Tuberkulos

Tuberkulos orsakas av bakterier i Mycobacterium tuberculosis-komplexet och är fortfarande en av världens vanligaste dödsorsaker bland infektionssjukdomar. I Sverige är incidensen låg och sjukdomen ses framför allt hos personer födda i högendemiska länder, hos äldre med reaktivering av gammal smitta och hos immunsupprimerade. Just den låga incidensen gör diagnosen svår: tuberkulos övervägs sällan tidigt, och fördröjningen från symtomdebut till diagnos är ofta flera månader. Sjukdomen är allmänfarlig enligt smittskyddslagen med anmälnings- och smittspårningsplikt.

Sammanfattning

Tuberkulos sprids via luftburna droppkärnor från personer med obehandlad lungtuberkulos. Efter exposition utvecklar de flesta en kontrollerad, symtomfri infektion (latent tuberkulos, LTBI); livstidsrisken att progrediera till aktiv sjukdom är omkring 5–10 procent men mångdubbelt högre vid hivinfektion, TNF-hämmarbehandling, silikos, dialyskrävande njursvikt och hos små barn.

Klassiska symtom vid lungtuberkulos är hosta mer än två till tre veckor, feber, nattsvettningar, viktnedgång och hemoptys, men bilden är ofta diskret och hos immunsupprimerade och äldre helt atypisk. Extrapulmonell tuberkulos utgör en betydande andel av fallen i låg-incidensländer och drabbar oftast lymfkörtlar, pleura, skelett, urogenitalorgan, CNS och perikardium.

Diagnostiken vilar på tre ben: bildmätning (lungröntgen eller DT thorax), nukleinsyrapåvisning (PCR, till exempel Xpert MTB/RIF Ultra) och odling med resistensbestämning. Odling är fortfarande referensmetod och krävs för fullständig resistensbestämning, men tar två till åtta veckor. Direktmikroskopi har låg känslighet men avgör smittsamheten. IGRA och tuberkulintest påvisar immunologiskt minne och kan varken bekräfta eller utesluta aktiv sjukdom.

Standardbehandling vid fullt känslig tuberkulos är rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol i två månader följt av rifampicin och isoniazid i fyra månader, med pyridoxinsubstitution. Behandlingen ges under övervakade former (DOT) eller med annan strukturerad följsamhetsstöttning. Vid CNS-engagemang förlängs behandlingen och kortikosteroider ges. Latent tuberkulos behandlas i Sverige vanligen med rifampicin och isoniazid i tre månader, alternativt isoniazid i sex till nio månader.

Rifampicinresistens är den avgörande vattendelaren och ska besvaras med omedelbar kontakt med regionalt tuberkuloscentrum, eftersom behandlingen då bygger på helt andra regimer med bedakvilin som kärnläkemedel.

Etiologi och patogenes

M. tuberculosis är en långsamväxande, aerob stavbakterie med en lipidrik cellvägg som innehåller mykolsyror. Cellväggen förklarar syrafastheten vid färgning, den relativa okänsligheten för många vanliga antibiotika och bakteriens förmåga att överleva inne i makrofager. Generationstiden är omkring ett dygn, vilket är skälet till att odling tar veckor och att behandlingen måste ges i månader snarare än dagar.

Smittan sker genom inandning av droppkärnor som når alveolerna. Bakterien fagocyteras av alveolära makrofager men blockerar fagosom-lysosomfusionen och kan därför föröka sig intracellulärt. Under de första veckorna sprids bakterier lymfogent till hilära körtlar och hematogent till andra organ, vilket är förklaringen till att extrapulmonell sjukdom kan uppträda långt senare i organ som aldrig hade några symtom initialt. Kombinationen av ett perifert primärfokus och förstorade regionala körtlar utgör primärkomplexet.

Efter två till åtta veckor utvecklas ett T-cellsmedierat immunsvar. CD4-positiva T-celler producerar interferon-gamma som aktiverar makrofager, och kring bakterierna byggs ett granulom av epiteloidceller, jätteceller och lymfocyter. I granulomets centrum uppstår kaseös nekros. Granulomet är en kompromiss: det begränsar bakterieförökningen men eliminerar sällan alla bakterier, som kan överleva i ett metaboliskt lågaktivt tillstånd under decennier. Detta immunologiska jämviktsläge motsvarar latent tuberkulos.

Om immunförsvaret försvagas kan jämvikten brytas. Granulomet kaseificerar, nekrosen likvifieras och tömmer sig i en bronk, varvid en kavitet bildas. I kaviteten råder högt syrgastryck och bakterierna når mycket höga koncentrationer, vilket förklarar både smittsamheten och den ökade risken för resistensutveckling vid kavernös sjukdom. Kavitetsbildningen ligger typiskt i apikala och posteriora segment av överlobern, där ventilationen relativt perfusionen ger högst syrgastryck.

Vävnadsskadan vid tuberkulos är i hög grad immunmedierad snarare än toxinmedierad. Det förklarar varför ett kraftfullt immunsvar kan vara skadligt, varför kortikosteroider har effekt vid meningit och perikardit, och varför paradoxal försämring kan uppstå när immunförsvaret återhämtar sig, till exempel vid inflammatoriskt immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) efter insatt antiretroviral behandling.

Epidemiologi, smittvägar och riskfaktorer

Globalt insjuknar omkring tio miljoner personer per år och sjukdomen skördar över en miljon liv årligen. Bördan är kraftigt koncentrerad till Sydostasien, Afrika och Västra Stilla havsregionen. I Sverige rapporteras några hundra fall per år, och en klar majoritet gäller personer födda utanför Sverige, ofta med sjukdom som debuterar under de första åren efter ankomsten. Bland svenskfödda dominerar äldre personer med reaktivering av smitta från en tid då tuberkulos var vanlig i landet.

Smittsamhet kräver i regel nära eller upprepad kontakt inomhus. Risken är högst vid obehandlad lungtuberkulos med positiv direktmikroskopi av sputum, eftersom mikroskopipositivitet innebär en hög bakteriebörda i luftvägarna. Vid enbart odlingspositiv sjukdom är smittsamheten betydligt lägre, och vid extrapulmonell tuberkulos utan lungengagemang finns i praktiken ingen luftburen smittrisk. Barn före puberteten smittar sällan, eftersom de har låg bakteriebörda och svag hoststöt. Smittsamheten avtar snabbt efter insatt verksam behandling.

Riskfaktorer för progression från latent infektion till aktiv sjukdom omfattar hivinfektion (den enskilt starkaste kända riskfaktorn), behandling med TNF-hämmare och andra biologiska läkemedel, längre tids systemisk kortisonbehandling, organtransplantation, dialyskrävande njursvikt, silikos, diabetes, undernäring, gastrektomi, rökning och riskbruk av alkohol. Risken är dessutom klart förhöjd de första ett till två åren efter smittotillfället samt hos barn under fem år.

BCG-vaccination ger ett gott skydd mot de allvarligaste formerna hos små barn, framför allt miliär tuberkulos och tuberkulös meningit, men skyddar otillförlitligt mot lungtuberkulos hos vuxna. I Sverige ges BCG riktat till barn med ökad risk, inte allmänt.

Naturalförlopp och sjukdomsspektrum

Bilden av tuberkulos som antingen latent eller aktiv är en förenkling. Förloppet är snarare ett kontinuum från eliminerad smitta över kontrollerad infektion och subklinisk sjukdom till manifest, symtomgivande sjukdom, och patienter kan röra sig i båda riktningar längs detta spektrum. Subklinisk tuberkulos, det vill säga odlingsverifierad sjukdom utan att patienten själv rapporterar symtom, är vanligare än man tidigare antagit och har betydelse både för smittspridning och för hur screening bör utformas. Systematiska sammanställningar av förloppet före antibiotikaeran visar att en betydande andel av obehandlade fall läkte spontant, medan en ungefär lika stor andel avled, vilket illustrerar hur variabelt förloppet är.

Klinisk bild

Vid lungtuberkulos är det ledande symtomet en hosta som varat mer än två till tre veckor, ofta med sparsam slemproduktion. Till detta kommer i varierande grad subfebrilitet eller feber, nattsvettningar, aptitlöshet, viktnedgång och uttalad trötthet. Hemoptys uppträder oftare i senare skede och beror på kärlarrosion i eller intill en kavitet. Symtomen kommer smygande under veckor till månader, vilket skiljer tuberkulos från de flesta bakteriella pneumonier.

Hos immunsupprimerade, särskilt vid avancerad hivinfektion, är bilden ofta atypisk: mindre kavitetsbildning, mer utbredd lungpåverkan i nedre fält, oftare disseminerad sjukdom och en lungröntgen som kan vara närmast normal. Hos äldre kan symtombilden domineras av viktnedgång och allmän funktionsnedsättning utan tydliga luftvägssymtom.

Extrapulmonell tuberkulos svarar för en stor andel av fallen i låg-incidensländer. Lymfkörteltuberkulos, oftast på halsen, ger långsamt växande, oömma körtlar som kan fluktuera och fistulera. Pleuratuberkulos ger exsudativ pleuravätska med lymfocytdominans och låg diagnostisk utbyte vid direktmikroskopi; pleurabiopsi ökar utbytet betydligt. Skelettuberkulos drabbar oftast kotpelaren (Potts sjukdom) med destruktion av kotkroppar, kyfos och risk för paravertebral abscess och medullapåverkan. Urogenital tuberkulos ger steril pyuri och hematuri.

Tuberkulös meningit är den allvarligaste formen med hög mortalitet och risk för bestående neurologiska sekvele. Debuten är subakut över en till tre veckor med huvudvärk, feber, personlighetsförändring och tilltagande medvetandepåverkan, ofta med kranialnervspåfall (särskilt n. abducens) på grund av basal exsudatbildning, samt risk för hydrocefalus och infarkter till följd av vaskulit. Miliär tuberkulos innebär hematogen spridning med multipla små härdar i flera organ och ger ofta ospecifik feber utan lokaliserande symtom.

Diagnostik

Provtagning och bilddiagnostik

Vid misstänkt lungtuberkulos tas sputum för direktmikroskopi, nukleinsyrapåvisning och odling, i regel tre prover varav minst ett morgonprov. Om patienten inte kan producera sputum används inducerat sputum eller bronkoskopi med bronksköljvätska; hos små barn tas ventrikelsköljvätska på morgonen. Vid extrapulmonell misstanke ska relevant vävnad eller vätska (lymfkörtelbiopsi, pleuravätska och pleurabiopsi, ledvätska, urin, likvor) skickas för både odling och PCR, och biopsimaterial ska skickas i steril koksalt och inte enbart i formalin, eftersom formalinfixerat material inte kan odlas.

Lungröntgen visar klassiskt infiltrat i apikala eller posteriora segment av överlobern, ofta med kavitet, samt fibros och kalk efter genomgången sjukdom. Vid primärtuberkulos och hos barn dominerar i stället hilär lymfadenopati. DT thorax är känsligare och kan visa centrilobulära noduli med tree-in-bud-mönster som tecken på endobronkiell spridning. Miliär tuberkulos ger diffust utspridda millimeterstora noduli.

Mikrobiologi

Direktmikroskopi med auraminfärgning eller Ziehl-Neelsen påvisar syrafasta stavar men kräver en hög bakteriekoncentration och skiljer inte M. tuberculosis från icke-tuberkulösa mykobakterier. Metodens främsta värde ligger i att den avgör smittsamheten och styr isoleringsbehovet.

Nukleinsyrapåvisning med PCR ger svar inom timmar och identifierar samtidigt de vanligaste rifampicinresistensmutationerna. Xpert MTB/RIF Ultra har högre känslighet än äldre generationer, särskilt vid mikroskopinegativ sjukdom och hos barn, men känsligheten är fortfarande begränsad i extrapulmonella prover och likvor. Ett negativt PCR-svar utesluter därför inte tuberkulos.

Odling är referensmetod. Flytande medium (MGIT) ger utslag efter cirka två veckor, fast medium senare, och slutsvar kan dröja upp till åtta veckor. Odlingen möjliggör fullständig fenotypisk resistensbestämning och stamtypning, vilket är avgörande både för behandlingsval och för smittspårning. Helgenomsekvensering används alltmer för snabb och heltäckande resistensprediktion samt för att avgöra om fall hör ihop epidemiologiskt.

Hos personer med hivinfektion och lågt CD4-tal har urin-LAM ett värde som snabbtest vid svår sjukdom, eftersom sensitiviteten stiger med sjunkande immunfunktion.

Immunologiska tester

IGRA (till exempel QuantiFERON och T-SPOT.TB) mäter T-cellernas interferon-gamma-frisättning efter stimulering med antigen som saknas i BCG-stammen och i de flesta icke-tuberkulösa mykobakterier. Testet påvisar därmed en genomgången immunologisk kontakt med tuberkelbakterier men skiljer inte latent infektion från aktiv sjukdom. Falskt positiva svar kan förekomma vid infektion med vissa icke-tuberkulösa mykobakterier, exempelvis M. kansasii, M. marinum och M. szulgai. Falskt negativa svar ses vid uttalad immunsuppression, vid mycket utbredd aktiv sjukdom och hos små barn.

Tuberkulinprövning (PPD) är billigare och används fortfarande, framför allt hos barn och när IGRA inte finns tillgängligt, men påverkas av tidigare BCG-vaccination och kräver återbesök för avläsning. Ett positivt IGRA eller PPD hos en patient med symtom förenliga med tuberkulos motiverar utredning men ersätter aldrig mikrobiologisk diagnostik, och ett negativt test får inte avfärda en klinisk misstanke.

Latent tuberkulos

Latent tuberkulosinfektion definieras som ett immunologiskt svar mot M. tuberculosis (positivt IGRA eller PPD) utan kliniska, laboratoriemässiga eller radiologiska tecken på aktiv sjukdom. Aktiv sjukdom måste alltid uteslutas innan preventiv behandling påbörjas, eftersom monoterapi eller tvåläkemedelsbehandling av oupptäckt aktiv tuberkulos driver fram resistens. I praktiken innebär detta symtomanamnes, lungröntgen och vid minsta tveksamhet sputumdiagnostik.

Testning för latent infektion ska vara riktad och bygga på att man är beredd att behandla den man testar. De viktigaste indikationerna är smittspårningskontakter, personer inför start av TNF-hämmare eller annan potent immunsuppression, inför organtransplantation, vid nyupptäckt hivinfektion samt hos nyanlända från högendemiska länder, i första hand barn och yngre vuxna.

Preventiv behandling i Sverige utgörs oftast av rifampicin och isoniazid i tre månader. Alternativ är isoniazid i sex till nio månader, som har god dokumentation men sämre följsamhet, samt rifampicin i fyra månader. Internationellt används i ökande grad kortare rifamycinbaserade regimer, bland annat rifapentin och isoniazid en gång per vecka i tolv veckor, med jämförbar effekt och färre avbrott. Pyridoxin 40 mg dagligen ges tillsammans med isoniazid för att minska risken för polyneuropati. Vid känd eller sannolik kontakt med resistent stam ska regimen väljas i samråd med tuberkuloskunnig specialist.

Rifamyciner är kraftfulla inducerare av CYP3A4 och sänker koncentrationen av bland annat perorala antikonceptionsmedel, warfarin, direktverkande antikoagulantia, många antiretrovirala läkemedel, statiner och kalcineurinhämmare. Interaktionsgenomgång inför start är obligatorisk, särskilt hos transplanterade och hivpositiva.

Behandling av aktiv tuberkulos

Behandlingsprinciperna följer av bakteriens biologi: flera läkemedel samtidigt för att förhindra selektion av resistenta mutanter, tillräckligt lång tid för att nå de långsamt metaboliserande bakterierna, och säkerställd följsamhet.

Standardregimen vid fullt känslig lungtuberkulos består av en intensivfas med rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol i två månader, följd av en fortsättningsfas med rifampicin och isoniazid i fyra månader. Doserna är viktbaserade: rifampicin cirka 10 mg/kg (vanligen max 600 mg), isoniazid cirka 5 mg/kg hos vuxna (max 300 mg), pyrazinamid cirka 25–30 mg/kg och etambutol cirka 15–20 mg/kg, allt givet som en daglig dos. Pyridoxin ges genomgående tillsammans med isoniazid. Etambutol kan sättas ut när fullständig känslighet är verifierad. Barn doseras med högre mg/kg än vuxna eftersom de metaboliserar läkemedlen snabbare, och etambutol kan ofta undvaras vid låg bakteriebörda.

Rifampicin och isoniazid är regimens ryggrad. Isoniazid har den kraftigaste tidiga bakteriedödande effekten och sänker snabbt smittsamheten, medan rifampicin är avgörande för steriliseringen och därmed för att förhindra recidiv. Pyrazinamid verkar i sur miljö inne i granulomen och är skälet till att behandlingstiden kunde kortas från nio till sex månader.

En fyramånadersregim med högdos rifapentin och moxifloxacin har i randomiserad studie visats vara non-inferior mot sex månaders standardbehandling vid känslig lungtuberkulos och används i vissa länder som alternativ hos utvalda patienter. Tillgången till rifapentin varierar och regimen är inte etablerad rutin i Sverige.

Behandlingstiden förlängs vid vissa lokalisationer. Vid tuberkulös meningit ges vanligen tolv månaders behandling tillsammans med kortikosteroider i nedtrappning under sex till åtta veckor, vilket minskar mortaliteten. Kortikosteroider ges också vid tuberkulös perikardit. Vid skelett- och ledtuberkulos används ofta nio till tolv månader. Vid kvarstående odlingspositivitet efter intensivfasen, uttalad kavitetssjukdom eller bristande behandlingssvar bör fortsättningsfasen förlängas.

Behandlingen ska ges under direkt observerad terapi (DOT) eller motsvarande strukturerat stöd, eftersom avbruten eller oregelbunden behandling är den enskilt viktigaste orsaken till behandlingssvikt och förvärvad resistens. Videostödd övervakning är i flera studier likvärdig med fysisk DOT och används i ökande utsträckning. Tuberkulosbehandling är kostnadsfri för patienten enligt smittskyddslagen.

Isolering på infektionsklinik i rum med undertryck krävs vid mikroskopipositiv lungtuberkulos tills behandlingssvar och sjunkande smittsamhet dokumenterats. Vid känslig stam och god följsamhet minskar smittsamheten snabbt inom ett par veckor.

Läkemedelsresistent tuberkulos

Resistens delas in efter vilka nyckelläkemedel som slagits ut. Isoniazidresistens utan rifampicinresistens hanteras oftast med rifampicin, etambutol, pyrazinamid och en fluorokinolon under sex månader. Rifampicinresistent och multiresistent tuberkulos (MDR-TB, resistens mot minst rifampicin och isoniazid) kräver helt andra regimer och ska alltid handläggas i samråd med regionalt tuberkuloscentrum. Preextensiv och extensiv resistens innebär att även fluorokinoloner respektive andra kärnläkemedel förlorats.

Modern MDR-behandling bygger på perorala regimer med bedakvilin som kärnläkemedel, ofta i kombination med linezolid, ett nyare nitroimidazolderivat och en fluorokinolon, med behandlingstider som förkortats väsentligt jämfört med tidigare injektionsbaserade tvåårsregimer. Aminoglykosider har i stor utsträckning utmönstrats på grund av ototoxicitet. Behandlingen kräver noggrann monitorering av QT-tid, blodstatus (linezolid ger myelosuppression), synnerv och perifera nerver.

Snabb molekylär resistensdiagnostik är avgörande. Vid varje ny diagnos ska rifampicinresistens efterfrågas redan i det initiala PCR-svaret, och vid fynd av resistens ska regimen läggas om omedelbart utan att invänta fenotypiskt svar.

Biverkningar, monitorering och smittskydd

Levertoxicitet är den vanligaste allvarliga biverkan och kan orsakas av isoniazid, rifampicin och pyrazinamid. Leverprover kontrolleras före start och därefter regelbundet, tätare hos patienter med känd leversjukdom, hög alkoholkonsumtion, hepatit B eller C eller hög ålder. Vid transaminasstegring över tre gånger övre referensvärdet med symtom, eller över fem gånger utan symtom, sätts de levertoxiska preparaten ut och återinsätts sedan stegvis under kontroll.

Isoniazid ger dosberoende perifer neuropati, vilket förebyggs med pyridoxin. Rifampicin färgar urin, tårvätska och andra kroppsvätskor orange, vilket är ofarligt men ska förvarnas om, och orsakar ibland influensaliknande reaktioner samt de många CYP-interaktionerna. Etambutol ger risk för optikusneurit med nedsatt synskärpa och färgsinnesstörning; synskärpa och färgseende ska kontrolleras före start och patienten instrueras att omedelbart höra av sig vid synförändring. Pyrazinamid höjer urinsyra och kan utlösa artralgi och gikt samt ger ibland utslag.

Behandlingssvaret följs kliniskt (feber, vikt, hosta), med sputumodling månadsvis under intensivfasen tills negativitet uppnåtts, och radiologiskt. Utebliven odlingskonversion efter två månader ska föranleda förnyad resistensbestämning och genomlysning av följsamheten. Efter avslutad behandling behövs ingen rutinmässig långtidsuppföljning vid känslig stam och komplett behandling, men patienten informeras om symtom som ska föranleda ny kontakt.

Tuberkulos är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen. Behandlande läkare ansvarar för klinisk smittskyddsanmälan, för att ge patienten förhållningsregler och för att initiera smittspårning, som utförs i samarbete med smittskyddsenheten. Smittspårningen utgår från miljön kring indexfallet och prioriterar hushållskontakter och andra nära kontakter, samt särskilt sårbara personer som små barn och immunsupprimerade. Kontakter testas med IGRA, i regel efter en fönsterperiod på cirka åtta veckor från senaste exposition, och kompletterande lungröntgen görs vid positivt test eller symtom.

Källor

1. Furin J, Cox H, Pai M. Tuberculosis. Lancet 2019. PMID: 30904262
2. Kontsevaya I, Cabibbe AM, Cirillo DM m.fl. Update on the diagnosis of tuberculosis. Clin Microbiol Infect 2024. PMID: 37490968
3. Peloquin CA, Davies GR. The Treatment of Tuberculosis. Clin Pharmacol Ther 2021. PMID: 33837535
4. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV m.fl. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med 2021. PMID: 33951360
5. Sterling TR, Njie G, Zenner D m.fl. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020. PMID: 32053584
6. Lange C, Dheda K, Chesov D m.fl. Management of drug-resistant tuberculosis. Lancet 2019. PMID: 31526739
7. Huynh J, Donovan J, Phu NH m.fl. Tuberculous meningitis: progress and remaining questions. Lancet Neurol 2022. PMID: 35429482
8. Sossen B, Richards AS, Heinsohn T m.fl. The natural history of untreated pulmonary tuberculosis in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2023. PMID: 36966795
9. Shaw JA m.fl. Pleural tuberculosis. Clin Chest Med 2021. PMID: 34774172
10. Lewis JH m.fl. Diagnosis, prevention and risk-management of drug-induced liver injury due to medications used to treat Mycobacterium tuberculosis. Expert Opin Drug Saf 2024. PMID: 39212296