionspotential når nervterminalen öppnas spänningskänsliga kalciumkanaler, intracellulärt kalcium stiger och GABA frisätts genom vesikelexocytos.

Efter frisättning binder GABA till postsynaptiska och presynaptiska receptorer. Transmittorn avlägsnas framför allt genom återupptag via GABA-transportörer i neuron och astrocyter. Intracellulärt metaboliseras GABA av GABA-transaminas till succinatsemialdehyd, som via succinatsemialdehyddehydrogenas omvandlas till succinat och förs in i citronsyracykeln. GABA–glutamat–glutamincykeln mellan neuron och astrocyter bidrar till återbildning av transmittorsubstrat.

GABA(_A)-receptorer är jonotropa ligandstyrda kloridkanaler och medierar snabb inhibition. GABA(_B)-receptorer är däremot metabotropa, G-proteinkopplade receptorer. GABA(_B)-aktivering öppnar kaliumkanaler postsynaptiskt och hämmar presynaptiska kalciumkanaler, vilket ger långsammare inhibition och minskad transmittorfrisättning. Bensodiazepiner och Z-läkemedel modulerar GABA(_A), inte GABA(_B).

GABA(_A)-receptorn består av fem subenheter ordnade kring en central jonkanal. När GABA binder förändras receptorproteinet konformationellt och kanalens permeabilitet för klorid ökar. I mogna neuron hålls den intracellulära kloridkoncentrationen vanligen låg, bland annat genom KCC2-transportören. Klorid strömmar då in eller stabiliserar membranpotentialen nära kloridens jämviktspotential.

Inhibitionen kan uppstå genom hyperpolarisering, där membranpotentialen förskjuts från tröskeln för aktionspotential, eller genom shuntning. Vid shuntning ökar membranets konduktans så att samtidiga excitatoriska strömmar avleds och ger mindre depolarisering, även om den absoluta membranpotentialen förändras obetydligt. I omogna neuron eller vid patologiskt rubbad kloridhomeostas kan GABA:s effekt vara mindre inhibitorisk eller till och med depolariserande.

Synaptiska GABA(_A)-receptorer exponeras kortvarigt för höga GABA-koncentrationer och genererar fasisk inhibition i form av inhibitoriska postsynaptiska strömmar. Extrasynaptiska receptorer aktiveras av lägre omgivande GABA-koncentrationer och ger tonisk inhibition. Den toniska komponenten reglerar neuronets grundläggande retbarhet, medan den fasiska komponenten styr tidsmässigt avgränsad nätverksaktivitet.

GABA(_A)-receptorns uppbyggnad och bensodiazepinbindning

GABA(_A)-receptorer uppvisar betydande molekylär heterogenitet. Viktiga subenhetsfamiljer är α1–6, β1–3 och γ1–3, kompletterade av bland annat δ-, ε-, θ-, π- och ρ-subenheter. En vanlig synaptisk receptor har stökiometrin 2α:2β:1γ, ofta med γ2 som γ-subenhet. Subenhetskombinationen bestämmer lokalisering, kinetik, farmakologisk känslighet och vilka neuronala nätverk som påverkas.

GABA binder vid gränsytor mellan β- och α-subenheter. Det klassiska bensodiazepinbindningsstället är skilt från GABA:s bindningsställe och ligger i gränsytan mellan en α-subenhet och γ2-subenheten. Klassiska bensodiazepiner har huvudsakligen effekt på receptorer som innehåller α1, α2, α3 eller α5 tillsammans med γ2. Receptorer med α4 eller α6 är i regel okänsliga för klassiska bensodiazepiner på grund av skillnader i bindningsställets aminosyrasammansättning.

Bensodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer. De öppnar inte normalt kloridkanalen på egen hand, utan förstärker effekten av samtidigt närvarande GABA. Funktionellt ökar sannolikheten och frekvensen för GABA-utlösta kanalöppningar, vilket förstärker den inhibitoriska kloridströmmen. GABA-beroendet ger en mättnadsbar takeffekt: när tillgängliga receptorsystem är maximalt modulerade ger ytterligare dosökning mindre tillkommande effekt än för substanser som kan aktivera kanalen mer direkt.

Barbiturater verkar också på GABA(_A)-receptorn men vid andra allosteriska bindningsställen. De förlänger typiskt kanalens öppningstid och kan vid hög exponering aktivera kanalen även utan normal GABA-signalering. Tillsammans med bredare CNS-depression bidrar detta till uttalad andnings- och cirkulationsdepression och en sämre säkerhetsmarginal än för isolerad bensodiazepinexponering.

Receptorsubtyper och funktionella effekter

Receptorer med α1-subenhet är starkt kopplade till sedering, hypnos, anterograd amnesi och delar av den antikonvulsiva effekten. α1-medierad inhibition av lokala GABA-interneuron i ventrala tegmentområdet kan samtidigt disinhibera dopaminerga neuron. Den ökade dopaminsignaleringen mot nucleus accumbens bidrar till belöning, positiv förstärkning och missbrukspotential.

Receptorer med α2- och α3-subenheter förknippas främst med anxiolys och delar av den centrala muskelrelaxationen. α5-innehållande receptorer är särskilt betydelsefulla i hippocampus, där de deltar i tonisk inhibition, synaptisk plasticitet, inlärning och minne. Aktivering eller förstärkning av dessa receptorer kan därför bidra till kognitiv påverkan.

Kopplingarna är funktionella tyngdpunkter, inte absoluta en-till-en-relationer. Sedering, ångest och minne uppkommer i distribuerade nätverk där flera receptorer och hjärnregioner samverkar. Dessutom ändras receptoruttryck och nätverkskänslighet vid kronisk exponering, hög ålder, neurologisk sjukdom och samtidig behandling med andra CNS-aktiva substanser.

Zolpidem och zaleplon har relativ preferens för α1-innehållande receptorer; zopiklon är mindre selektivt. Preferensen bidrar till en huvudsakligen hypnotisk profil vid rekommenderade doser, men är ofullständig och dosberoende. När koncentrationen stiger engageras fler receptorsubtyper, varvid ataxi, muskelrelaxation, amnesi, anxiolys, andningspåverkan i kombinationer och beroende blir alltmer bensodiazepinlika.

Struktur, potens och farmakodynamisk variation

Den klassiska bensodiazepinstrukturen består av ett bicykliskt system med en bensenring förenad med en sjuleledad diazepinring. Substitutioner påverkar elektronfördelning, receptorbindning, fettlöslighet och känslighet för hepatisk metabolism. Z-läkemedlen saknar denna struktur men kan genom sin tredimensionella konformation binda till samma allosteriska receptorregion.

Potens beskriver vilken dos eller koncentration som krävs för en viss effekt, medan intrinsic efficacy avser hur stark allosterisk förstärkning substansen kan ge efter receptorbindning. En högpotent substans behöver således inte ge högre maximal klinisk effekt än en lågpotent; den uppnår motsvarande receptorpåverkan vid lägre milligramdos. Milligramtal kan därför inte jämföras direkt mellan preparat.

De flesta kliniskt använda bensodiazepiner fungerar som relativt fulla positiva modulatorer. Partiella positiva modulatorer har lägre maximal förstärkning och kan teoretiskt ge anxiolys med mindre sedering, men effekten beror fortfarande på subtyp och exponering. Flumazenil har mycket låg egen efficacy och fungerar huvudsakligen som kompetitiv antagonist vid bensodiazepinbindningsstället. Inversa agonister stabiliserar en konformation som minskar GABA-signaleringen och kan ge ångest, agitation och kramper.

Snabbt tillslag och hög potens ökar risken för kraftig beteendeförstärkning och abrupta koncentrationssvängningar. Alprazolam kan exempelvis ge tydliga interdossymtom genom kombinationen av hög potens och relativt kort funktionell duration. Midazolams höga lipofilicitet ger snabb CNS-distribution och gör preparatet lämpligt för procedursedering, men medför samtidigt risk för djup sedering, amnesi och andningspåverkan, särskilt intravenöst eller tillsammans med opioider.

Farmakokinetik och preparatjämförelse

Bensodiazepiner absorberas vanligen väl peroralt. Tid till maximal plasmakoncentration varierar från mindre än en timme för snabbt absorberade hypnotika till flera timmar för långsammare preparat. Lipofila substanser passerar snabbt blod–hjärnbarriären och får ofta snabbt tillslag. De är i varierande grad proteinbundna och distribueras till fettvävnad; distributionsvolymen ökar därför ofta vid obesitas och för lipofila långverkande preparat.

Den kliniska effektdurationen bestäms inte enbart av eliminationshalveringstiden. Efter en intravenös bolus midazolam eller diazepam kan sederingen avta genom redistribution från hjärnan till perifera vävnader långt innan substansen har eliminerats. Vid upprepade doser eller infusion mättas perifera kompartment, varefter elimination och aktiva metaboliter får större betydelse och uppvaknandet fördröjs.

Många bensodiazepiner metaboliseras oxidativt via CYP3A4, CYP2C19 eller båda. Diazepam genomgår oxidativ metabolism till farmakologiskt aktiva metaboliter. Midazolam är starkt beroende av CYP3A4 och påverkas därför tydligt av enzymhämmare och inducerare. Lorazepam, oxazepam och temazepam genomgår huvudsakligen direkt glukuronidering och är ofta mer förutsägbara vid nedsatt oxidativ levermetabolism, men är inte riskfria vid svår leversjukdom.

Diazepamekvivalenser är endast approximativa. De påverkas av indikation, doseringsintervall, tolerans, ålder, farmakogenetik och vilken effekt som jämförs. En ekvivalenstabell kan vara praktisk vid nedtrappning, men ska inte användas som ett exakt omräkningsinstrument vid exempelvis intoxikation eller snabb intravenös sedering.

Dos–effekt och påverkan på sömn, kognition och motorik

Vid stigande dos ses vanligen ett kontinuum från anxiolys till sedering, hypnos och förstärkning av anestesi. Bensodiazepiner kan inte ensamma på ett tillförlitligt sätt framkalla kirurgisk anestesi, men minskar behovet av andra anestetika och ger amnesi. Vid monoterapi hos en i övrigt frisk person är central andningsdepression ofta mer begränsad än med barbiturater, men någon absolut säker dosgräns finns inte.

Hypnotiska doser minskar vanligen insomningslatensen och antalet nattliga uppvaknanden samt kan öka den uppmätta totala sömntiden. Samtidigt förändras sömnarkitekturen: djupsömn, särskilt långsamvågssömn, reduceras och REM-sömn kan undertryckas. Vid utsättning kan REM- och vakenhetsrebound ge intensiva drömmar, fragmenterad sömn och en subjektivt dramatisk försämring.

En patient kan därför uppleva förbättrad sömn utan att normal fysiologisk sömn har återställts. Tolerans mot den hypnotiska effekten kan utvecklas inom dagar till veckor, medan kognitiv och motorisk påverkan kvarstår. Lång halveringstid, aktiva metaboliter, hög dos eller sen dosering ökar risken för residual dagtrötthet.

Anterograd amnesi innebär nedsatt konsolidering av ny information efter dosintag. Därtill ses förlångsammad reaktionstid, nedsatt uppmärksamhet, dysartri, koordinationssvårigheter och ataxi. Konsekvenserna är bland annat fall, trafikolyckor, felhandlingar och oförmåga att lämna ett informerat minne av händelser under sedering.

Kliniska indikationer och rationellt preparatval

Bensodiazepiner kan vara motiverade vid svår akut ångest, akut agitation, alkoholabstinens, status epilepticus, uttalad muskelspasm samt som premedicinering och procedursedering. Vid status epilepticus används snabbverkande preparat via intravenös, buckal, intranasal eller rektal administrationsväg beroende på tillgång till infart och kliniskt sammanhang. Vid alkoholabstinens utnyttjas korstoleransen mellan alkohol och GABA(_A)-modulerande läkemedel.

Kortvarig behandling av svår insomni kan övervägas när tillståndet orsakar betydande funktionsnedsättning och icke-farmakologiska åtgärder inte räcker. Behandling av ångest eller insomni bör vanligen begränsas till lägsta effektiva dos under högst 2–4 veckor, inklusive planerad utsättning. Receptet bör inte automatiskt förnyas utan bedömning av effekt, dagfunktion och tecken på tolerans.

Preparatvalet styrs av önskat tillslag och duration. Snabbverkande, kortare preparat kan vara lämpliga vid procedurer eller isolerade insomningsproblem men ger större risk för abrupt koncentrationsfall, rebound och interdossymtom. Långverkande preparat ger jämnare nivåer och kan vara lämpliga vid alkoholabstinens eller nedtrappning, men ackumuleras lättare.

Kognitiv beteendeterapi är förstahandsalternativ vid många ångestsyndrom, tillsammans med indikationsspecifik farmakoterapi såsom SSRI eller SNRI. Vid kronisk insomni är KBT-I förstahandsbehandling och omfattar bland annat stimuluskontroll, sömnrestriktion, kognitiv omstrukturering och stabilisering av dygnsrytmen. Långtidsbehandling med bensodiazepin kan vara motiverad vid vissa terapirefraktära epilepsisyndrom, exempelvis behandling med klobazam, men kräver specialistuppföljning.

Biverkningar, kontraindikationer och särskilda populationer

Vanliga dosrelaterade biverkningar är somnolens, yrsel, muskelsvaghet, dysartri, ataxi, minnesstörning och nedsatt exekutiv funktion. Paradoxal agitation, irritabilitet, aggressivitet eller disinhibition förekommer mer sällan och kan vara särskilt problematisk hos barn, äldre och personer med frontal hjärnskada eller substansbrukssyndrom.

Äldre har minskad kognitiv reserv, ökad farmakodynamisk känslighet och ofta långsammare elimination. Lipofila och långverkande preparat kan ackumuleras genom större fettandel och nedsatt leverfunktion. Konsekvenserna är konfusion, delirium, fall, höftfraktur och trafikolyckor. Oxazepam eller lorazepam kan ibland vara farmakokinetiskt mer förutsägbara, men även dessa ökar fall- och deliriumrisken.

Under graviditet ska nytta vägas mot risk för foster och nyfödd. Exponering sent i graviditeten eller nära partus kan ge neonatal hypotoni, hypotermi, andningsdepression och sugsvaghet. Långvarig maternell behandling kan följas av neonatal abstinens. Vid amning är risken störst med höga doser, långverkande substanser och aktiva metaboliter; barnet ska observeras avseende sedering och matningssvårigheter.

Vid leverinsufficiens ökar risken för förlängd effekt, särskilt för oxidativt metaboliserade preparat. Njurfunktionsnedsättning kan påverka utsöndringen av konjugerade metaboliter och förstärka ackumulation vid upprepad dosering. Bensodiazepiner ska användas restriktivt vid obstruktiv sömnapné, KOL med ventilationssvikt och andra tillstånd med begränsad respiratorisk reserv.

Vid myasthenia gravis kan muskelrelaxation förvärra svaghet och ventilation. Vid substansbrukssyndrom ökar risken för doseskalering, illegal tillförsel och kombination med opioider eller alkohol. Tidigare eller aktuellt substansbruk är inte alltid en absolut kontraindikation vid exempelvis status epilepticus eller svår alkoholabstinens, men kräver tydlig indikation, kontrollerad tillförsel och planerad uppföljning.

Interaktioner och kombinerad CNS-depression

Den viktigaste risken är farmakodynamisk synergism med andra CNS-depressiva substanser. Opioider minskar hjärnstammens känslighet för koldioxid och sänker andningsdriven, medan bensodiazepiner reducerar vakenhet, muskeltonus och förmåga att reagera på hypoxi. Kombinationen kan därför orsaka övre luftvägsobstruktion, hypoventilation, aspiration och död trots bensodiazepinernas relativa takeffekt vid monoterapi.

Alkohol, barbiturater, anestetika, gabapentinoider, sederande antihistaminer och antipsykotika kan förstärka sedering och motorisk påverkan. Effekterna är inte alltid enkelt additiva utan kan vara synergistiska. En till synes måttlig dos av varje enskild substans kan således tillsammans ge koma, hypoxi eller cirkulationssvikt.

CYP3A4-hämmare, exempelvis azolantimykotika, vissa makrolider och flera antivirala läkemedel, kan öka exponeringen för bland annat midazolam och andra CYP3A4-substrat. Följden kan bli förlängd sedering, minnespåverkan och andningsdepression. Interaktionens storlek påverkas av administrationsväg; peroralt midazolam är särskilt känsligt genom hämmad intestinal och hepatisk förstapassagemetabolism.

Enzyminducerare som karbamazepin och rifampicin kan minska koncentrationen och behandlingseffekten av CYP-metaboliserade preparat. Vid utsättning av en inducerare kan exponeringen därefter stiga. Förändringar i samtidig läkemedelsbehandling ska därför vägas in både vid insättning och nedtrappning.

Tolerans, fysiologiskt beroende och substansbrukssyndrom

Kronisk förstärkning av GABAerg inhibition utlöser homeostatiska motreaktioner. Dessa omfattar receptor-desensitisering, funktionell frikoppling mellan bensodiazepin- och GABA-bindningsställena, förändrad fosforylering, receptorinternalisering och ändrad trafik till synapsmembranet. Förändringar av subenhetssammansättningen är regions- och tidsberoende; modellen är mer komplex än en generell minskning av samtliga GABA(_A)-receptorer.

Parallellt förstärks excitatoriska system. NMDA- och AMPA-medierad glutamatsignalering kan uppregleras, och synaptisk plasticitet förskjuts mot ökad retbarhet. Så länge läkemedlet finns kvar balanseras förändringen delvis av dess GABA-förstärkande effekt. Vid dosminskning exponeras den underliggande hyperexcitabiliteten.

Tolerans utvecklas ofta snabbt mot hypnotisk och sederande effekt, ibland inom dagar till veckor. Tolerans mot muskelrelaxation och antikonvulsiv effekt kan också utvecklas, medan graden av tolerans mot anxiolys varierar mellan patienter och studier. Tolerans kan leda till dosökning men behöver inte göra det.

Fysiologiskt beroende innebär att neuroadaptation har uppstått så att dosminskning framkallar abstinens. Detta kan inträffa vid korrekt ordinerad behandling utan drogsökande beteende, kontrollförlust eller användning i berusningssyfte. Fysiologiskt beroende ska därför inte automatiskt likställas med substansbrukssyndrom.

DSM-5:s sedativ-, hypnotika- eller anxiolytikasyndrom kräver ett problematiskt bruk med kliniskt signifikant funktionsnedsättning eller lidande och minst 2 av 11 kriterier under 12 månader. Kriterierna omfattar bland annat kontrollförlust, misslyckade försök att minska, craving, försummade skyldigheter, riskfylld användning, fortsatt bruk trots skada, tolerans och abstinens.

Abstinens, rebound och långdragna symtom

När dosen sänks försvinner en del av den farmakologiskt förstärkta GABA-inhibitionen, medan GABA(_A)-systemets nedreglerade funktion och den glutamaterga uppregleringen kvarstår. Resultatet blir central hyperexcitabilitet. Vanliga symtom är ångest, irritabilitet, rebound-insomni, tremor, svettning, takykardi, illamående, muskelspänning och sensorisk överkänslighet.

Perceptuella störningar kan omfatta ljus- och ljudkänslighet, parestesier, derealisation och depersonalisation. Vid svår abstinens kan hallucinationer, psykos, delirium och generaliserade tonisk-kloniska kramper uppträda. Risken ökar vid hög dos, abrupt utsättning, kort halveringstid, tidigare abstinenskramper, epilepsi och samtidig abstinens från alkohol eller andra sedativa.

Efter kortverkande preparat kan symtom debutera inom timmar och vanligen under de första 1–4 dygnen. Efter långverkande preparat kan debuten fördröjas till ungefär 2–7 dygn eller längre beroende på metaboliter och ackumulation. Interdossymtom uppstår när koncentrationen faller mellan ordinarie doser och kan felaktigt tolkas som återkomst av grundsjukdomen.

Rebound innebär att det behandlade symtomet tillfälligt återkommer med större intensitet än före behandlingen, exempelvis uttalad insomni efter utsättning av ett hypnotikum. Ett recidiv av ångestsyndrom eller primär insomni har däremot ofta mindre tydlig tidsmässig koppling till dosminskningen och följer grundsjukdomens vanliga symtombild. Förlopp, nytillkomna autonoma symtom och sensorisk hypersensitivitet ger diagnostisk vägledning.

Upprepade abstinensepisoder kan genom kindling medföra successivt mer uttalad neuronal hyperexcitabilitet och ökad kramprisk. Därför bör upprepade abrupta utsättningar och återinsättningar undvikas. Vissa patienter rapporterar kognitiva, affektiva, sensoriska och sömnrelaterade symtom under månader eller längre efter avslutad behandling. Fenomenet är kliniskt beskrivet, men prevalens, kausalitet och mekanismer är osäkra och påverkas av samsjuklighet, ursprunglig indikation och metodologiska begränsningar.

Intoxikation, diagnostik och akut handläggning

Isolerad bensodiazepinintoxikation ger typiskt sänkt vakenhet, sluddrigt tal, dysartri, nystagmus, ataxi och ibland hypotoni. Pupillerna är ofta normala. Uttalad mios talar för opioidpåverkan, medan svår hypoventilation, djup cirkulationssvikt eller långvarigt koma bör väcka misstanke om samsubstanser, trauma, hypoglykemi eller annan neurologisk orsak.

Handläggningen följer ABCDE. Fri luftväg säkerställs, andningsfrekvens och saturation bedöms och ventilation understöds vid behov. Cirkulation, temperatur och neurologiskt status följs seriellt. Kapillärt glukos tas omedelbart; blodgas kan påvisa hyperkapni, hypoxi och syra–basrubbning. EKG behövs särskilt vid okänd blandintoxikation eller misstanke om proarytmiska substanser.

Behandlingen är i första hand understödjande: luftvägsmanövrer, syrgas, assisterad ventilation, intravenös vätska vid behov och observation tills vakenhet och motorik normaliserats. Naloxon ska övervägas vid möjlig opioidkomponent. Gastrointestinal dekontaminering har begränsad roll och får inte äventyra luftvägen.

Riktad toxikologisk analys kan stödja diagnostiken men får inte fördröja behandling. Urinimmunoassay detekterar ofta oxazepamliknande metaboliter men har varierande korsreaktivitet. Lorazepam, vissa glukuroniderade metaboliter och flera Z-läkemedel kan missas. Ett negativt screeningprov utesluter därför inte exponering, och ett positivt prov visar inte att substansen orsakar den aktuella medvetandesänkningen.

Flumazenil kan övervägas vid selekterad, isolerad och iatrogen bensodiazepinsedering hos en patient utan kroniskt bruk eller kramprisk. Antagonismen kan ge snabbt uppvaknande, men effekten kan avta före agonistens och resedering förekomma. Vid kronisk exponering kan flumazenil utlösa akut abstinens och kramper. Det ska normalt undvikas vid epilepsi, oklar medvetslöshet och blandintoxikation med prokonvulsiva eller kardiotoxiska substanser, eftersom det kan utlösa kramper och arytmier samtidigt som bensodiazepinets skyddande effekt avlägsnas.

Säker förskrivning, monitorering och nedtrappning

Före insättning ska indikationen definieras och riskfaktorer kartläggas: tidigare substansbrukssyndrom, opioidbehandling, alkoholöverkonsumtion, sömnapné, respiratorisk sjukdom, fallrisk, kognitiv svikt, graviditet och leverpåverkan. Patienten ska informeras om sedering, körförmåga, interaktioner, tolerans, beroende och att behandlingen inte får avslutas abrupt efter regelbundet bruk.

Förskrivningen bör avse lägsta effektiva dos, begränsad mängd och tydlig behandlingstid. Samtidig opioidförskrivning ska undvikas när det är möjligt. Tidig uppföljning ska bedöma faktisk symtomnytta, dagfunktion, doseskalering, förtida receptförnyelse, abstinens mellan doser och användning av alkohol eller andra sedativa. En dokumenterad avslutsplan bör finnas redan vid insättning.

Efter längre tids regelbundet bruk individualiseras nedtrappningen. En vanlig utgångspunkt är att minska omkring 5–10 procent av den aktuella dosen varannan till var fjärde vecka. Reduktionen beräknas på aktuell, inte ursprunglig, dos och blir därför successivt mindre. Många behöver långsammare steg nära slutet, då små absoluta dosförändringar kan motsvara stora relativa förändringar.

Vid tydliga abstinenssymtom kan nästa steg skjutas upp eller göras mindre. Att tillfälligt pausa är vanligen säkrare än att upprepade gånger höja och sänka dosen. Direkt nedtrappning av det aktuella preparatet är ofta möjlig. Övergång till diazepam kan ibland ge jämnare plasmanivåer och underlätta små dossteg, men är olämplig vid bland annat betydande leverinsufficiens och ska baseras på försiktiga, ungefärliga ekvivalenser.

Slutenvård eller annan hög övervakningsnivå bör övervägas vid mycket hög dos, tidigare abstinenskramper eller delirium, instabil somatisk eller psykiatrisk samsjuklighet, suicidrisk och polysubstansbruk. Akut inneliggande stabilisering kan följas av långsam öppenvårdsnedtrappning. Nedtrappning ska aldrig användas som bestraffning eller genomföras så snabbt att patienten utsätts för undvikbar kramprisk.

Evidensen för farmakologiska tillägg som antikonvulsiva läkemedel, antidepressiva, betablockerare eller gabapentinoider är begränsad och inkonsekvent. Sådana läkemedel ska inte ersätta en långsam dosreduktion och kan själva medföra sedering eller beroenderisk. KBT vid ångest och KBT-I vid insomni förbättrar möjligheten att avsluta behandlingen genom att behandla grundproblemet och minska rädslan för rebound- och abstinenssymtom.

Källor

• Benzodiazepine dependence
• Benzodiazepine dependence
• Bild: File:Benzodiazepine a.svg — Boghog2, Public domain