Sekundär hemokromatos: orsaker och behandling

Sammanfattning

Sekundär hemokromatos, mer precist sekundär järnöverskottssjukdom, innebär patologisk järninlagring som följd av en annan sjukdom eller behandling. Vanligast är upprepade erytrocyttransfusioner vid talassemi, myelodysplastiskt syndrom, aplastisk anemi, sicklecellsjukdom och andra kroniska anemier. Järnöverskott kan också uppstå genom hepcidinsuppression vid ineffektiv erytropoes, exempelvis vid icke transfusionsberoende talassemi, sideroblastisk anemi och pyruvatkinasbrist. Hyperferritinemi vid inflammation, metabol dysfunktion eller leversjukdom är däremot inte liktydigt med järnöverskott.

Utredningen bygger på transfusionshistorik, upprepade ferritinmätningar, transferrinmättnad och kvantitativ MR av leverjärn. Varje enhet erytrocytkoncentrat tillför omkring 200 till 250 mg järn, medan kroppen saknar en reglerad utsöndringsväg. Ferritin är användbart för screening och trendbedömning men påverkas av inflammation, malignitet, leverskada och njursjukdom. Vid kliniskt relevant misstanke bör järnöverskott därför bekräftas med validerad MR-baserad mätning av leverjärnskoncentration, LIC. Hjärnans järninlagring ingår inte i denna artikel. Myokardjärn bedöms separat med hjärt-MR T2*, eftersom leverjärn och ferritin inte säkert förutsäger hjärtbelastningen.

Behandlingen inriktas först på att minska fortsatt järntillförsel och behandla grundsjukdomen. Flebotomi är förstahandsval när patienten har tillräcklig erytropoes, exempelvis efter framgångsrik stamcellstransplantation. Vid kvarstående anemi används järnkelering med deferasirox, deferipron eller deferoxamin. Valet styrs av järnbörda, organfördelning, njur- och leverfunktion, samsjuklighet, biverkningsrisk och sannolik följsamhet. Allvarlig myokardiell sideros, särskilt T2* under 10 ms eller samtidig hjärtsvikt, kräver akut specialistledd intensifiering, ofta med kombinationsbehandling. Doser och tillgängliga beredningsformer måste kontrolleras mot aktuell svensk produktinformation, eftersom deferasiroxberedningar inte är mg-för-mg utbytbara.

Bakgrund och epidemiologi

Begreppet sekundär hemokromatos används kliniskt för förvärvat eller sjukdomsrelaterat systemiskt järnöverskott. Till skillnad från hereditär hemokromatos orsakas tillståndet inte primärt av en nedärvd defekt i järnregleringen, även om genetisk predisposition kan bidra. Sekundärt järnöverskott är heterogent och sannolikt vanligare globalt än hereditär hemokromatos. De viktigaste orsakerna är transfusionskrävande eller järnladdande anemier och kronisk leversjukdom [1].

En vuxen människa innehåller normalt omkring 3 till 5 g järn. Fysiologiskt förloras endast cirka 1 till 2 mg per dygn genom epitelavstötning och mindre blödningar. En enhet erytrocytkoncentrat innehåller omkring 200 till 250 mg järn. Efter 10 till 20 enheter kan en kliniskt betydelsefull järnbörda därför börja utvecklas, särskilt vid fortsatt regelbunden transfusion [1,2].

Riskens storlek bestäms inte enbart av antalet transfusioner. Transfusionsintensitet, duration, ineffektiv erytropoes, inflammation, leverfunktion, tidigare kelering och individuella skillnader i järntransport påverkar organfördelningen. Patienter med transfusionsberoende talassemi löper hög risk för lever-, hjärt- och endokrin järninlagring. Vid sicklecellsjukdom är leverjärn vanligt, medan myokardjärn är betydligt mer sällsynt och har rapporterats hos omkring 2 till 3 procent av kroniskt transfunderade patienter [3,4].

Vid myelodysplastiskt syndrom, MDS, uppkommer järnöverskott både genom transfusioner och ineffektiv erytropoes. Problemet är mest relevant vid MDS med lägre risk, där patienten kan leva tillräckligt länge för att utveckla organskada. Hepatisk sideros har rapporterats hos omkring två tredjedelar av patienter med MDS i vissa material, men myokardiell sideros är mindre vanlig än vid talassemi [1]. Högre risk-MDS med kort förväntad överlevnad motiverar däremot sällan långvarig kelering enbart för att förebygga sena organmanifestationer.

Efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är järnöverskott vanligt på grund av transfusioner före, under och efter transplantationen. I en sammanställning förekom det hos omkring 32 procent av vuxna efter allogen transplantation och hos 26 procent av barn som överlevt cancerbehandling med transplantation [1]. När erytropoesen har återhämtats blir denna patientgrupp ofta lämpad för flebotomi.

Viktiga orsaker

Vid pyruvatkinasbrist är järnöverskott särskilt lätt att förbise. I en naturalhistorisk studie hade 38 procent av transfusionsoberoende patienter ferritin över 1 000 µg/L och 82 procent patologisk lever-MR, vilket illustrerar att frånvaro av regelbundna transfusioner inte utesluter betydande järnöverskott [5].

Patofysiologi

Hepcidin produceras i levern och binder till järnexportören ferroportin på enterocyter, makrofager och hepatocyter. Bindningen leder till internalisering och nedbrytning av ferroportin, vilket minskar upptaget av kostjärn och frisättningen av återvunnet järn till plasma. Hepcidin stiger normalt vid järnöverskott och inflammation men sjunker vid anemi, hypoxi och ökad erytropoetisk aktivitet [6,7].

Vid transfusionsorsakat järnöverskott kringgås den reglerade intestinala absorptionen. Transfunderade erytrocyter bryts ned av makrofager, och järnet återförs till cirkulationen. Eftersom någon fysiologisk utsöndringsmekanism saknas ackumuleras det successivt.

Vid ineffektiv erytropoes producerar erytroida prekursorer bland annat erytroferron, som hämmar leverns hepcidinproduktion. Resultatet blir fortsatt intestinalt järnupptag trots redan höga järndepåer. Mekanismen är central vid icke transfusionsberoende talassemi och bidrar även vid transfusionsberoende former [6,8].

När transferrinets bindningskapacitet överskrids uppträder icke transferrinbundet järn, NTBI, och dess redoxaktiva fraktion, labilt plasmajärn. NTBI ökar tydligt när transferrinmättnaden når omkring 60 till 70 procent och kan tas upp oreglerat av hepatocyter, kardiomyocyter och endokrina celler. Intracellulärt katalyserar järn bildning av hydroxylradikaler genom Fentonreaktionen. Följden blir lipidperoxidation, mitokondrieskada samt skador på proteiner och DNA [3,9].

Organen laddas och töms med olika hastighet. Levern ackumulerar och avger järn relativt snabbt, pankreas långsammare och hjärtat långsammast. Vid effektiv kelering kan leverjärnet sjunka långt innan myokardjärnet normaliseras. En låg LIC utesluter därför inte kvarstående hjärtbelastning [3,10].

Klinisk bild

Järnöverskott är ofta asymtomatiskt i flera år. Symtom uppkommer sent och är ospecifika. Trötthet hos en patient med kronisk anemi kan bero på grundsjukdomen, järnöverskott, endokrin dysfunktion eller hjärtpåverkan. Klinisk frånvaro av symtom utesluter därför inte avancerad organinlagring.

Lever

Levern är det dominerande lagringsorganet. Manifestationerna omfattar:

• förhöjda aminotransferaser
• hepatomegali
• progressiv fibros och cirros
• portal hypertension
• ökad risk för hepatocellulär cancer, särskilt vid cirros och samtidig viral hepatit

Vid talassemi har leverfibros rapporterats hos cirka 20 till 45 procent och cirros hos omkring 8 till 9 procent i historiska och blandade kohorter [1]. Samtidig hepatit B, hepatit C, alkoholöverkonsumtion eller metabol leversjukdom accelererar skadan.

Hjärta

Myokardiell järninlagring kan ge:

• diastolisk och senare systolisk dysfunktion
• dilaterad eller restriktiv kardiomyopati
• supraventrikulära och ventrikulära arytmier
• retledningsrubbningar
• akut eller kronisk hjärtsvikt

Symtom och nedsatt ejektionsfraktion är sena fynd. Hjärt-MR T2* kan identifiera myokardjärn innan ekokardiografi blir patologisk. Vid talassemi innebär T2* under 20 ms myokardjärn, medan värden under 10 ms är förenade med hög risk. I äldre kohorter utvecklade mer än hälften av patienterna med T2* under 6 ms hjärtsvikt inom ett år [10].

Endokrina organ och skelett

Järninlagring i pankreas, hypofys, tyreoidea och paratyreoidea kan orsaka:

• nedsatt glukostolerans och diabetes
• hypogonadotrop hypogonadism
• pubertetsförsening och infertilitet
• hypotyreos
• hypoparatyreoidism och hypokalcemi
• tillväxthämning
• osteopeni och osteoporos

Vid talassemi har nedsatt glukostolerans rapporterats hos upp till omkring 24 procent. Patogenesen omfattar både pankreatisk beta-cellsskada och insulinresistens vid leverpåverkan [11]. HbA1c kan vara svårtolkat vid hemolys och regelbundna transfusioner, varför fasteglukos och vid behov oral glukosbelastning har större betydelse.

Övrigt

Hudpigmentering, infektionskänslighet och försämrad benmärgsfunktion kan förekomma. Lokal järninlagring efter blödning, exempelvis i leder vid hemofili, är inte samma sak som systemiskt järnöverskott.

Utredning och diagnostik

När ska sekundärt järnöverskott misstänkas?

Utredning bör övervägas vid:

• mer än cirka 10 erytrocyttransfusioner eller kumulativt omkring 100 ml/kg erytrocyter
• pågående regelbundet transfusionsprogram
• ferritin över 1 000 µg/L vid upprepade mätningar
• oväntad leverpåverkan hos transfunderad patient
• endokrin eller kardiell dysfunktion vid järnladdande anemi
• ferritin över 500 till 1 000 µg/L vid ineffektiv erytropoes, även utan transfusionsberoende
• tidigare omfattande transfusioner inför eller efter stamcellstransplantation
• hög transferrinmättnad utan typisk HFE-relaterad hereditär hemokromatos

Utredningen ska samtidigt besvara fyra frågor:

1. Finns verkligt järnöverskott?
2. Vad är orsaken?
3. Vilka organ är belastade eller skadade?
4. Är fortsatt järntillförsel större än möjlig järnförlust?

Anamnes och baslinjeprover

Dokumentera antal och volym transfunderade erytrocytenheter, transfusionsfrekvens, tidigare järnbehandling, alkohol, leverriskfaktorer, infektioner, familjeanamnes och tidigare kelering. Vid regelbundna transfusioner bör årlig erytrocytvolym i ml/kg registreras.

Baslinjeprover omfattar:

• blodstatus med retikulocyter
• ferritin
• serumjärn, transferrin eller total järnbindande kapacitet och transferrinmättnad
• CRP
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin och INR
• kreatinin, estimerad GFR och urin-albumin eller protein
• fasteglukos
• hepatit B- och hepatit C-diagnostik enligt exponering och transfusionshistorik

Ferritin ska helst bedömas som trend över flera provtagningar. I en långtidsstudie var förändringen i ferritin och LIC motsatt i ungefär en fjärdedel av observationerna [10]. En Cochraneöversikt fann mycket låg evidenssäkerhet för ferritin som fristående diagnostiskt test för järnöverskott [12].

Transferrinmättnad över 45 procent talar generellt för ökad järntillgänglighet men är inte specifik. Vid transfusionsberoende anemi är mycket hög transferrinmättnad, ofta över 70 procent, en markör för sannolik förekomst av NTBI. Provet påverkas av nylig järntillförsel och kelering.

MR av lever

Kvantitativ MR med validerad R2- eller R2*-metod är standard för icke invasiv bestämning av LIC. Undersökningen ska göras med en kalibrerad metod, och samma teknik bör användas vid uppföljning eftersom olika mät- och analysmetoder inte är direkt utbytbara [13,14].

Gränserna ska inte tillämpas mekaniskt. Vid fortsatt hög transfusionsbelastning kan behandling behövas redan vid LIC omkring 3 mg/g. Vid icke transfusionsberoende talassemi kan ferritin underskatta leverjärnet. Leverbiopsi reserveras huvudsakligen för oklar diagnos, diskrepans mellan biokemi och MR eller samtidig frågeställning om annan leversjukdom eller fibros [1].

Hjärt-MR

Hjärt-MR T2* ska övervägas vid transfusionsberoende talassemi, Diamond-Blackfans anemi, medfödd sideroblastisk anemi, långvarigt hög transfusionsbelastning, bristande kelering, uttalad LIC eller klinisk hjärtpåverkan. Vid sicklecellsjukdom är rutinmässig hjärt-MR mindre väletablerad, men undersökningen är motiverad vid mycket hög eller långvarig leverjärnbelastning [3,4].

Ekokardiografi, EKG och rytmövervakning bedömer funktion och arytmi men kan inte utesluta preklinisk myokardjärninlagring.

Organutredning

Vid måttligt till svårt järnöverskott bör följande bedömas minst årligen och oftare vid avvikelse:

• hjärtsymtom, EKG och ekokardiografi
• fasteglukos, vid behov oral glukosbelastning
• TSH och fritt T4
• kalcium, fosfat och parathormon
• könshormoner och gonadotropiner vid symtom eller pubertetsstörning
• tillväxt och pubertetsutveckling hos barn
• bentäthetsmätning enligt ålder och risk
• leverfibros med elastografi eller annan validerad metod
• ultraljudsövervakning för hepatocellulär cancer vid cirros

Praktisk handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Riskfaktor för sekundärt<br>järnöverskott"] --> B["Transfusionshistorik, ferritintrend,<br>transferrinmättnad och CRP"]
B --> C["Kvarstående misstanke om<br>verkligt järnöverskott"]
C -->|"Nej"| D["Utred annan orsak till<br>hyperferritinemi"]
C -->|"Ja"| E["Kvantitativ lever-MR<br>med validerad metod"]
E --> F["Bedöm hjärtrisk, organfunktion<br>och fortsatt järntillförsel"]
F --> G["Tillräcklig erytropoes<br>och stabilt Hb"]
G -->|"Ja"| H["Flebotomi, följ ferritin<br>och LIC"]
G -->|"Nej"| I["Järnkelering anpassad till<br>järnbörda och samsjuklighet"]
F --> J["Hjärt-T2* under 10 ms<br>eller hjärtsvikt"]
J -->|"Ja"| K["Akut specialistledd<br>intensifierad kelering"]
I --> L["Ferritintrend, toxicitetsprover<br>och upprepad MR"]
H --> L
K --> L

Differentialdiagnoser

Hyperferritinemi utan järnöverskott

Vanliga orsaker är infektion, kronisk inflammation, malignitet, övervikt, metabol dysfunktion, alkohol, hepatocytskada och avancerad njursjukdom. Ferritin kan i dessa situationer vara uttalat förhöjt trots normal eller endast lätt förhöjd LIC. Transferrinmättnaden är ofta normal eller låg vid inflammation.

Dysmetabolt järnöverskott förekommer tillsammans med metabol dysfunktion och steatotisk leversjukdom. Hyperferritinemi ses hos omkring en tredjedel av patienter med metabol leversteatos, men graden av verklig järninlagring varierar [1]. Rutinmässig flebotomi har inte visat stabil klinisk nytta vid metabol leversjukdom och rekommenderas inte enbart på grund av förhöjt ferritin.

Hereditär hemokromatos

Primär HFE-relaterad hemokromatos ska övervägas vid hög transferrinmättnad, familjeanamnes och parenkymal leverinlagring som inte förklaras av transfusioner eller anemi. EASL anger att kombinationen av transferrinmättnad över 45 procent och ferritin över 200 µg/L hos kvinnor, eller transferrinmättnad över 50 procent och ferritin över 300 µg/L hos män och postmenopausala kvinnor, motiverar riktad utredning. Hos C282Y-homozygoter kan biokemin räcka för diagnos, medan andra genotyper kräver bekräftad leverjärninlagring [15].

En patient kan ha både transfusionsorsakat järnöverskott och genetisk predisposition. HFE-testning bör dock inte användas som generell förklaring till isolerad hyperferritinemi.

Inflammation med funktionell järnbrist

Inflammationsanemi kännetecknas av högt hepcidin, järnretention i makrofager, låg eller normal transferrinmättnad och normalt eller högt ferritin. Detta är funktionell järnbrist, inte systemiskt järnöverskott, om inte patienten samtidigt fått omfattande transfusioner eller intravenöst järn [7].

Andra differentialdiagnoser

• akut eller kronisk hepatit
• alkoholrelaterad leverskada
• hemofagocyterande lymfohistiocytos
• Stills sjukdom
• makrofagaktiveringssyndrom
• Gaucher sjukdom
• malignitet med hög cellomsättning
• porfyria cutanea tarda
• ferroportinsjukdom och andra ovanliga genetiska järnsjukdomar

Behandling

Behandlingsmål

Målen är att:

1. begränsa fortsatt järntillförsel
2. minska cirkulerande toxiskt järn
3. skapa negativ järnbalans
4. förebygga eller reversera organskada
5. undvika överkelering och behandlingsrelaterad toxicitet

Behandling ska styras av kombinationen transfusionshastighet, LIC, hjärt-T2*, ferritintrend, organfunktion och förväntad behandlingstid. Normalisering av ferritin utan kännedom om LIC kan leda till överbehandling.

Minska fortsatt järntillförsel

Behandla grundsjukdomen och minska onödiga transfusioner utan att underbehandla symtomgivande anemi. Vid talassemi och MDS kan sjukdomsspecifik behandling minska transfusionsbehovet. Efter kurativ stamcellstransplantation eller genterapi upphör ofta järntillförseln, men den redan ackumulerade järnbördan måste aktivt avlägsnas.

Vid sicklecellsjukdom kan automatiskt erytrocytutbyte ge nära neutral järnbalans och bör övervägas vid långvarigt transfusionsprogram, om venaccess och resurser tillåter. Redan etablerat järnöverskott kräver dock samtidig eller efterföljande kelering [3].

Undvik järntillskott om järnbrist inte har dokumenterats. Kostrestriktion har liten effekt vid transfusionsorsakat järnöverskott och får inte leda till undernäring. Stora doser C-vitamin kan mobilisera redoxaktivt järn och ska undvikas utanför specialistledd behandling.

Flebotomi

Flebotomi är effektiv när benmärgen kan kompensera blodförlusten. Viktiga situationer är:

• efter lyckad stamcellstransplantation
• efter annan kurativ behandling som återställt erytropoesen
• järnöverskott vid kronisk hemolytisk sjukdom med tillräckligt Hb
• enstaka patienter med sekundärt järnöverskott utan anemi

En vanlig praktisk strategi är 350 till 500 ml blod varannan till var fjärde vecka, individualiserat efter Hb, kroppsvikt och samsjuklighet. Varje 500 ml helblod avlägsnar ungefär 200 till 250 mg järn. Kontrollera Hb före varje behandling. Intervall och volym reduceras vid symtom eller otillräcklig erytropoetisk kompensation. Målet kan vara normaliserat ferritin och LIC, men bör bestämmas individuellt. Flebotomi är olämplig vid kvarstående transfusionsberoende eller uttalad anemi.

Efter transplantation kan effektiv järndepletion med flebotomi stabilisera eller reversera leverfibros. Deferasirox är ett alternativ när flebotomi inte tolereras [1].

Indikation för järnkelering

Kelering bör vanligen övervägas vid något av följande:

• cirka 10 till 20 transfunderade erytrocytenheter och fortsatt transfusionsbehov
• upprepat ferritin över 1 000 µg/L
• LIC över 3 till 5 mg/g med fortsatt järntillförsel
• LIC över 7 mg/g oberoende av ferritin
• påvisat myokardjärn
• dokumenterad järnrelaterad organpåverkan

Vid MDS vägs förväntad överlevnad, samsjuklighet, transplantationsplan och transfusionsberoende in. Riktlinjer rekommenderar att kelering övervägs särskilt vid lägre risk-MDS, ferritin över 1 000 µg/L, betydande transfusionsbörda och förväntad överlevnad över omkring ett år [16,17].

I TELESTO-studien randomiserades 225 patienter med låg eller intermediär-1-risk MDS till deferasirox eller placebo. Median eventfri överlevnad var 3,9 respektive 3,0 år, hazardkvot 0,64, 95 procents konfidensintervall 0,42 till 0,96. Studien reducerades i storlek och hade olika uppföljningstid mellan grupperna, varför resultaten stöder men inte definitivt bevisar en överlevnadsvinst [18].

Järnkelatorer

Doserna nedan är typiska specialistdoser från internationella riktlinjer och studier. Aktuell svensk produktresumé, åldersindikation, njur- och levergränser samt beredningsform ska alltid kontrolleras. Detta är särskilt viktigt för deferasirox, där filmdragerad och dispergerbar tablett har olika biotillgänglighet och inte får bytas mg-för-mg.

Deferasirox

Deferasirox ges peroralt och används ofta som förstahandsbehandling på grund av enkel administrering och lång halveringstid. Preparatet är effektivt mot leverjärn och kan även minska myokardjärn. Dosen måste relateras till transfusionshastigheten, eftersom en dos som ger negativ järnbalans vid låg transfusionsbelastning kan vara otillräcklig vid intensiv transfusion [2,19].

Viktiga biverkningar är:

• diarré, buksmärta, illamående och kräkning
• kreatininstegring och minskad glomerulär filtration
• proteinuri och tubulär njurskada
• aminotransferasstegring
• hudutslag
• sällsynt gastrointestinal blödning, allvarlig lever- eller njursvikt

Kreatinin och eGFR kontrolleras före start, tätare efter start eller dosändring och därefter regelbundet. Äldre patienter, patienter med MDS, njursjukdom, dehydrering eller samtidig nefrotoxisk behandling har högre risk. Preparatet pausas vid akut gastroenterit, dehydrering eller tydlig akut njurpåverkan.

Deferipron

Deferipron penetrerar celler väl och har särskild betydelse vid myokardjärn. Randomiserade studier antyder bättre förbättring av hjärtfunktion med deferipron kombinerat med deferoxamin än med deferoxamin ensamt, men data för mortalitet och långsiktig organskada är begränsade [20,21].

Den allvarligaste biverkningen är agranulocytos. Patienten ska instrueras att omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sjukvården vid feber, halsont eller andra infektionstecken. Neutrofiler kontrolleras enligt aktuell produktresumé, traditionellt varje vecka under behandling. Andra biverkningar är neutropeni, gastrointestinala symtom, artralgi, förhöjda aminotransferaser och zinkbrist.

Deferoxamin

Deferoxamin är effektivt men har mycket kort halveringstid och måste ges långvarigt subkutant eller intravenöst. Behandlingssvikt beror ofta på den höga praktiska belastningen. Kontinuerlig intravenös behandling har en etablerad roll vid svår järnkardiomyopati och hjärtsvikt.

Biverkningar omfattar lokala infusionsreaktioner, syn- och hörselpåverkan, tillväxthämning och skelettförändringar vid höga doser hos barn samt ökad känslighet för bland annat Yersinia. Deferoxamin ska pausas vid oförklarad feber eller misstänkt allvarlig infektion tills situationen har bedömts.

Kombinationsbehandling

Kombinationsbehandling övervägs vid:

• hjärt-T2* under 10 ms
• järnrelaterad hjärtsvikt eller försämrad vänsterkammarfunktion
• mycket hög LIC trots adekvat monoterapi
• fortsatt positiv järnbalans vid maximal tolererad monoterapi
• bristande organspecifikt svar

Mest etablerad är deferipron i kombination med deferoxamin. Deferasirox i kombination med deferipron används vid vissa expertcentrum men evidensen är mindre omfattande och behandlingen kan ligga utanför godkänd indikation. Kombinationer ska skötas av centrum med erfarenhet av kelering, regelbunden MR och tät biverkningsövervakning.

Akut järnkardiomyopati

Järnrelaterad hjärtsvikt är ett medicinskt akuttillstånd men kan vara reversibelt. Handläggningen omfattar:

• inläggning vid specialistcentrum
• kontinuerlig eller nära kontinuerlig kelatortäckning
• ofta intravenöst deferoxamin kombinerat med deferipron
• telemetri och upprepade bedömningar av kammarfunktion
• sedvanlig men försiktigt titrerad hjärtsviktsbehandling
• behandling av utlösande arytmi eller infektion

Klinisk hjärtfunktion kan förbättras inom veckor genom reduktion av labilt järn, medan normalisering av myokard-T2* ofta tar månader till år [2,3].

Kronisk leversjukdom

Vid metabol eller alkoholrelaterad leversjukdom ska grundsjukdomen behandlas. Alkoholstopp, viktnedgång och metabol riskkontroll är viktigare än järndepletion. Flebotomi rekommenderas inte rutinmässigt vid metabol leversjukdom eftersom studier visat motstridiga resultat och behandlingsrelaterad trötthet är vanlig [1].

Vid kronisk hepatit C ska antiviral behandling ges enligt gällande riktlinjer. Hög ferritin efter framgångsrik behandling ska inte automatiskt leda till flebotomi utan att leverjärn har bekräftats.

Uppföljning och prognos

Uppföljning under kelering

Ferritin ska tolkas tillsammans med CRP, leverstatus och kliniska händelser. En stigande trend kan bero på bristande följsamhet, för låg dos, ökad transfusionsbelastning, inflammation eller leverskada. Uteblivet fall i ferritin är inte i sig indikation för dosökning om LIC redan minskar.

När LIC närmar sig normalområdet måste kelatordosen minskas eller behandlingen pausas. Risken för renal, auditiv, okulär och annan toxicitet ökar när samma dos ges vid låg järnbörda.

Följsamhet

Följsamhet är ofta den viktigaste bestämningsfaktorn för behandlingsresultatet. En systematisk översikt fann rapporterad följsamhet mellan cirka 21 och 75 procent i observationsstudier av talassemi. Bättre följsamhet var associerad med lägre ferritin och färre lever-, hjärt- och endokrina komplikationer, men underlaget var heterogent [22].

Behandlingsvalet bör därför göras tillsammans med patienten. Fråga konkret om missade doser, gastrointestinala biverkningar, skola, arbete, resor och läkemedelströtthet. Visuell återkoppling av LIC och hjärt-T2* kan förbättra förståelsen av en annars asymtomatisk sjukdom. Studier av särskilda utbildnings- och psykologiska interventioner har hittills gett låg eller mycket låg evidenssäkerhet [23].

Prognos

Prognosen beror på grundsjukdomen, järnbördans varaktighet, organfördelning och behandlingens kvalitet. Vid transfusionsberoende talassemi har modern MR-styrd kelering dramatiskt minskat hjärtdödligheten och gjort nära normal livslängd möjlig för många patienter [2].

Leverfibros kan stabiliseras och ibland gå tillbaka efter effektiv järndepletion. Tidig kardiomyopati och även uttalad järnrelaterad hjärtdysfunktion kan vara reversibel, medan etablerad cirros, hypogonadism och viss annan endokrin skada ofta är bestående. Avancerad fibros eller cirros kräver fortsatt övervakning för hepatocellulär cancer även efter att järnbördan reducerats.

Källor

1. Pinyopornpanish K m.fl. Secondary Iron Overload and the Liver: A Comprehensive Review. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2023. PMID: 37408825
2. Farmakis D m.fl. 2021 Thalassaemia International Federation Guidelines for the Management of Transfusion-dependent Thalassemia. HemaSphere 2022. PMID: 35928543
3. Coates TD, Wood JC. How we manage iron overload in sickle cell patients. British Journal of Haematology 2017. PMID: 28295188
4. Wood JC. Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases. Blood Reviews 2008. PMID: 19059052
5. Fattizzo B m.fl. Pyruvate Kinase Deficiency: Current Challenges and Future Prospects. Journal of Blood Medicine 2022. PMID: 36072510
6. Wang CY, Babitt JL. Liver iron sensing and body iron homeostasis. Blood 2019. PMID: 30401708
7. Xu Y m.fl. Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: clinical implications for iron disorders. British Journal of Haematology 2021. PMID: 33316086
8. Lin S m.fl. The interactions between ineffective erythropoiesis and ferroptosis in beta-thalassemia. Frontiers in Physiology 2024. PMID: 38468700
9. Wood JC. Estimating tissue iron burden: current status and future prospects. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25765344
10. Quinn CT, St Pierre TG. MRI Measurements of Iron Load in Transfusion-Dependent Patients: Implementation, Challenges, and Pitfalls. Pediatric Blood & Cancer 2016. PMID: 26713769
11. De Sanctis V m.fl. The ICET-A Recommendations for the Diagnosis and Management of Disturbances of Glucose Homeostasis in Thalassemia Major Patients. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2016. PMID: 27872738
12. Garcia-Casal MN m.fl. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34028001
13. Wood JC. Magnetic resonance imaging measurement of iron overload. Current Opinion in Hematology 2007. PMID: 17414205
14. Zhou X m.fl. Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging in Liver Iron Overload: From Precise Quantification to Prognosis Assessment. Biomedicines 2024. PMID: 39595022
15. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
16. Leitch HA m.fl. Iron overload in myelodysplastic syndromes: Evidence based guidelines from the Canadian consortium on MDS. Leukemia Research 2018. PMID: 30286330
17. Brunner AM m.fl. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
18. Angelucci E m.fl. Iron Chelation in Transfusion-Dependent Patients With Low- to Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndromes: A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine 2020. PMID: 32203980
19. Jang JH m.fl. Korean guideline for iron chelation therapy in transfusion-induced iron overload. Journal of Korean Medical Science 2013. PMID: 24265517
20. Fisher SA m.fl. Desferrioxamine mesylate for managing transfusional iron overload in people with transfusion-dependent thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23963793
21. Fisher SA m.fl. Oral deferiprone for iron chelation in people with thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23966105
22. Lee WJ m.fl. The impact of chelation compliance in health outcome and health related quality of life in thalassaemia patients: a systematic review. Health and Quality of Life Outcomes 2024. PMID: 38302961
23. Geneen LJ m.fl. Interventions for improving adherence to iron chelation therapy in people with sickle cell disease or thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36877640