Opportunistiska infektioner vid hiv med lågt CD4-tal: profylax och behandling

Sammanfattning

Opportunistiska infektioner ska misstänkas hos personer med obehandlad eller sviktande hiv, särskilt vid CD4-tal under 200 celler/µl. Risken är störst vid CD4-tal under 50 celler/µl. Pneumocystis jirovecii-pneumoni, cerebral toxoplasmos, kryptokockmeningit, tuberkulos, disseminerad Mycobacterium avium-komplexinfektion och cytomegalovirusretinit är de viktigaste tillstånden att snabbt identifiera. Antiretroviral behandling är den centrala åtgärden för att förebygga återfall och nya opportunistiska infektioner, men tidpunkten måste anpassas till infektionen. Vid de flesta opportunistiska infektioner bör antiretroviral behandling påbörjas inom cirka 2 veckor. Vid kryptokockmeningit ska den vanligen senareläggas till 4 till 6 veckor efter insatt antimykotisk behandling. Vid tuberkulös meningit krävs också försiktighet.

Primärprofylax mot pneumocystispneumoni ges i första hand med trimetoprim-sulfametoxazol vid CD4-tal under 200 celler/µl, särskilt vid detekterbart hiv-RNA. Samma behandling skyddar mot toxoplasmos hos Toxoplasma-IgG-positiva patienter. Rutinmässig primärprofylax mot kryptokocker, cytomegalovirus eller MAC rekommenderas normalt inte när antiretroviral behandling kan startas snabbt. Vid svår opportunistisk infektion ska mikrobiologisk diagnostik eftersträvas, men behandling får inte fördröjas vid stark klinisk misstanke. Dosering måste anpassas till njurfunktion, leverfunktion, kroppsvikt, interaktioner och benmärgstoxicitet.

Bakgrund och epidemiologi

Före effektiv kombinerad antiretroviral behandling var opportunistiska infektioner en dominerande orsak till sjuklighet och död vid hiv. Risken har minskat kraftigt, men infektionerna förekommer fortfarande hos personer med sent diagnostiserad hiv, bristande följsamhet, läkemedelsresistens eller otillräcklig immunologisk återhämtning. I äldre material utvecklade upp till 40 procent av personer med CD4-tal under 250 celler/µl en opportunistisk infektion, men den absoluta risken är betydligt lägre vid virologiskt effektiv antiretroviral behandling [1].

CD4-talet fungerar som en kliniskt användbar riskmarkör, men ska inte tolkas isolerat. Ett snabbt fallande CD4-tal, detekterbart hiv-RNA, utebliven profylax, malnutrition och samtidiga immunhämmande behandlingar ökar risken. Vissa infektioner, framför allt tuberkulos, kan uppträda vid relativt höga CD4-tal, medan kryptokockmeningit, disseminerad MAC-infektion och CMV-retinit huvudsakligen ses vid mycket avancerad immunbrist.

Antiretroviral behandling kan utlösa immunrekonstitutionssyndrom, IRIS. Det kan vara paradoxalt, med försämring av en redan diagnostiserad och behandlad infektion, eller avmaskerande, med kliniskt genombrott av en tidigare subklinisk infektion. I en metaanalys utvecklade cirka 16 procent av oselekterade patienter någon form av IRIS efter behandlingsstart. Risken var högst vid låga CD4-tal och särskilt uttalad vid CMV-retinit, kryptokockmeningit och tuberkulos [2].

Klinisk bild

Akut eller subakut luftvägssjukdom

Pneumocystispneumoni ger vanligen tilltagande dyspné, torrhosta, feber och nedsatt fysisk prestationsförmåga under dagar till veckor. Auskultationsfynden kan vara diskreta trots betydande hypoxemi. Lungröntgen visar ofta bilaterala interstitiella infiltrat men kan vara normal tidigt. Datortomografi visar typiskt utbredda ground glass-förändringar.

Tuberkulos ska övervägas vid hosta, feber, nattsvettningar, viktnedgång, lymfkörtelförstoring eller extrapulmonella symtom. Vid avancerad hiv är kavernbildning mindre vanlig, medan mediastinal lymfadenopati, miliär spridning, pleuravätska och normal lungröntgen är vanligare. Bakteriell pneumoni har ofta mer akut förlopp, produktiv hosta och fokala infiltrat, men blandinfektioner förekommer.

Neurologiska symtom

Cerebral toxoplasmos ger vanligen huvudvärk, feber, konfusion, fokalneurologiska bortfall eller epileptiska anfall. Magnetkameraundersökning visar oftast multipla kontrastladdande lesioner med ödem, ofta i basala ganglier eller kortikomedullära övergången.

Kryptokockmeningit utvecklas ofta subakut med huvudvärk, feber, illamående, synpåverkan, kognitiv förändring eller medvetandesänkning. Nackstyvhet kan saknas. Förhöjt intrakraniellt tryck är vanligt och kan orsaka synförlust, kranialnervspareser och död.

Progressiv multifokal leukoencefalopati, PML, ger progredierande fokala neurologiska symtom, exempelvis hemipares, synfältsbortfall, ataxi, dysartri, afasi eller kognitiv svikt. Feber och huvudvärk är ovanliga. Epileptiska anfall förekommer, särskilt när lesionerna ligger nära kortex.

Tuberkulös meningit ska övervägas vid subakut huvudvärk, feber, kranialnervspareser, konfusion, hydrocefalus eller basala infarkter. Cerebralt lymfom är en viktig icke-infektiös differentialdiagnos till fokala hjärnlesioner.

Synsymtom

CMV-retinit ger grumlingar, ljusfenomen, synfältsbortfall eller nedsatt synskärpa. Sjukdomen kan initialt vara asymtomatisk. Alla patienter med avancerad hiv och nytillkomna synsymtom ska bedömas akut av ögonläkare. Fördröjd behandling kan leda till irreversibel synförlust.

Gastrointestinala symtom

Odynofagi och dysfagi talar för esofageal candidiasis, CMV-esofagit eller HSV-esofagit. Samtidig oral candidiasis stärker misstanken om Candida, men frånvaro utesluter inte diagnosen.

Långvarig vattnig diarré kan orsakas av Cryptosporidium, Cystoisospora, mikrosporidier, Giardia, CMV-kolit eller bakteriella patogener. CMV-kolit ger ofta buksmärta, feber, viktnedgång och ibland blodig diarré. Opportunistisk infektion ska inte förutsättas utan att vanliga bakteriella och läkemedelsrelaterade orsaker har bedömts.

Systemisk sjukdom

Disseminerad MAC-infektion ger ofta långvarig feber, nattsvettningar, viktnedgång, diarré, buksmärta, generaliserad lymfadenopati, anemi och förhöjt alkaliskt fosfatas. Disseminerad histoplasmos kan ge en liknande bild, ofta med hepatosplenomegali, cytopenier, slemhinneförändringar eller binjurepåverkan. Exponeringsanamnes och geografisk bakgrund är avgörande.

Utredning och diagnostik

Initial bedömning

Hos en patient med misstänkt opportunistisk infektion bör följande göras tidigt:

• Kontrollera tidigare hiv-diagnos, antiretroviral behandling, följsamhet och resistenshistorik.
• Beställ CD4-tal och hiv-RNA, men invänta inte resultaten om akut behandling behövs.
• Ta blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverstatus, CRP, glukos och laktat efter klinisk indikation.
• Ta blododlingar före antibiotika vid feber eller systempåverkan.
• Kartlägg exponering för tuberkulos, resor, ursprungsland, djur, rått kött och endemiska mykoser.
• Granska läkemedelsinteraktioner och möjlig överlappande benmärgs-, njur- och levertoxicitet.
• Genomför riktad bilddiagnostik och mikrobiologisk provtagning utifrån organsymtom.
• Överväg samtidig förekomst av flera infektioner.

flowchart TD
A["Hiv och misstänkt<br>opportunistisk infektion"] --> B["Bedöm vitalparametrar,<br>CD4-tal och organsymtom"]
B --> C["Respiratoriska symtom"]
B --> D["Neurologiska symtom"]
B --> E["Synsymtom"]
B --> F["Diarré, odynofagi<br>eller systemsjukdom"]
C --> G["Lungröntgen eller DT<br>Blodgas<br>Sputum eller BAL"]
D --> H["Akut DT eller MR<br>Lumbalpunktion om säkert"]
E --> I["Akut dilaterad<br>ögonbottenundersökning"]
F --> J["Avföringsprov, endoskopi,<br>blododling eller antigenprov"]
G --> K["Starta riktad behandling<br>utan onödig fördröjning"]
H --> K
I --> K
J --> K
K --> L["Planera ART, profylax<br>och uppföljning"]

Pneumocystis jirovecii-pneumoni

Diagnosen bör om möjligt verifieras med PCR, immunfluorescens eller färgning av inducerat sputum eller bronkoalveolärt lavage. PCR är känslig men kan påvisa kolonisation. Resultatet måste därför vägas mot klinik, radiologi och organismmängd. Serum-beta-D-glukan har hög känslighet men begränsad specificitet.

Arteriell blodgas på rumsluft används för svårighetsgradering. PaO2 under 70 mmHg eller alveolär-arteriell syrgasgradient på minst 35 mmHg är indikation för tillägg av kortikosteroid. Vid stark klinisk misstanke ska behandling inledas före definitiv mikrobiologisk diagnos [3,4].

Cerebral toxoplasmos

Beställ Toxoplasma-IgG. Ett negativt resultat gör diagnosen mindre sannolik men utesluter den inte helt. MR hjärna är känsligare än DT. Vid typisk klinik, positiv serologi och multipla kontrastladdande lesioner inleds ofta empirisk behandling. Klinisk förbättring förväntas vanligen inom 10 till 14 dagar.

Utebliven förbättring eller radiologisk progression ska leda till förnyad diagnostisk bedömning, inklusive primärt CNS-lymfom, tuberkulom, PML, svampinfektion och bakteriell abscess. Stereotaktisk biopsi bör övervägas vid atypisk bild, negativ serologi eller uteblivet behandlingssvar [5].

Kryptokockos

Ta kryptokockantigen i serum vid misstänkt infektion. Vid neurologiska symtom, positivt serumantigen eller mycket lågt CD4-tal med klinisk misstanke görs lumbalpunktion, om ingen kontraindikation föreligger. Analysera öppningstryck, celler, albumin, glukos, kryptokockantigen, direktmikroskopi och svampodling.

Öppningstrycket ska mätas korrekt i sidoläge. Vid tryck över 25 cm H2O och symtom rekommenderas terapeutisk lumbalpunktion, vanligen med tappning till högst 20 cm H2O eller med cirka 50 procents tryckreduktion. Upprepade lumbalpunktioner kan behövas dagligen. Acetazolamid, mannitol och rutinmässiga kortikosteroider saknar etablerad nytta vid tryckstegring.

Tuberkulos och MAC

Vid misstänkt lungtuberkulos tas minst två luftvägsprov för nukleinsyraamplifiering, mikroskopi, odling och resistensbestämning. Vid låg CD4-nivå ska extrapulmonell provtagning övervägas även om lungröntgen är normal. Provmaterial kan behöva tas från lymfkörtel, pleura, benmärg, cerebrospinalvätska eller annan engagerad vävnad.

MAC-diagnos kräver odling från blod eller annan steril lokal i förening med kompatibel klinik. Isolering från enbart luftväg eller feces bevisar inte disseminerad sjukdom.

CMV

CMV-retinit är en klinisk ögonbottendiagnos som ska ställas av ögonläkare. PCR i blod kan stödja misstanken men kan inte bekräfta eller utesluta organsjukdom. CMV-esofagit eller kolit kräver vanligen endoskopi med biopsi och histopatologi. Enbart positiv CMV-PCR i blod eller vävnad utan typiska histologiska förändringar är otillräckligt.

PML

MR visar vanligen asymmetriska T2- och FLAIR-hyperintensa vitsubstanslesioner utan uttalad masseffekt. Diagnosen stöds av JC-virus-DNA i cerebrospinalvätska. Ett negativt PCR-resultat utesluter inte PML, särskilt vid låg virusmängd eller efter påbörjad antiretroviral behandling. Upprepad lumbalpunktion eller hjärnbiopsi kan behövas.

Differentialdiagnoser

Behandling

Övergripande principer

Antiretroviral behandling ska ges till alla patienter, men tidpunkten anpassas till infektionen. För de flesta opportunistiska infektioner är behandlingsstart inom 2 veckor lämplig. Tidig behandling minskar risken för ytterligare aidsrelaterade händelser, men ökar ibland risken för IRIS.

Kontrollera alltid interaktioner. Rifampicin sänker exponeringen för flera integrashämmare, proteashämmare och andra antiretrovirala läkemedel. Azoler hämmar cytokrom P450 och kan höja koncentrationerna av flera antiretrovirala läkemedel. Flucytosin, ganciklovir, pyrimetamin, sulfadiazin och trimetoprim-sulfametoxazol kan ge cytopenier. Amphotericin B, foscarnet, cidofovir och trimetoprim-sulfametoxazol kan orsaka njurtoxicitet.

Pneumocystis jirovecii-pneumoni

Förstahandsbehandling är trimetoprim-sulfametoxazol motsvarande trimetoprim 15 till 20 mg/kg/dygn och sulfametoxazol 75 till 100 mg/kg/dygn, uppdelat på tre eller fyra doser, i 21 dagar. Intravenös behandling används initialt vid måttlig till svår sjukdom. Övergång till peroral behandling kan göras efter klinisk förbättring.

Vid PaO2 under 70 mmHg eller alveolär-arteriell gradient på minst 35 mmHg ges prednison så snart som möjligt, helst inom 72 timmar. Standardregimen är 40 mg två gånger dagligen dag 1 till 5, 40 mg en gång dagligen dag 6 till 10 och 20 mg en gång dagligen dag 11 till 21. Om intravenös metylprednisolon används ges cirka 75 procent av motsvarande prednisondos.

Alternativ vid intolerans är klindamycin plus primakin, intravenöst pentamidin eller atovakvon vid mild till måttlig sjukdom. G6PD-brist ska uteslutas före primakin eller dapson. Trimetoprim-sulfametoxazol är den effektivaste profylaxen och den enda jämförda strategin som i en nätverksmetaanalys visade mortalitetsfördel mot placebo, men gav också fler behandlingsavbrott på grund av toxicitet [3].

Antiretroviral behandling bör vanligen startas inom 2 veckor. IRIS efter pneumocystispneumoni förekommer men är oftast hanterbart.

Cerebral toxoplasmos

Ett etablerat förstahandsalternativ är pyrimetamin plus sulfadiazin och folinsyra. Pyrimetamin ges med laddningsdos 200 mg en gång, därefter 50 mg dagligen vid kroppsvikt upp till 60 kg och 75 mg dagligen vid högre vikt. Sulfadiazin ges 1 000 mg fyra gånger dagligen vid vikt upp till 60 kg och 1 500 mg fyra gånger dagligen vid högre vikt. Folinsyra ges samtidigt, vanligen 10 till 25 mg dagligen, och dosen kan behöva höjas vid benmärgstoxicitet.

Trimetoprim-sulfametoxazol, trimetoprim 5 mg/kg plus sulfametoxazol 25 mg/kg två gånger dagligen, är ett praktiskt alternativ. En systematisk översikt fann ingen säker skillnad i kliniskt eller radiologiskt svar jämfört med pyrimetaminbaserade regimer och färre behandlingsavbrott på grund av toxicitet [6].

Akut behandling ges i minst 6 veckor och längre vid långsamt svar eller omfattande sjukdom. Kortikosteroid används endast vid kliniskt betydande masseffekt eller ödem. Antiepileptisk behandling ges efter anfall, inte rutinmässigt som primärprofylax. Antiretroviral behandling startas vanligen inom cirka 2 veckor.

Efter akutbehandlingen krävs sekundärprofylax tills patienten är symtomfri, har avslutat akutbehandlingen och har CD4-tal över 200 celler/µl i minst 6 månader under effektiv antiretroviral behandling. Trimetoprim-sulfametoxazol är ett möjligt underhållsalternativ, men tillgängliga återfallsdata är heterogena [7].

Kryptokockmeningit

Behandlingen består av induktion, konsolidering och underhåll. I högresursmiljö används ofta liposomalt amphotericin B 3 till 4 mg/kg intravenöst en gång dagligen plus flucytosin 25 mg/kg fyra gånger dagligen i 14 dagar. Ett alternativ som har starkt stöd från afrikanska behandlingsmiljöer är liposomalt amphotericin B 10 mg/kg som engångsdos, kombinerat med flucytosin 100 mg/kg/dygn och flukonazol 1 200 mg dagligen i 14 dagar. I AMBITION-studien var denna engångsregim inte sämre än en veckas amphotericin B-deoxikolat plus flucytosin och gav färre allvarliga biverkningar [8]. Tillgänglighet, lokal praxis och erfarenhet avgör vilken regim som används i Sverige.

Efter induktion ges flukonazol 800 mg dagligen i minst 8 veckor, därefter 200 mg dagligen som underhåll. Kontrollera blodstatus, kreatinin, kalium, magnesium och leverprover tätt. Flucytosindosen måste anpassas vid nedsatt njurfunktion.

Antiretroviral behandling ska vanligen startas efter 4 till 6 veckors effektiv antimykotisk behandling. En Cochraneöversikt fann högre mortalitet när antiretroviral behandling startades inom 4 veckor, med riskkvot 1,42 jämfört med senare start, även om evidenssäkerheten var låg [9].

Rutinmässig primärprofylax med flukonazol till alla patienter med lågt CD4-tal rekommenderas inte i högresursmiljö. Antigenbaserad screening och preemptiv behandling är mer riktad. Antimykotisk primärprofylax minskar kryptokocksjukdom och kryptokockrelaterad mortalitet men har inte visat någon säker minskning av total mortalitet [10].

Cytomegalovirusretinit

Behandling ska planeras med ögonläkare och infektionsläkare. Valganciklovir 900 mg två gånger dagligen i 14 till 21 dagar används ofta som induktion, följt av 900 mg en gång dagligen. Intravenöst ganciklovir 5 mg/kg två gånger dagligen är ett alternativ vid svår sjukdom eller nedsatt gastrointestinal absorption.

Vid omedelbart synhotande lesion nära makula eller papill kompletteras systemisk behandling ofta med intravitreal ganciklovir eller foscarnet för snabb lokal effekt. Enbart lokal behandling skyddar inte det andra ögat eller andra organ.

Antiretroviral behandling startas vanligen inom 1 till 2 veckor efter insatt CMV-behandling. Patienten ska följas för immunrekonstitutionsuveit. Underhållsbehandling kan avslutas när retiniten varit inaktiv, systemisk behandling givits minst 3 till 6 månader och CD4-talet varit över 100 celler/µl i minst 3 till 6 månader under virologiskt effektiv behandling.

Rutinmässig screening med CMV-PCR eller preemptiv valganciklovir rekommenderas normalt inte. En systematisk översikt fann minskad risk för CMV-organsjukdom vid preemptiv behandling, men ingen säker mortalitetsvinst och låg evidenssäkerhet [11].

Disseminerad MAC-infektion

Behandlingen ska innehålla minst två aktiva läkemedel för att minska resistensrisken. Standard är azitromycin 500 till 600 mg dagligen plus etambutol 15 mg/kg dagligen. Klaritromycin 500 mg två gånger dagligen kan ersätta azitromycin men har fler interaktioner. Rifabutin 300 mg dagligen kan läggas till vid svår sjukdom, hög organismbörda eller risk för resistens, men dosen måste anpassas efter antiretroviral behandling.

Behandlingen ges i minst 12 månader och tills CD4-talet varit över 100 celler/µl i minst 6 månader med virologiskt effektiv antiretroviral behandling. Den viktigaste prognostiska åtgärden är effektiv hiv-behandling [12].

Primärprofylax med azitromycin 1 200 mg en gång per vecka kan övervägas vid CD4-tal under 50 celler/µl om antiretroviral behandling inte kan startas omedelbart eller om virologisk suppression inte förväntas. Profylax ska inte startas innan disseminerad MAC har uteslutits med blododling vid klinisk misstanke.

Tuberkulos

Läkemedelskänslig tuberkulos behandlas normalt med rifampicin, isoniazid, pyrazinamid och etambutol i 2 månader, följt av rifampicin och isoniazid i 4 månader. CNS-tuberkulos och skelettuberkulos kräver ofta 9 till 12 månaders behandling. Resistensbestämning är obligatorisk.

Antiretroviral behandling ska ges till alla. Vid extrakraniell tuberkulos och CD4-tal under 50 celler/µl bör behandlingen startas inom 2 veckor. Vid högre CD4-tal bör den vanligen startas inom 2 till 8 veckor. Tidig behandlingsstart ökar risken för TB-IRIS men förbättrar överlevnaden hos de mest immunsupprimerade [13].

Vid tuberkulös meningit rekommenderas vanligen senare start, tidigast efter cirka 4 veckor och inom 8 veckor, eftersom mycket tidig start kan ge livshotande intrakraniell IRIS. Internationella riktlinjer skiljer sig något, varför beslutet ska individualiseras [13].

Rifampicin inducerar flera läkemedelsmetaboliserande enzymer. Dolutegravir ges vanligen 50 mg två gånger dagligen under rifampicinbehandling och i 2 veckor efter avslutad rifampicin, men kombinationen och aktuell svensk rekommendation ska alltid kontrolleras. Proteashämmare ska normalt inte kombineras med rifampicin. Rifabutin kan ibland ersätta rifampicin [13].

Latent tuberkulos behandlas efter att aktiv sjukdom uteslutits. Tre månaders isoniazid plus rifapentin en gång per vecka har i systematiska analyser haft likvärdig förebyggande effekt och högre behandlingsfullföljande än längre isoniazidregimer [14]. Rifapentin har betydande interaktioner med antiretrovirala läkemedel. Regimval ska därför följa aktuell svensk tuberkulos- och interaktionspraxis.

Disseminerad histoplasmos

Vid måttlig till svår sjukdom ges liposomalt amphotericin B 3 mg/kg dagligen i 1 till 2 veckor, följt av itrakonazol 200 mg tre gånger dagligen i 3 dagar och därefter 200 mg två gånger dagligen i minst 12 månader. Mild till måttlig sjukdom kan behandlas direkt med itrakonazol enligt samma laddnings- och underhållsdos.

Liposomalt amphotericin B ger mindre njurtoxicitet och sannolikt större klinisk framgång än amphotericin B-deoxikolat. Flukonazol är mindre effektivt än itrakonazol och ska inte användas som förstahandsval [15]. Serumkoncentration av itrakonazol bör kontrolleras. Antiretroviral behandling startas vanligen så snart patienten är kliniskt stabil, ofta inom 2 veckor.

PML

Det finns ingen etablerad direkt antiviral behandling mot JC-virus. Behandlingen är snabb immunrekonstitution med effektiv antiretroviral behandling. Vid behandlingssvikt ska resistens, följsamhet och läkemedelsexponering utredas. Cidofovir, cytarabin, mirtazapin och meflokin har inte visat säker klinisk effekt [16,17].

PML-IRIS kan ge kontrastladdning, ödem och masseffekt. Kortikosteroid kan övervägas vid allvarlig inflammatorisk försämring med masseffekt, men inte rutinmässigt vid stabil PML. Antiretroviral behandling ska normalt fortsätta.

Kryptosporidios och esofageal candidiasis

Vid kryptosporidios är återställande av immunfunktionen med antiretroviral behandling viktigast. Ge vätska, elektrolyter, nutrition och symtomatisk behandling. Nitazoxanid har inte visat säker klinisk effekt hos hiv-positiva patienter med uttalad immunbrist [18].

Esofageal candidiasis behandlas i första hand med flukonazol 200 till 400 mg peroralt eller intravenöst en gång dagligen i 14 till 21 dagar. Vid utebliven förbättring inom några dagar ska endoskopi med biopsi göras för att identifiera resistent Candida, CMV, HSV eller annan diagnos. Rutinmässig primärprofylax rekommenderas inte eftersom överlevnadsvinst saknas och långvarig azolexponering kan selektera resistens [19].

Samlade läkemedelsdoser

Doserna nedan gäller vuxna med normal njur- och leverfunktion. Dosjustering, interaktionskontroll och specialistbedömning krävs.

Profylax

Primärprofylax

Trimetoprim-sulfametoxazol är förstahandsval eftersom det skyddar mot både pneumocystispneumoni och toxoplasmos samt minskar risken för vissa bakteriella infektioner. Måttliga tidigare hudreaktioner behöver inte alltid innebära permanent kontraindikation. Återinsättning med stegvis dosökning kan övervägas, men inte efter Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller annan livshotande reaktion.

Sekundärprofylax

Efter genomgången opportunistisk infektion krävs ofta underhållsbehandling tills tillräcklig immunrekonstitution har uppnåtts:

• Pneumocystispneumoni: samma regim som primärprofylax.
• Cerebral toxoplasmos: pyrimetamin, sulfadiazin och folinsyra eller lämpligt alternativ.
• Kryptokockmeningit: flukonazol 200 mg dagligen.
• CMV-retinit: valganciklovir 900 mg dagligen.
• Disseminerad MAC: fortsatt kombinationsbehandling.
• Histoplasmos: itrakonazol 200 mg två gånger dagligen.

Profylax ska återinsättas om CD4-talet åter sjunker under respektive gränsvärde eller om virologisk kontroll förloras.

Antiretroviral behandling och IRIS

Tidpunkt för antiretroviral behandling

Handläggning av IRIS

IRIS är en uteslutningsdiagnos. Innan diagnosen ställs ska följande övervägas:

• Otillräcklig behandling eller bristande följsamhet.
• Läkemedelsresistens.
• Läkemedelstoxicitet.
• Ny opportunistisk infektion.
• Malignitet eller annan inflammatorisk sjukdom.
• För låg antiretroviral exponering på grund av interaktioner.

Mild IRIS behandlas symtomatiskt och antiretroviral behandling fortsätts. Vid måttlig till svår TB-IRIS kan prednison 1,5 mg/kg dagligen i 2 veckor, följt av 0,75 mg/kg dagligen i 2 veckor, minska behovet av sjukhusvård och invasiva åtgärder [20]. Vid CNS-IRIS, luftvägskompression, svår uveit eller annan organhotande inflammation krävs specialistbedömning och ofta kortikosteroid.

Antiretroviral behandling ska normalt inte avbrytas. Tillfälligt uppehåll övervägs endast vid direkt livshotande IRIS där den inflammatoriska reaktionen inte kan kontrolleras på annat sätt. Risken för IRIS är högre vid CD4-tal under 50 celler/µl och vid tidig ART-start under tuberkulosbehandling, men denna risk ska vägas mot den höga mortaliteten vid obehandlad hiv [21].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska omfatta både infektionskontroll och hiv-behandling. Under de första veckorna behövs ofta täta kontroller av kliniskt svar, blodstatus, njurfunktion, elektrolyter och leverprover.

Kontrollpunkter

• Dokumentera symtomutveckling och objektiv organfunktion.
• Följ hiv-RNA efter insatt eller ändrad antiretroviral behandling.
• Kontrollera CD4-tal ungefär var tredje månad tills immunologisk återhämtning.
• Bedöm följsamhet till både ART och sekundärprofylax.
• Upprepa bilddiagnostik när kliniskt svar inte kan bedömas säkert.
• Följ ögonbotten tätt vid CMV-retinit, även efter avslutad underhållsbehandling.
• Kontrollera läkemedelskoncentration av itrakonazol och vid behov flucytosin.
• Säkerställ vaccinationer och förebyggande behandling mot latent tuberkulos när indicerat.
• Ge tydliga instruktioner om alarmsymtom, särskilt synförändring, tilltagande huvudvärk, dyspné, fokalneurologi och hög feber.

Prognosen avgörs av infektionens svårighetsgrad, tiden till riktad behandling, möjligheten att återställa immunförsvaret och förekomsten av IRIS eller läkemedelstoxicitet. PML kan lämna bestående neurologiska funktionsnedsättningar trots virologiskt effektiv ART. Kryptokockmeningit har fortsatt betydande mortalitet även med modern behandling. Pneumocystispneumoni och cerebral toxoplasmos har däremot ofta god prognos när behandling och antiretroviral terapi ges tidigt.

Källor

1. Aberg J, Powderly W. HIV: primary and secondary prophylaxis for opportunistic infections. BMJ Clinical Evidence 2010. PMID: 21418688
2. Müller M, Wandel S, Colebunders R m.fl. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2010. PMID: 20334848
3. Prosty C, Katergi K, Sorin M m.fl. Comparative efficacy and safety of Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis regimens for people living with HIV: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 38583518
4. McDonald EG, Afshar A, Assiri B m.fl. Pneumocystis jirovecii pneumonia in people living with HIV: a review. Clinical Microbiology Reviews 2024. PMID: 38235979
5. Thoden J, Potthoff A, Bogner JR m.fl. Therapy and prophylaxis of opportunistic infections in HIV-infected patients: a guideline by the German and Austrian AIDS societies. Infection 2013. PMID: 24037688
6. Prosty C, Hanula R, Levin Y m.fl. Revisiting the Evidence Base for Modern-Day Practice of the Treatment of Toxoplasmic Encephalitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 35944134
7. Connolly MP, Haitsma G, Hernández AV m.fl. Systematic review and meta-analysis of secondary prophylaxis for prevention of HIV-related toxoplasmic encephalitis relapse using trimethoprim-sulfamethoxazole. Pathogens and Global Health 2017. PMID: 29052492
8. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB m.fl. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35320642
9. Eshun-Wilson I, Okwen MP, Richardson M m.fl. Early versus delayed antiretroviral treatment in HIV-positive people with cryptococcal meningitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30039850
10. Awotiwon AA, Johnson S, Rutherford GW m.fl. Primary antifungal prophylaxis for cryptococcal disease in HIV-positive people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30156270
11. Díaz-Brochero C, Nocua-Báez LC, Valderrama-Rios MC m.fl. Efficacy and safety of preemptive therapy for cytomegalovirus end-organ disease in people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. Brazilian Journal of Infectious Diseases 2023. PMID: 37777185
12. Daley CL. Mycobacterium avium Complex Disease. Microbiology Spectrum 2017. PMID: 28429679
13. Le X, Shen Y. Advances in Antiretroviral Therapy for Patients with Human Immunodeficiency Virus-Associated Tuberculosis. Viruses 2024. PMID: 38675837
14. Njie GJ, Morris SB, Woodruff RY m.fl. Isoniazid-Rifapentine for Latent Tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. American Journal of Preventive Medicine 2018. PMID: 29910114
15. Murray M, Hine P. Treating progressive disseminated histoplasmosis in people living with HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32343003
16. Dunham SR, Schmidt R, Clifford DB. Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Using Immune Restoration. Neurotherapeutics 2020. PMID: 32166631
17. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurology 2010. PMID: 20298966
18. Abubakar I, Aliyu SH, Arumugam C m.fl. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals: systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2007. PMID: 17335543
19. Sharma DD, Girgis P, Gandhi D m.fl. Contemporary Insights Into HIV Esophagitis: Pathogenesis, Therapeutic Strategies, and Prognostic Outcomes. Cureus 2024. PMID: 38903321
20. Manosuthi W, Wiboonchutikul S, Sungkanuparph S. Integrated therapy for HIV and tuberculosis. AIDS Research and Therapy 2016. PMID: 27182275
21. Li L, Li J, Chai C m.fl. Association of CD4 T cell count and optimal timing of antiretroviral therapy initiation with immune reconstitution inflammatory syndrome and all-cause mortality for HIV-infected adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Pathology 2021. PMID: 34239668