Sammanfattning

Pulmonell sjukdom orsakad av icke-tuberkulösa mykobakterier, NTM-PD, är en kronisk infektion som främst drabbar personer med bronkiektasier, KOL, tidigare tuberkulos, cystisk fibros eller annan strukturell lungsjukdom. Mycobacterium avium-komplex, MAC, är vanligast. Andra viktiga arter är M. kansasii, M. xenopi och M. abscessus-komplex. Förekomsten ökar internationellt, men geografiska skillnader är stora [1].

Diagnosen kräver en förenlig klinisk bild, typiska radiologiska förändringar, mikrobiologiskt stöd och att alternativa diagnoser har uteslutits. Vanligen krävs samma art i minst två separata sputumodlingar, alternativt en positiv bronkoskopisk odling eller förenlig lungbiopsi med mikrobiologiskt stöd [2]. Ett positivt prov är inte liktydigt med behandlingskrävande sjukdom. Beslutet ska baseras på artens patogenicitet, symtom, radiologisk utbredning, kavernbildning, bakteriebörda, progress och patientens förutsättningar att genomföra en lång och potentiellt toxisk behandling [3].

MAC behandlas vanligen med azitromycin, rifampicin och etambutol. Icke-kavernös nodulär bronkiektatisk sjukdom kan behandlas tre gånger per vecka, medan kavernös eller avancerad sjukdom behandlas dagligen och ofta förstärks med intravenöst amikacin under 2 till 3 månader. Behandlingen fortsätter minst 12 månader efter odlingskonversion. Refraktär MAC, definierad som kvarstående positiva odlingar efter minst 6 månaders riktlinjebaserad behandling, är en indikation för att överväga liposomalt inhalerat amikacin [3]. M. kansasii behandlas med rifampicin, etambutol och isoniazid eller en makrolid. M. xenopi kräver minst tre aktiva läkemedel. M. abscessus kräver individualiserad specialistbehandling med minst tre aktiva läkemedel i initialfasen, styrd av subspecies, amikacinkänslighet samt förekomst av inducerbar eller konstitutiv makrolidresistens.

Bakgrund och epidemiologi

NTM omfattar mer än 200 mykobakteriearter utanför M. tuberculosis-komplexet och M. leprae. De förekommer i jord, naturligt vatten och biofilmer i konstruerade vattensystem. Exponering är vanlig, men endast en liten andel exponerade personer utvecklar sjukdom. MAC, framför allt M. avium och M. intracellulare, dominerar i de flesta regioner. Artfördelningen varierar dock betydligt. M. xenopi är relativt vanlig i delar av Europa, M. kansasii förekommer i geografiska kluster och M. malmoense har särskild relevans i norra Europa [1].

Internationella data visar att både isolering av NTM och diagnostiserad NTM-PD ökar med cirka 4 procent per år. Uppskattad prevalens i flera europeiska länder har legat omkring 6 fall per 100 000 invånare, men jämförelser försvåras av olika provtagningsrutiner och falldefinitioner. MAC orsakar majoriteten av fallen och ökningen är tydligast bland äldre personer och patienter med bronkiektasier [1].

Riskfaktorer

Strukturell lungsjukdom är den starkaste kliniska riskfaktorn. I en metaanalys var NTM-PD associerad med bronkiektasier, OR 21,4, tidigare tuberkulos, OR 12,7, KOL, OR 6,6, interstitiell lungsjukdom, OR 6,4, och astma, OR 4,2 [4]. Andra riskfaktorer är:

cystisk fibros och CFTR-relaterad sjukdom
primär ciliär dyskinesi
alfa-1-antitrypsinbrist
pneumokonios, särskilt silikos
låg kroppsvikt och undernäring
gastroesofageal reflux, dysfagi och återkommande aspiration
reumatoid artrit och annan systemisk inflammatorisk sjukdom
immunsuppression, särskilt TNF-hämmare, transplantation och långvarig kortikosteroidbehandling
hög eller långvarig exponering för inhalationssteroider
tidigare eller samtidig kronisk pulmonell aspergillos.

Inhalationssteroider har i observationsdata varit associerade med ökad risk för NTM-PD, med ett sammanvägt OR omkring 4,5 [4]. Indikationen och den lägsta effektiva dosen bör därför omprövas, men en etablerad indikation vid exempelvis astma får inte sättas åt sidan utan individuell riskbedömning.

Den klassiska nodulära bronkiektatiska fenotypen ses ofta hos smala, postmenopausala, icke-rökande kvinnor. Genetiska studier har identifierat en ansamling av varianter som påverkar CFTR, ciliefunktion, bindväv, epitelial jontransport och immunförsvar. Fibrokavitär sjukdom ses oftare hos äldre män med KOL, rökning eller tidigare destruktiv lungsjukdom och har snabbare förlopp och sämre prognos [5].

NTM sprids vanligen från miljön och normalfallet kräver inte smittisolering efter att tuberkulos har uteslutits. Genomsekvensering har dock visat sannolik direkt eller indirekt överföring av vissa M. abscessus-kloner mellan patienter med cystisk fibros [6]. CF-verksamheter ska därför tillämpa särskilda hygien- och separationsrutiner [7].

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

NTM når luftvägarna genom inhalerade aerosoler eller mikroaspiration. Nedsatt mukociliär transport, sekretstagnation och bronkiektasier skapar en miljö där bakterierna kan etablera biofilm och intracellulär infektion i makrofager. Infektionen driver neutrofil inflammation, bronkiolit och ytterligare bronkdilatation. Detta skapar en självförstärkande cirkel av sekretretention, inflammation, vävnadsskada och ny infektion.

Cellmedierad immunitet via IL-12, interferon-gamma och STAT1 är central för kontroll av intracellulära mykobakterier [5]. Isolerad pulmonell sjukdom beror dock oftast på en kombination av strukturell lungsjukdom och polygen sårbarhet, inte på en enskild immunbrist. Utredning av immunologisk defekt är särskilt relevant vid ung ålder, disseminerad sjukdom, återkommande ovanliga infektioner eller avsaknad av strukturell lungsjukdom.

Klinisk bild

Symtomen är ospecifika och utvecklas ofta långsamt:

kronisk eller tilltagande hosta
purulent sputum
trötthet och nedsatt fysisk kapacitet
dyspné
hemoptys
viktnedgång och aptitlöshet
feber eller nattsvettningar
återkommande exacerbationer av bronkiektasier eller KOL.

Radiologiska fenotyper

Fenotyp	Typiska fynd	Klinisk betydelse
Nodulär bronkiektatisk	Cylindriska bronkiektasier, centrilobulära noduli och tree-in-bud, ofta i mellanlob och lingula	Ofta långsammare förlopp, men återinfektion efter behandling är vanlig
Fibrokavitär	Tunnväggiga eller tjockväggiga kaverner, konsolidering, fibros och volymförlust, ofta apikalt	Hög bakteriebörda, snabbare progress och starkare behandlingsindikation
Avancerad bronkiektatisk	Utbredda bronkiektasier i flera lober, slemproppar, noduli och konsolideringar	Lägre sannolikhet för behandlingsframgång, kan motivera aminoglykosid
Solitär nodulus	Rundad förändring, ibland PET-positiv, med granulomatös histologi	Kan efter resektion sakna behov av antibiotika om övriga kriterier för NTM-PD inte är uppfyllda
Överkänslighetsliknande bild	Diffusa centrilobulära noduli, ground-glass och mosaikattenuering efter kraftig aerosolexponering	Tänk på hot-tub lung, där exponeringsstopp är centralt

Fynden är inte artspecifika. M. kansasii och M. xenopi ger ofta fibrokavitär sjukdom, medan MAC och M. abscessus ofta förekommer vid nodulär bronkiektatisk sjukdom.

Utredning och diagnostik

När NTM ska misstänkas

NTM-provtagning är motiverad vid:

bronkiektasier med klinisk eller radiologisk försämring
långvarig produktiv hosta utan annan förklaring
kaverner där tuberkulosutredning är negativ eller oklar
återkommande tree-in-bud-förändringar
otillräckligt svar på sedvanlig behandling av bronkiektasexacerbationer
upprepade fynd av syrafasta stavar utan påvisat M. tuberculosis-komplex
planerad långvarig makrolidbehandling vid bronkiektasier eller cystisk fibros.

Diagnoskriterier

Samtliga kliniska och radiologiska krav ska vara uppfyllda, tillsammans med minst ett mikrobiologiskt alternativ [2,3].

Domän	Kriterium
Klinisk	Pulmonella eller systemiska symtom förenliga med sjukdomen
Radiologisk	Nodulära eller kavitetsbildande infiltrat på lungröntgen, eller högupplöst DT med multifokala bronkiektasier och multipla små noduli
Exklusion	Annan rimligare diagnos, särskilt tuberkulos, malignitet och svampinfektion, ska vara tillräckligt utredd
Mikrobiologi, alternativ 1	Samma NTM-art i minst två separata expektorerade sputumodlingar. För M. abscessus krävs samma subspecies
Mikrobiologi, alternativ 2	Minst en positiv odling från bronksköljvätska eller bronkoalveolärt lavage
Mikrobiologi, alternativ 3	Lungbiopsi med granulomatös inflammation eller syrafasta stavar och positiv NTM-odling från biopsin, eller sådan histologi tillsammans med minst en positiv sputum- eller bronksköljodling

Vid en enstaka MAC-positiv sputumodling är kliniskt betydelsefull sjukdom ovanlig. Vid minst två odlingar med samma MAC-art kan sannolikheten för kliniskt relevant sjukdom vara upp till 98 procent i rätt kliniskt och radiologiskt sammanhang [3]. M. gordonae har låg patogenicitet och kräver mer omfattande stöd för att betraktas som orsak till sjukdom. M. kansasii och M. szulgai är mer patogena, varför ett enstaka väl taget positivt prov kan väga tyngre.

Provtagning

Ta minst två, helst tre, sputumprover på separata dagar. Ange uttryckligen frågeställning mykobakterier. Proven ska undersökas med mikroskopi för syrafasta stavar och odlas i både flytande och fast medium. Om spontant sputum saknas bör inducerat sputum prövas före bronkoskopi. Vid fortsatt stark misstanke och negativa sputumodlingar görs DT-riktad bronksköljning [2].

Makrolider, aminoglykosider, tetracykliner, linezolid och trimetoprim-sulfametoxazol kan hämma växten. Om kliniskt möjligt bör sådan behandling pausas cirka två veckor före diagnostisk provtagning [2]. Misstänkt lungtuberkulos ska hanteras med adekvata smittskyddsåtgärder tills M. tuberculosis har uteslutits.

Mikrobiologisk analys

Alla kliniskt relevanta isolat ska artbestämmas med validerad molekylär metod eller masspektrometri. M. abscessus-komplex ska bestämmas till subspecies eftersom detta påverkar sannolikheten för inducerbar makrolidresistens och behandlingsframgång [7].

Resistensbestämning har bäst dokumenterad klinisk relevans för:

makrolider och amikacin vid MAC
rifampicin vid M. kansasii
makrolider och amikacin vid M. abscessus.

För M. abscessus ska makrolidresistens bedömas med 14 dagars inkubation och helst även analys av erm(41). En fungerande erm(41)-gen medför inducerbar resistens. Mutationer i rrl kan orsaka konstitutiv makrolidresistens. M. abscessus subspecies massiliense har oftast en icke-fungerande erm(41)-gen och bättre behandlingsutfall än subspecies abscessus [8]. Amikacinresistens kan orsakas av mutation i 16S rRNA och är sannolik vid MIC över 64 mg/l [7].

Baslinjeutredning före behandling

blodstatus, CRP, elektrolyter, kreatinin, leverstatus och albumin
vikt och nutritionsbedömning
spirometri
högupplöst DT thorax
synskärpa och färgseende före etambutol
tonaudiometri före aminoglykosid, och gärna före långvarig makrolid
EKG vid makrolid, klofazimin, moxifloxacin eller annan QT-förlängande kombination
HIV-test när epidemiologi eller klinik motiverar det
immunglobuliner vid återkommande infektioner
utredning av reflux, dysfagi eller aspiration vid klinisk misstanke
graviditetstest när teratogena läkemedel kan bli aktuella
läkemedelsgenomgång med fokus på interaktioner.

flowchart TD
A["Klinisk eller radiologisk<br>misstanke om NTM-PD"] --> B["Ta minst två till tre sputumprov<br>för mikroskopi och odling"]
B --> C["Artbestäm isolat<br>och uteslut tuberkulos"]
C --> D["Förenlig klinik och DT-bild<br>samt diagnostisk mikrobiologi"]
D -->|"Nej"| E["Utred differentialdiagnoser<br>och följ vid kvarstående misstanke"]
D -->|"Ja"| F["Bedöm art, symtom, kavern,<br>bakteriebörda och progress"]
F -->|"Låg risk och stabil sjukdom"| G["Aktiv observation med sputum,<br>symtom och bilddiagnostik"]
F -->|"Progress eller hög risk"| H["Resistensbestäm relevanta läkemedel<br>och starta artspecifik kombination"]
H --> I["Sputumodling varje månad<br>eller var fjärde till tolfte vecka"]
I --> J["Fortsätt artspecifik behandling<br>efter odlingskonversion"]

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnos	Ledtrådar och särskiljande utredning
Lungtuberkulos	Epidemiologi, smittrisk, nekrotiska kaverner, PCR och odling för M. tuberculosis-komplex
Kronisk pulmonell aspergillos	Kaverner med pleural förtjockning eller svampboll, Aspergillus-IgG, svampodling
Bakteriell bronkiektasexacerbation	Akut förlopp, vanliga luftvägspatogener, snabbare antibiotikasvar
Allergisk bronkopulmonell aspergillos	Astma eller cystisk fibros, hög total-IgE, eosinofili och central bronkiektasi
Malignitet	Solitär nodulus, obstruktiv förändring, lymfadenopati, histologisk diagnostik
Sarkoidos	Symmetrisk hilar lymfadenopati och icke-nekrotiserande granulom, men odling krävs för att utesluta infektion
Granulomatös polyangit	ÖNH- eller njurengagemang, ANCA och nekrotiserande vaskulit
Aspirationsbronkiolit	Beroende fördelning av tree-in-bud, dysfagi, reflux eller neuromuskulär sjukdom
Diffus panbronkiolit	Kronisk sinuit, diffus bronkiolit och särskild etnisk association
Hot-tub lung	Subakut feber och dyspné efter aerosoliserad vattenexponering, överkänslighetsliknande DT-bild

Samtidig aspergillos, bakteriell infektion eller aspiration utesluter inte NTM-PD. Flera processer kan bidra till försämringen och behöver behandlas parallellt.

Behandling

Behandla eller observera

Uppfyllda diagnoskriterier innebär inte automatiskt att antibiotika ska startas. Aktiv observation är rimlig vid lindriga symtom, icke-kavernös begränsad sjukdom, lågpatogen art, negativ direktmikroskopi och dokumenterad stabilitet. Observationen ska vara strukturerad med symtomskattning, vikt, sputumodling och radiologisk uppföljning.

Behandling talar starkare för vid:

kavernbildning
positiv sputummikroskopi
radiologisk eller mikrobiologisk progress
uttalade symtom eller viktnedgång
M. kansasii, M. xenopi eller M. abscessus
avancerad bronkiektatisk sjukdom
immunsuppression
planerad lungtransplantation.

I en obehandlad MAC-kohort progredierade 62,5 procent till behandlingsstart inom tre år. Positiv direktmikroskopi, fibrokavitär fenotyp och stor radiologisk utbredning förutsade progress. Bland patienter som förblev stabila i minst tre år fick 51,6 procent spontan odlingskonversion [9].

Läkemedelsdoser

Doserna nedan avser vuxna med normal njur- och leverfunktion. Njurfunktionsanpassning, interaktioner, kroppsvikt, serumkoncentrationer och lokala läkemedelsrekommendationer måste beaktas. Preparat som ALIS och klofazimin kan omfattas av särskild tillgång eller förskrivningsbegränsning i Sverige.

Läkemedel	Dos	Kommentar
Azitromycin	250 till 500 mg en gång dagligen, eller 500 mg tre gånger per vecka	Föredras framför klaritromycin på grund av färre interaktioner
Klaritromycin	500 mg två gånger dagligen, eller 500 mg två gånger dagligen tre gånger per vecka	Dosreduktion kan krävas vid njursvikt
Rifampicin	10 mg/kg en gång dagligen, vanligen 450 mg vid vikt under 50 kg och 600 mg vid vikt minst 50 kg. Intermittent 600 mg tre gånger per vecka	Potent enzyminducerare
Rifabutin	150 till 300 mg en gång dagligen	Alternativ till rifampicin, dosen påverkas av interaktioner
Etambutol	15 mg/kg en gång dagligen, eller 25 mg/kg tre gånger per vecka	Anpassa vid njursvikt, kontrollera synfunktion
Isoniazid	5 mg/kg en gång dagligen, högst 300 mg	Ge pyridoxin 10 till 25 mg dagligen
Amikacin intravenöst	10 till 15 mg/kg en gång dagligen, eller 15 till 25 mg/kg tre gånger per vecka	Styr med serumkoncentrationer, njurfunktion och audiometri
Liposomalt inhalerat amikacin, ALIS	590 mg via nebulisator en gång dagligen	Vid refraktär MAC efter minst 6 månaders riktlinjebaserad behandling
Moxifloxacin	400 mg en gång dagligen	Kontrollera QT-tid och interaktioner
Linezolid	600 mg en gång dagligen	Långtidsbehandling begränsas av cytopeni och neuropati
Klofazimin	100 mg en gång dagligen	Hudpigmentering, gastrointestinal toxicitet och QT-förlängning
Imipenem	1 g intravenöst två gånger dagligen	Används främst vid M. abscessus
Cefoxitin	2 till 4 g intravenöst två till tre gånger dagligen, högst 12 g per dygn	Benmärgs- och levertoxicitet
Tigecyklin	25 till 50 mg intravenöst en gång dagligen efter individuell toleransbedömning	Uttalat illamående är vanligt

De exakta doserna vid M. abscessus ska fastställas tillsammans med infektionsläkare, lungläkare, klinisk mikrobiolog och farmakologiskt stöd. Evidensen för regimernas sammansättning är mycket begränsad och toxiciteten betydande [3,8].

MAC

Makrolidkänslig MAC behandlas med minst tre läkemedel:

azitromycin, alternativt klaritromycin
etambutol
rifampicin, alternativt rifabutin.

Azitromycin föredras på grund av dosering en gång dagligen, bättre tolerabilitet och färre interaktioner. Makroliden är den viktigaste aktiva komponenten. Makrolidmonoterapi och kombinationen makrolid plus fluorokinolon ska undvikas eftersom makrolidresistens kan selekteras. Etambutol är en viktig skyddande följeslagare.

Vid icke-kavernös nodulär bronkiektatisk sjukdom ges hela regimen tre gånger per vecka. Intermittent behandling är ofta bättre tolererad och har jämförbar odlingskonversion med daglig behandling i denna grupp. Vid kavernös, avancerad bronkiektatisk eller tidigare behandlingsrefraktär sjukdom ges daglig behandling [3].

Vid kavernös eller avancerad sjukdom, positiv direktmikroskopi eller makrolidresistens läggs intravenöst amikacin vanligen till under de första 2 till 3 månaderna. Behandlingen fortsätter minst 12 månader efter odlingskonversion. Makrolidinnehållande regimer har i metaanalyser gett behandlingsframgång hos omkring 60 procent [8].

Makrolidresistent MAC ska handläggas på expertcentrum. Sammanvägd odlingskonversion har endast varit 21 procent och ettårsmortaliteten 10 procent trots kombinationsbehandling och ibland kirurgi [10]. Regimen individualiseras med etambutol, rifamycin, amikacin och andra möjliga aktiva läkemedel. Tidig kirurgisk bedömning bör göras vid lokaliserad sjukdom.

Vid fortsatt positiva odlingar efter minst 6 månaders riktlinjebaserad behandling bör följsamhet, interaktioner, doser, resistens, kaviteter, aspiration och samtidig infektion omvärderas. ALIS 590 mg dagligen kan därefter läggas till. I CONVERT ökade ALIS odlingskonversion vid 6 månader från 8,9 till 29,0 procent [8]. I en förlängningsstudie konverterade 26,7 procent av tidigare ALIS-naiva patienter inom 6 månader och 33,3 procent inom 12 månader [11]. Dysfoni, hosta och bronkospasm är vanliga.

M. kansasii

Rifampicinkänslig M. kansasii behandlas vanligen med:

rifampicin
etambutol
isoniazid med pyridoxin, alternativt azitromycin.

Regimen ges dagligen vid kavernös sjukdom eller om isoniazid används. En rifampicin-, etambutol- och makrolidregim kan ges tre gånger per vecka vid icke-kavernös nodulär bronkiektatisk sjukdom [3]. Aminoglykosid behövs inte rutinmässigt. Rifampicinbaserade regimer har hög framgångsfrekvens, och systematiska sammanställningar stödjer behandling med tre läkemedel [12,13].

Behandla i minst 12 månader totalt enligt den internationella riktlinjen. Om odlingarna inte har konverterat efter 4 månader ska resistens, följsamhet och diagnos omprövas. Rifampicinresistens kräver expertbedömning och en regim med minst tre aktiva läkemedel, ofta inkluderande etambutol, makrolid och moxifloxacin.

M. xenopi

M. xenopi är associerad med hög mortalitet och behandlingssvikt. Ge dagligen minst tre läkemedel:

rifampicin
etambutol
azitromycin eller klaritromycin
moxifloxacin kan läggas till eller ersätta makroliden när det är motiverat.

Vid kavernös eller avancerad sjukdom bör intravenöst amikacin övervägas [3]. Behandlingen fortsätter minst 12 månader efter odlingskonversion. I en metaanalys var varaktig odlingskonversion endast cirka 32 procent, vilket understryker behovet av expertstöd och tidig kirurgisk diskussion vid lokaliserad sjukdom [14].

M. abscessus-komplex

Behandlingen ska alltid planeras i multidisciplinär konferens. Subspecies, erm(41), rrl-mutation och amikacinkänslighet ska vara kända. Minst tre aktiva läkemedel rekommenderas i initialfasen [3].

En vanlig initial strategi omfattar:

intravenöst amikacin
imipenem eller cefoxitin
tigecyklin
azitromycin om isolatet saknar inducerbar och konstitutiv makrolidresistens.

Vid inducerbar eller konstitutiv makrolidresistens kan makrolid ibland behållas för immunmodulerande effekt, men får inte räknas som aktivt läkemedel. Initial intravenös behandling ges ofta minst 4 veckor och vid svår sjukdom i flera månader, beroende på svar och tolerans. Fortsättningsfasen kan innehålla inhalerat amikacin, klofazimin, linezolid och andra läkemedel utifrån resistens och tolerabilitet [2,3].

Behandlingsresultaten skiljer sig markant mellan subspecies. I en metaanalys uppnåddes varaktig odlingskonversion hos 34 procent med ny M. abscessus subspecies abscessus-sjukdom och 54 procent med subspecies massiliense. Vid refraktär sjukdom var motsvarande andel omkring 20 procent [15]. En annan analys fann varaktig mikrobiologisk framgång hos 41 procent för M. abscessus sammantaget och cirka 70 procent för subspecies massiliense [14].

Optimal behandlingstid är okänd. Många centrum eftersträvar 12 månaders behandling efter odlingskonversion, men detta vilar på svag evidens. Vid omöjlig eradikering kan målet vara symtomlindring, minskad bakteriebörda eller suppressiv behandling.

Mindre vanliga arter

M. malmoense behandlas vanligen med rifampicin, etambutol och makrolid, ofta med amikacin vid svår sjukdom. För M. fortuitum, M. chelonae, M. simiae, M. szulgai och andra ovanliga arter är evidensen huvudsakligen baserad på fallserier. Regimen ska utformas efter säker artbestämning, artens sannolika patogenicitet och relevant resistensbestämning [16]. M. gordonae är oftast en kontaminant eller markör för miljöexponering och ska sällan behandlas.

Icke-antibiotisk behandling

Sekretmobilisering är central vid samtidig bronkiektasi. Behandlingen individualiseras av fysioterapeut och kan omfatta aktiv andningscykel, PEP-hjälpmedel, oscillerande PEP och hyperton koksaltlösning. Fysisk träning och lungrehabilitering kan förbättra funktion och sekrettransport. Undernäring ska behandlas aktivt. Dysfagi, reflux och aspiration bör identifieras och åtgärdas [17].

Långvarig inhalationssteroid ska endast användas vid tydlig indikation. Rökstopp rekommenderas. Det saknas tillräckligt stöd för generella råd om att undvika dusch, dricksvatten eller trädgårdsarbete, men kraftig exponering för aerosoliserat obehandlat vatten bör undvikas.

Kirurgi

Lungresektion kan övervägas som tillägg vid:

lokaliserad kavernös sjukdom
kvarstående odlingspositivitet trots optimal behandling
makrolidresistent MAC
läkemedelsresistent M. abscessus
svår eller återkommande hemoptys
destruerad lob med relativt bevarad övrig lungfunktion.

Patienten ska bedömas vid ett centrum med erfarenhet av mykobakteriell lungkirurgi och få antibiotika före och efter operation. I en metaanalys av 1 071 opererade patienter var postoperativ odlingskonversion 93 procent, recidiv 9 procent och komplikationsfrekvens 17 procent. Sjukhusmortaliteten var högst 2 procent, men urvalet var starkt selekterat [18].

Uppföljning och prognos

Under behandling

Ta sputum för mykobakterieodling varje månad eller minst var fjärde till tolfte vecka. Dokumentera vid varje besök:

hosta, sputum, hemoptys, dyspné och fatigue
vikt och nutritionsstatus
följsamhet och läkemedelsinteraktioner
biverkningar
CRP och relevanta säkerhetsprover
spirometri med lämpligt intervall.

Odlingskonversion definieras vanligen som tre konsekutiva negativa sputumodlingar tagna under minst tre månader, där datumet för det första negativa provet räknas som konversionsdatum [2]. Samma definition ska användas konsekvent eftersom behandlingstiden beräknas från detta datum.

DT thorax bör göras före behandling och vid behandlingens slut. Tidigare kontroll är motiverad vid klinisk försämring, hemoptys, utebliven odlingskonversion eller misstänkt komplikation. Radiologiska restförändringar är vanliga och innebär inte i sig aktiv infektion.

Säkerhetsmonitorering

Läkemedel	Viktig toxicitet	Monitorering
Makrolid	Gastrointestinala besvär, hörselpåverkan, QT-förlängning	EKG vid risk eller kombination, audiometri vid symtom eller risk
Rifampicin eller rifabutin	Hepatit, cytopeni, uveit med rifabutin, interaktioner	Leverstatus, blodstatus och fullständig interaktionskontroll
Etambutol	Optikusneuropati	Synskärpa och färgseende före start, omedelbar bedömning vid synsymtom
Amikacin	Oto-, vestibulo- och nefrotoxicitet	Kreatinin, serumkoncentrationer och upprepad audiometri
ALIS	Dysfoni, hosta, bronkospasm, hemoptys, pneumonit	Klinisk kontroll, bronkdilatation vid behov, uppehåll vid allvarlig reaktion
Linezolid	Cytopeni, optikus- och perifer neuropati	Blodstatus och aktiv symtomkontroll
Klofazimin	Hudpigmentering, gastrointestinala besvär, QT-förlängning	EKG vid kombination med andra QT-förlängande läkemedel
Imipenem eller cefoxitin	Cytopeni, leverpåverkan, allergi	Blodstatus, leverstatus och njurfunktion
Tigecyklin	Illamående, kräkningar, leverpåverkan	Leverstatus, vikt och aktiv antiemetisk behandling

Biverkningar är vanliga. I en sammanställning rapporterade 37,6 procent minst en behandlingsrelaterad biverkning [8]. Läkemedel ska inte rutinmässigt sättas ut utan att hela regimens resistensskydd beaktas. Om exempelvis etambutol måste avslutas vid MAC kan risken för förvärvad makrolidresistens öka.

Behandlingssvikt och recidiv

Vid kvarstående positiva odlingar efter 6 månader för MAC, eller tydlig klinisk försämring oavsett tidpunkt, kontrollera:

att rätt art och subspecies har identifierats
att patienten tar rätt doser
läkemedelsinteraktioner, särskilt med rifamyciner
makrolid- och amikacinresistens
kavern, svår bronkiektasi eller otillräcklig sekretmobilisering
samtidig aspergillos eller bakteriell infektion
aspiration eller malabsorption
om kirurgi är möjlig.

Recidiv efter avslutad behandling kan vara relaps med samma stam eller reinfektion med en ny stam. Reinfektion är särskilt vanlig vid nodulär bronkiektatisk MAC. Genotypning kan skilja tillstånden åt. Vid cystisk fibros ska årlig NTM-odling göras hos stabila patienter som kan producera sputum, och prov ska tas före långvarig azitromycinbehandling [7].

Prognos

Prognosen påverkas av art, kavernbildning, positiv direktmikroskopi, utbredning, ålder, låg vikt, nedsatt lungfunktion, makrolidresistens och samtidig kronisk pulmonell aspergillos. Fibrokavitär sjukdom har sämre prognos än nodulär bronkiektatisk sjukdom [9].

M. kansasii har vanligen god prognos med rifampicinbaserad behandling. M. xenopi och M. abscessus har lägre behandlingsframgång. MAC har ofta långsamt förlopp, men återkomst är vanlig även efter framgångsrik behandling. I en kohort där utfall analyserades efter klinisk fenotyp var återkommande sjukdom vanligare vid nodulär bronkiektatisk MAC, medan fibrokavitär sjukdom hade högre mortalitet [19]. NTM-PD är därför bäst betraktad som en kronisk lungsjukdom där mikrobiologisk eradikering, symtomkontroll, bibehållen lungfunktion och prevention av ytterligare strukturell skada vägs samman.

Källor

Prevots DR, Marshall JE, Wagner D m.fl. Global Epidemiology of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Review. Clinics in Chest Medicine 2023. PMID: 37890910
Haworth CS, Banks J, Capstick T m.fl. British Thoracic Society Guideline for the management of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease. BMJ Open Respiratory Research 2017. PMID: 29449949
Daley CL, Iaccarino JM, Lange C m.fl. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. European Respiratory Journal 2020. PMID: 32636299
Loebinger MR, Quint JK, van der Laan R m.fl. Risk Factors for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Chest 2023. PMID: 37429481
Namkoong H, Holland SM. Host Susceptibility to Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease. Clinics in Chest Medicine 2023. PMID: 37890911
Bryant JM, Grogono DM, Greaves D m.fl. Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between patients with cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2013. PMID: 23541540
Floto RA, Olivier KN, Saiman L m.fl. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax 2016. PMID: 26666259
Kumar K, Daley CL, Griffith DE m.fl. Management of Mycobacterium avium complex and Mycobacterium abscessus pulmonary disease: therapeutic advances and emerging treatments. European Respiratory Review 2022. PMID: 35140106
Hwang JA, Kim S, Jo KW m.fl. Natural history of Mycobacterium avium complex lung disease in untreated patients with stable course. European Respiratory Journal 2017. PMID: 28275170
Park Y, Lee EH, Jung I m.fl. Clinical characteristics and treatment outcomes of patients with macrolide-resistant Mycobacterium avium complex pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Respiratory Research 2019. PMID: 31852452
Winthrop KL, Flume PA, Thomson R m.fl. Amikacin Liposome Inhalation Suspension for Mycobacterium avium Complex Lung Disease: A 12-Month Open-Label Extension Clinical Trial. Annals of the American Thoracic Society 2021. PMID: 33326356
Andalibi F, Bostanghadiri N, Amirmozafari N m.fl. Efficacy and treatment outcome of infected patients with pulmonary Mycobacterium kansasii: A systematic review. Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases 2024. PMID: 39139717
Huang HL, Lu PL, Lee CH m.fl. Treatment of pulmonary disease caused by Mycobacterium kansasii. Journal of the Formosan Medical Association 2020. PMID: 32505588
Diel R, Ringshausen F, Richter E m.fl. Microbiological and Clinical Outcomes of Treating Non-Mycobacterium Avium Complex Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 2017. PMID: 28461147
Pasipanodya JG, Ogbonna D, Ferro BE m.fl. Systematic Review and Meta-analyses of the Effect of Chemotherapy on Pulmonary Mycobacterium abscessus Outcomes and Disease Recurrence. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2017. PMID: 28807911
Lange C, Böttger EC, Cambau E m.fl. Consensus management recommendations for less common non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 35090639
Youssefnia A, Pierre A, Hoder JM m.fl. Ancillary treatment of patients with lung disease due to non-tuberculous mycobacteria: a narrative review. Journal of Thoracic Disease 2022. PMID: 36245600
Kim JY, Lee HW, Yim JJ m.fl. Outcomes of Adjunctive Surgery in Patients With Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Chest 2023. PMID: 36208713
Koh WJ, Moon SM, Kim SY m.fl. Outcomes of Mycobacterium avium complex lung disease based on clinical phenotype. European Respiratory Journal 2017. PMID: 28954780