Tungcancer: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Tungcancer avser i denna artikel skivepitelcancer i den rörliga, orala delen av tungan. Tungbascancer tillhör orofarynx, har annan stadieindelning och en starkare koppling till humant papillomvirus, HPV, och omfattas därför inte annat än som differentialdiagnostisk avgränsning. Ett kvarstående sår, en induration eller en exofytisk förändring på tungan ska betraktas som malignitetsmisstänkt och biopseras skyndsamt. Klinisk undersökning, histopatologisk verifiering, bilddiagnostik av primärtumör och hals samt thoraxdiagnostik krävs före behandlingsbeslut. MRT är särskilt värdefull för att bedöma tumörens infiltrationsdjup, tungmuskulatur och perineural växt [1].

Behandlingen planeras vid multidisciplinär konferens. Kirurgi är förstahandsbehandling för de flesta resektabla tumörer i den orala tungan. Målet är radikal resektion med bevarad tal- och sväljfunktion. Halsen ska behandlas när lymfkörtelmetastaser föreligger och i regel även elektivt vid en kliniskt nodnegativ tumör med betydande risk för ockult metastasering. Elektiv halslymfkörtelutrymning förbättrar överlevnad och regional kontroll jämfört med att avvakta tills metastaser blir kliniskt synliga [2]. Vid cT1 till cT2, cN0 kan portvaktskörtelbiopsi vid ett erfaret centrum ge likvärdig regional kontroll med mindre tidig skulder- och halsmorbiditet [3].

Postoperativ strålbehandling rekommenderas vid bland annat pT3 till pT4, flera metastatiska lymfkörtlar, perineural eller lymfovaskulär invasion och andra ogynnsamma fynd. Samtidig cisplatinbaserad kemoradioterapi är etablerad vid extranodal extension eller mikroskopiskt tumörpositiv resektionsrand, förutsatt att patienten kan tolerera behandlingen [1]. Lokalt eller regionalt återfall ska alltid värderas för räddningskirurgi eller annan kurativ lokal behandling. Vid icke botbar recidiverande eller metastaserad sjukdom styrs systembehandlingen av allmäntillstånd, tidigare platinabehandling, symtombörda och tumörens PD-L1-uttryck.

Bakgrund och epidemiologi

Mer än 90 procent av maligniteterna i munhålan är skivepitelcancer. Tungans laterala och ventrala ytor är vanliga ursprungslokaler. Tumörer i tungbasen, bakom sulcus terminalis, klassificeras däremot som orofarynxcancer. Den anatomiska gränsdragningen är central eftersom stadieindelning, lymfatisk spridning, HPV-association och behandlingsstrategi skiljer sig.

Huvud- och halscancer utgör globalt omkring 4 till 5 procent av all cancer. Tobak och alkohol är de viktigaste riskfaktorerna för skivepitelcancer i munhålan och förstärker varandras effekt. I epidemiologiska sammanställningar har samtidig hög konsumtion av alkohol och tobak varit förenad med upp till cirka 40 gånger högre risk än hos personer utan exponering. I delar av Asien är även arekanöt, betel och rökfri tobak betydelsefulla riskfaktorer [4].

Andra riskfaktorer och predisponerande tillstånd är:

• tidigare skivepitelcancer i övre luft- och matspjälkningsvägarna
• långvarig immunsuppression
• Fanconis anemi och vissa andra ärftliga syndrom med DNA-reparationsdefekt
• oral leukoplaki, erytroplaki och proliferativ verrukös leukoplaki
• otillräckligt näringsintag och social sårbarhet, ofta i samverkan med alkohol och tobak
• hög ålder, även om tungcancer också förekommer hos yngre vuxna.

HPV har inte samma etablerade etiologiska och prognostiska roll vid cancer i den orala tungan som vid tonsill- och tungbascancer. p16-immunhistokemi är därför inte rutinmässigt nödvändig för en anatomiskt säkerställd tumör i den rörliga tungan. Ett positivt p16-resultat ska inte leda till att oral tungcancer stadieindelas som HPV-associerad orofarynxcancer [1].

Incidensen av oral tungcancer hos yngre personer har ökat i flera populationer, särskilt bland kvinnor utan traditionella riskfaktorer. Den bakomliggande etiologin är inte klarlagd [5]. Yngre ålder motiverar dock inte mindre intensiv diagnostik eller en annan grundläggande behandlingsstrategi. En metaanalys av drygt 23 000 behandlade patienter fann ingen sämre överlevnad hos patienter som var 40 år eller yngre jämfört med äldre patienter efter definitiv behandling [6].

Klinisk bild

Lokala symtom och fynd

Tidig tungcancer kan vara diskret och smärtfri. Den upptäcks ibland av tandläkare eller av patienten själv som ett sår som inte läker. Vanliga fynd är:

• ulceration med uppdrivna eller oregelbundna kanter
• palpabel induration under en till synes begränsad slemhinneförändring
• erytroplaki, leukoplaki eller en blandad rödvit förändring
• exofytisk, papillär eller verrukös tumör
• kontaktblödning
• lokal smärta eller brännande känsla
• nedsatt tungrörlighet
• dysartri eller förändrat uttal
• sväljningssvårigheter och felsväljning
• utstrålande smärta mot örat
• känselstörning, vilket kan tala för nervengagemang.

Palpationen är ofta mer informativ än den visuella inspektionen. Tumörens verkliga utbredning kan vara större än den synliga förändringen, särskilt vid endofytisk växt. Fixering, nedsatt protrusion och påverkan på munbotten eller tungans djupa muskulatur talar för lokalt avancerad sjukdom.

Regional och fjärrspridning

Den orala tungan har ett tätt lymfatiskt nätverk och kan metastasera tidigt. Regional metastasering sker främst till lymfkörtelnivå I till III, men nivå IV kan engageras vid mer avancerad sjukdom. Tumörer nära medellinjen och tumörer som passerar medellinjen kan spridas bilateralt.

Regional sjukdom kan ge en oöm resistens på halsen. Smärta, hudfixering, kranialnervspåverkan eller sammanväxta lymfkörtlar talar för avancerad nodal sjukdom och möjlig extranodal extension. Lungorna är den vanligaste platsen för fjärrmetastaser, men skelett och lever kan också engageras. Fjärrmetastaser är ovanliga vid tidig lokal sjukdom och vanligare vid omfattande nodal metastasering.

Utredning och diagnostik

Remittering och initial bedömning

En oförklarad slemhinneförändring på tungan som kvarstår omkring två veckor trots att uppenbar traumatisk orsak har avlägsnats ska bedömas för biopsi. Kortare observation är endast rimlig när det finns en trovärdig benign förklaring och förändringen tydligt läker. Misstänkt tumör, palpabel induration, progressiv förändring eller patologisk halslymfkörtel ska remitteras skyndsamt till huvud- och halsonkologiskt centrum.

Anamnesen bör omfatta:

• symtomduration och tillväxthastighet
• smärta, dysfagi, dysartri, viktnedgång och aspirationssymtom
• tobak, alkohol, snus och andra lokala exponeringar
• tidigare cancer och tidigare strålbehandling mot huvud och hals
• immunsuppression och samsjuklighet
• tandstatus, nutritionsstatus och funktionsnivå
• social situation och möjlighet att genomföra rehabilitering.

Klinisk undersökning

Hela munhålan och orofarynx ska inspekteras systematiskt. Tungtumören dokumenteras med lokalisation, största ytmått, avstånd till medellinjen, relation till munbotten och uppskattad rörlighet. Bimanual palpation av tunga och munbotten är obligatorisk när patienten tolererar detta.

Undersökningen kompletteras med:

• palpation av samtliga halslymfkörtelnivåer
• kranialnervsstatus vid avancerad eller smärtsam tumör
• flexibel nasofaryngolaryngos för att utesluta synkron tumör och bedöma övriga slemhinnor
• värdering av luftväg, sväljning och röst
• vikt, viktförändring och nutritionsscreening
• odontologisk bedömning om strålbehandling kan bli aktuell.

Biopsi och cytologi

Diagnosen ska verifieras histologiskt. Incisionsbiopsi tas från en representativ del av förändringen, helst i övergången mellan tumör och normal slemhinna. Nekrotisk vävnad bör undvikas. Biopsin ska vara tillräckligt djup för att visa invasiv växt men placeras så att efterföljande kirurgi inte försvåras.

En liten ytlig excision utan planerad marginal bör undvikas när invasiv cancer misstänks. Den kan göra infiltrationsdjupet omöjligt att bedöma och försvåra definitiv resektion. Vid patologisk halslymfkörtel används ultraljudsledd finnålsaspiration eller mellannålsbiopsi. Öppen lymfkörtelbiopsi ska undvikas före bedömning av huvud- och halskirurg, eftersom den kan komplicera senare halskirurgi.

Patologisvaret från biopsin bör minst ange invasiv skivepitelcancer och differentieringsgrad när denna kan bedömas. Det slutliga resektionspreparatet ska rapporteras med:

• tumörstorlek och infiltrationsdjup
• resektionsränder i millimeter
• perineural invasion
• lymfatisk och vaskulär invasion
• eventuell invasion i ben eller angränsande strukturer
• antal undersökta och metastatiska lymfkörtlar
• största metastasens storlek
• extranodal extension
• patologiskt TNM-stadium.

Infiltrationsdjup mäts från en tänkt linje motsvarande basalmembranet i intilliggande normal slemhinna till tumörens djupaste invasionsfront. Det är inte samma sak som tumörtjocklek, som även inkluderar exofytisk tumörvolym [7].

Bilddiagnostik

Kontrastförstärkt MRT är i regel förstahandsmetod för lokal kartläggning av tungcancer. MRT ger god mjukdelskontrast och är särskilt användbar för att bedöma infiltrationsdjup, relation till medellinjen, tungmuskulatur, munbotten och perineural växt. I en systematisk översikt var korrelationen mellan radiologiskt och histopatologiskt infiltrationsdjup 0,86 för MRT och 0,80 för datortomografi [8].

Kontrastförstärkt DT av halsen är ett alternativ när MRT inte kan genomföras och ett komplement vid misstänkt benengagemang. Intraoralt ultraljud kan ge en god uppskattning av djupet i små, åtkomliga tumörer, men är operatörsberoende och kan vara svårt vid posterior lokalisation, trismus eller smärta.

Utredningen omfattar vanligen:

Bilddiagnostik bör om möjligt göras före omfattande biopsi eller kirurgi som förändrar anatomin. PET/DT ersätter inte högupplöst lokal MRT men är värdefull vid avancerad sjukdom [9].

Stadieindelning

Tungcancer stadieindelas enligt TNM för läpp och munhåla. I TNM version 8 påverkar infiltrationsdjupet T-kategorin och extranodal extension N-kategorin [7].

Enbart ytlig erosion av tandbärande ben är inte tillräcklig för T4a. Klinisk och patologisk stadieindelning måste hållas isär. Slutligt behandlingsbehov avgörs ofta först när resektionspreparat och halslymfkörtlar har undersökts.

Riskbedömning inför behandling

Infiltrationsdjup är både en stadieparameter och en markör för regional metastasrisk. I en metaanalys var infiltrationsdjup över 4 mm förenat med drygt fördubblad risk för lymfkörtelmetastas. Perineural invasion, lymfovaskulär invasion, låg differentiering, infiltrativ invasionsfront och höggradig tumörknoppning var också kopplade till ökad metastasrisk [10].

Riskbedömningen får inte reduceras till ett enda gränsvärde. Djupmåttet påverkas av avbildningsmetod, biopsi och patologisk mätteknik. Risken ökar kontinuerligt snarare än abrupt vid exempelvis 4 mm. Vid val mellan portvaktskörtelbiopsi, elektiv halsutrymning och observation ska även tumörens lokalisation, bilddiagnostik, invasionsmönster, patientens samsjuklighet och möjligheten till tät uppföljning vägas in.

Före större kirurgi eller kemoradioterapi behövs dessutom:

• anestesiologisk och medicinsk riskbedömning
• nutritionsbedömning och dietistkontakt
• logopedisk baslinjebedömning av tal och sväljning
• tandläkarbedömning före strålbehandling
• hörselprov och njurfunktionsbedömning om cisplatin övervägs
• stöd för tobaks- och alkoholstopp
• information om rekonstruktion, trakeostomi och eventuell gastrostomi.

Differentialdiagnoser

Malignitet kan inte uteslutas enbart genom att förändringen är smärtsam, liten eller förekommer hos en ung person utan tobaksbruk. Kvarstående induration är särskilt alarmerande.

Behandling

Multidisciplinärt behandlingsbeslut

Alla patienter bör diskuteras vid multidisciplinär konferens med huvud- och halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, käkkirurg eller tandläkare, logoped, dietist och kontaktsjuksköterska. Behandling vid centrum med hög volym rekommenderas i internationella riktlinjer [9].

Följande vägs samman:

• cTNM-stadium och resektabilitet
• sannolikheten för fria resektionsränder
• förväntad tal- och sväljfunktion
• behov av rekonstruktion
• samsjuklighet, skörhet och patientens önskemål
• sannolikheten för postoperativ strålbehandling eller kemoradioterapi
• tidigare strålbehandling och tillgängliga räddningsalternativ.

flowchart TD
A["Biopsiverifierad cancer<br>i rörliga tungan"] --> B["MRT eller DT hals<br>samt thoraxdiagnostik"]
B --> C["Multidisciplinär bedömning<br>av stadium och resektabilitet"]
C -->|"Resektabel"| D["Resektion av primärtumör<br>med funktionsanpassad rekonstruktion"]
C -->|"Inte resektabel eller kirurgi avböjs"| E["Bedöm definitiv<br>kemoradioterapi eller strålbehandling"]
D --> F["cN-positiv hals"]
D --> G["cN0-hals"]
F --> H["Terapeutisk halsutrymning<br>en- eller dubbelsidigt"]
G --> I["Portvaktskörtelbiopsi eller<br>elektiv halsutrymning"]
H --> J["Slutlig patologi<br>och riskklassificering"]
I --> J
J -->|"Låg risk"| K["Observation och rehabilitering"]
J -->|"Intermediär risk"| L["Postoperativ strålbehandling"]
J -->|"Hög risk"| M["Postoperativ kemoradioterapi<br>om patienten tolererar cisplatin"]

Kirurgi av primärtumören

Kirurgi är förstahandsval för de flesta resektabla tumörer i den orala tungan, eftersom den ger säker histopatologisk stadieindelning och ofta lägre långtidstoxicitet än definitiv strålbehandling. Små ytliga tumörer kan behandlas med transoral partiell glossektomi. Större tumörer kräver hemiglossektomi, subtotal glossektomi eller i utvalda fall total glossektomi.

Resektionen ska omfatta tumören med en planerad tredimensionell marginal. Preparatkrympning, anatomiska begränsningar och tumörens infiltrativa växt gör att den kirurgiska marginalen ofta behöver vara större än den önskade mikroskopiska slutmarginalen. Orienterade preparat, markering av kritiska ytor och nära samarbete med patologen är avgörande.

Internationellt används ofta följande patologiska terminologi:

• fri marginal: minst 5 mm
• nära marginal: 1 till under 5 mm
• tumörpositiv marginal: under 1 mm eller tumör i färgad resektionsyta.

Definitionerna varierar mellan studier och lokala patologiprogram. Tumörpositiv eller nära marginal är förenad med sämre prognos. I en omfattande metaanalys var involverad marginal kopplad till sämre totalöverlevnad och mer än fördubblad risk för återfall [11]. Re-resektion ska övervägas om den kan ge fri marginal utan oproportionerlig funktionsförlust.

Rekonstruktion och funktion

Små defekter kan primärslutas eller lämnas för sekundärläkning. Större defekter kräver lokala lambåer eller mikrovaskulär fri vävnadsöverföring. Vanliga alternativ är radialislambå och anterolateral lårlambå. Rekonstruktionsmålet beror på resektionsomfattningen:

• efter begränsad glossektomi prioriteras rörlighet och en tunn, följsam rekonstruktion
• efter subtotal eller total glossektomi behövs tillräcklig vävnadsvolym för kontakt mot gom och för att leda bolus bakåt
• rekonstruktionen ska samtidigt undvika överdriven volym som begränsar luftväg eller tungrestens rörlighet.

Tal och sväljning försämras ofta tydligt tidigt efter kirurgi. Efter resektion begränsad till oral tunga återhämtar sig många patienter nära sin preoperativa funktionsnivå inom ett år. Resektion som även omfattar tungbasen ger betydligt sämre funktion oavsett lambåtyp [12]. Tidig logopedisk rehabilitering och strukturerad nutritionsbehandling ska planeras redan före operationen.

Trakeostomi kan behövas vid större resektion, omfattande rekonstruktion eller förväntat postoperativt ödem. Nasogastrisk sond eller gastrostomi används selektivt utifrån förväntad sväljningssvikt och kommande onkologisk behandling.

Behandling av cN0-hals

Risken för ockulta lymfkörtelmetastaser är betydande vid oral tungcancer. Observation är därför olämplig när den uppskattade risken är kliniskt relevant och räddningsbehandling vid senare nodalt återfall kan ge sämre resultat.

En uppdaterad Cochraneöversikt av fem randomiserade studier visade att elektiv halslymfkörtelutrymning jämfört med fördröjd terapeutisk utrymning sannolikt förbättrar totalöverlevnad, med hazardkvot 0,64, och sjukdomsfri överlevnad, med hazardkvot 0,56. Regionala återfall minskade, men kirurgiska biverkningar ökade [2].

Vid lateraliserad tumör utförs vanligen selektiv ipsilateral halsutrymning av nivå I till III. Om tumören närmar sig eller passerar medellinjen ska bilateral behandling övervägas. Valet påverkas av tumörens infiltrationsdjup, lokalisation, övriga högriskfynd och planerad rekonstruktion.

Portvaktskörtelbiopsi är ett alternativ vid cT1 till cT2, cN0 på centrum med validerad nuklearmedicinsk, kirurgisk och patologisk teknik. I en randomiserad studie var 2-årig regional återfallsfri överlevnad 90,7 procent efter portvaktskörtelstrategi och 89,6 procent efter elektiv halsutrymning. Portvaktskörtelgruppen hade kortare vårdtid och mindre funktionsnedsättning under de första sex månaderna [3]. En metaanalys av tre randomiserade studier fann likartad överlevnad och regional kontroll men bättre hals- och skulderfunktion efter portvaktskörtelbiopsi, även om evidenssäkerheten bedömdes som låg [13].

En negativ portvaktskörtel innebär observation av halsen. Vid metastas görs kompletterande halsutrymning eller annan regional behandling enligt metastasens omfattning och lokala protokoll. Tillgången till portvaktskörteldiagnostik varierar i Sverige, varför elektiv selektiv halsutrymning fortfarande är ett etablerat alternativ.

Behandling av cN-positiv hals

Vid kliniskt eller radiologiskt metastasmisstänkt hals utförs terapeutisk halsutrymning. Omfattningen bestäms av engagerade nivåer, antal körtlar, misstänkt extranodal extension och primärtumörens sida. Icke-lymfatiska strukturer som vena jugularis interna, nervus accessorius och musculus sternocleidomastoideus bevaras när de inte är engagerade.

Bilateralt ingrepp övervägs vid:

• tumör i eller nära medellinjen
• kontralateral misstänkt lymfkörtel
• omfattande ipsilateral nodal sjukdom
• tumörutbredning som ger bilateral lymfatisk dränering.

Extranodal extension är en stark negativ prognostisk faktor. En metaanalys av histopatologiska prognosmarkörer fann att extranodal extension var förenad med ungefär fördubblad risk för död och återfall [11].

Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling bör övervägas vid ett eller flera ogynnsamma fynd:

• pT3 eller pT4
• perineural invasion
• lymfovaskulär invasion
• flera metastatiska lymfkörtlar
• metastas i oväntad eller låg halsnivå
• nära resektionsrand där re-resektion inte är lämplig
• uttalat infiltrativt växtmönster
• andra kombinationer som ger hög lokoregional återfallsrisk.

IMRT eller VMAT används för att minska dosen till spottkörtlar, käkben, sväljmuskulatur och andra riskorgan. Vanlig postoperativ dos är 60 till 66 Gy till högriskområdet, med lägre dos till elektiva riskvolymer. Behandlingen bör om möjligt starta inom sex veckor efter kirurgin och inte fördröjas av tandåtgärder, nutritionsproblem eller långsam rehabiliteringsplanering [9].

Postoperativ kemoradioterapi

Samtidig cisplatinbaserad kemoradioterapi är standard för en behandlingsbar patient med:

• mikroskopiskt tumörpositiv resektionsrand när ytterligare kirurgi inte kan ge radikalitet
• extranodal extension.

En ny kombinerad långtidsanalys av RTOG 9501 och EORTC 22931 visade bättre totalöverlevnad med postoperativ kemoradioterapi än med enbart strålbehandling, hazardkvot 0,81. Lokoregionala återfall minskade, men inte fjärrmetastaser. Cancerrelaterad mortalitet minskade samtidigt som mortalitet av andra orsaker ökade, vilket understryker vikten av att väga nyttan mot ålder, skörhet och samsjuklighet [14]. Analysen antyder också att en frisk patient med flera andra uttalade riskfaktorer kan ha nytta av samtidig cisplatin även utan positiv marginal eller extranodal extension, men detta har ännu inte ersatt den etablerade riskindelningen i riktlinjer.

Standardregimen är cisplatin 100 mg/m² intravenöst dag 1, 22 och 43 under strålbehandlingen. Cisplatin 40 mg/m² en gång per vecka är ett alternativ i postoperativ situation. I JCOG1008 var veckovis cisplatin icke underlägset 3-veckorsbehandling avseende totalöverlevnad och gav mindre njur- och hörseltoxicitet, men mer trombocytopeni [15]. Veckodos 30 mg/m² ska inte betraktas som likvärdig.

Cisplatin kräver bedömning av njurfunktion, hörsel, neuropati, hjärt-kärlsjukdom, nutritionsstatus och funktionsnivå. Enbart strålbehandling är ofta lämpligare än samtidig systembehandling för en skör patient med hög risk för allvarlig toxicitet. Carboplatin, cetuximab eller andra radiosensitiserande behandlingar ska inte rutinmässigt betraktas som likvärdiga med cisplatin i postoperativ situation [9].

Definitiv strålbehandling

Definitiv strålbehandling eller kemoradioterapi kan användas när tumören är tekniskt inoperabel, när kirurgi medför oacceptabel funktionell konsekvens eller när patienten avböjer operation. För resektabel oral tungcancer är kirurgi dock vanligen förstahandsval.

Vid definitiv behandling ges normalt 66 till 70 Gy till makroskopisk tumör och engagerade lymfkörtlar, medan elektiva områden får lägre dos. Cisplatin 100 mg/m² dag 1, 22 och 43 är standard för en lämplig patient. Definitiv kemoradioterapi av tungcancer kan ge uttalad akut mukosit, dysfagi, viktnedgång och behov av enteral nutrition, samt sena besvär i form av xerostomi, fibros, osteoradionekros och långvarig sväljningssvikt.

Brachyterapi kan användas för noggrant selekterade små tumörer eller som lokal dosförstärkning vid specialiserade centrum. Underlaget består huvudsakligen av observationsserier och expertkonsensus, inte randomiserade jämförelser [16].

Induktionscytostatika rekommenderas inte rutinmässigt vid resektabel tungcancer, eftersom någon säker överlevnadsvinst jämfört med korrekt sekvenserad lokal behandling inte har visats.

Lokalt eller regionalt återfall

Misstänkt återfall ska verifieras histologiskt när detta är praktiskt möjligt. Utredningen omfattar MRT eller DT av huvud och hals samt thoraxdiagnostik, ofta kompletterad med PET/DT.

Räddningskirurgi är förstahandsalternativ när återfallet kan avlägsnas radikalt med acceptabel morbiditet. Bedömningen ska inkludera:

• återfallets relation till mandibeln, tungbasen, halskärl och skallbas
• tidigare kirurgi och stråldos
• möjlig rekonstruktion
• patientens nutritions- och funktionsstatus
• sannolikheten för fri marginal
• förekomst av fjärrmetastaser.

Förnyad strålbehandling kan övervägas vid inoperabelt återfall eller som postoperativ behandling i utvalda fall, men risken för mjukdelsnekros, kärlskada, osteoradionekros och allvarlig sväljningspåverkan är betydande. Stereotaktisk behandling eller annan fokal behandling kan diskuteras vid begränsad oligometastatisk sjukdom.

Icke botbar recidiverande eller metastaserad sjukdom

Innan palliativ systembehandling startas ska tumörens PD-L1-uttryck bestämmas som combined positive score, CPS. Behandlingsvalet påverkas också av ECOG-funktionsstatus, symtomens tempo, tumörbörda, tidigare platinabehandling och autoimmun samsjuklighet.

Vid obehandlad recidiverande eller metastaserad sjukdom förbättrade pembrolizumab som monoterapi överlevnaden hos patienter med CPS minst 1. Effekten var tydligast vid CPS minst 20. Pembrolizumab i kombination med platinum och 5-fluorouracil förbättrade överlevnaden i hela studiepopulationen. I KEYNOTE-048 var medianöverlevnaden 14,9 månader med pembrolizumab ensamt jämfört med 10,7 månader med cetuximabbaserad kemoterapi vid CPS minst 20. Pembrolizumab plus kemoterapi gav medianöverlevnad 13,0 jämfört med 10,7 månader i totalpopulationen [17].

Pembrolizumab som monoterapi är främst lämpligt vid PD-L1-positiv sjukdom med måttlig symtombörda och när en långvarig respons är viktigare än snabb tumörkrympning. Kombination med cytostatika föredras ofta vid snabbt progredierande, symtomgivande eller voluminös sjukdom där högre sannolikhet för tidig respons eftersträvas.

Vid progression inom sex månader efter platinabehandling förbättrade nivolumab medianöverlevnaden från 5,1 till 7,5 månader jämfört med prövarens val av metotrexat, docetaxel eller cetuximab. Grad 3 till 4-relaterad toxicitet var 13,1 procent med nivolumab och 35,1 procent med standardbehandling [18].

Exakt preparatval, dosering och subvention måste följa aktuell svensk produktinformation och nationell praxis. Tillgång och godkända kombinationer kan skilja sig från de internationella riktlinjer som ligger till grund för ovanstående principer.

Palliativ vård ska integreras tidigt. Vanliga behandlingsbehov är smärtlindring, lokal sårvård, nutritionsstöd, behandling av infektion och blödning, luftvägsbedömning samt psykosocialt stöd. Kort palliativ strålbehandling kan ge god lindring vid smärta, blödning eller lokal tumörprogress.

Uppföljning och prognos

Uppföljningsprogram

Uppföljningen ska upptäcka behandlingsbara återfall och nya primärtumörer samt hantera funktionsproblem och sena behandlingskomplikationer. Europeiska riktlinjer rekommenderar klinisk kontroll:

• varannan till var tredje månad under de första två åren
• var sjätte månad år 3 till 5
• därefter årligen eller individualiserat [9].

Evidensen för ett bestämt kontrollintervall är begränsad. Studier och riktlinjer varierar mellan avslut efter tre till fem år och livslång uppföljning. Riskanpassning utifrån stadium, exponering, funktionsproblem och möjlighet till räddningsbehandling är rimlig [19].

Vid varje besök bör följande bedömas:

• inspektion och palpation av tunga, munbotten och övrig munslemhinna
• palpation av halsen
• tal, sväljning, salivfunktion och aspiration
• vikt och nutritionsstatus
• tandstatus och käkbenssymtom efter strålbehandling
• smärta, neuropatiska symtom och skulderfunktion
• tobaks- och alkoholvanor
• arbetsförmåga, psykiskt mående och social situation.

Patienten ska instrueras att söka mellan kontrollerna vid nytillkommet sår, knöl på halsen, ökande smärta, sväljningsförsämring, blodtillblandad saliv, viktnedgång eller nytillkommen tungfixering.

Bilddiagnostisk uppföljning

En baslinjeundersökning efter avslutad behandling är värdefull vid avancerad sjukdom eller när klinisk undersökning är svårtolkad. Efter definitiv kemoradioterapi av nodpositiv sjukdom används PET/DT efter cirka 12 veckor för att bedöma behandlingsrespons och behov av halskirurgi [9].

Därefter görs MRT, DT eller PET/DT vid symtom, kliniska fynd eller särskilt hög återfallsrisk. Det finns inte tillräckligt stöd för att rutinmässig upprepad bilddiagnostik av alla symtomfria patienter förbättrar överlevnad eller livskvalitet. En systematisk genomgång av 80 studier fann inga stora randomiserade studier som visade sådan patientnytta. Bilddiagnostisk övervakning bör därför individualiseras efter ursprungligt stadium, tobaksbruk och möjligheten till kurativ räddningsbehandling [20].

Rehabilitering och sena komplikationer

Rehabiliteringen är långvarig och bör omfatta:

• logopedisk behandling av artikulation och sväljning
• dietistuppföljning och successiv anpassning av konsistens
• gapträning vid trismus
• fysioterapi efter halsutrymning, särskilt vid accessoriuspåverkan
• tandvård och förebyggande behandling mot karies efter strålbehandling
• saliversättning och salivstimulerande åtgärder vid xerostomi
• bedömning av hypotyreos efter halsbestrålning
• smärtteam vid neuropatisk eller långvarig postoperativ smärta
• psykologiskt och socialt stöd.

Osteoradionekros ska misstänkas vid exponerat käkben, fistel, smärta eller infektion efter strålbehandling. Tandextraktioner i bestrålat käkben kräver särskild planering. Nytillkommen hosta under måltid, återkommande pneumonier eller oförklarad viktnedgång kan bero på tyst aspiration och motiverar instrumentell sväljningsbedömning.

Prognostiska faktorer

Prognosen styrs främst av:

• T- och N-stadium
• infiltrationsdjup
• antal metastatiska lymfkörtlar
• extranodal extension
• resektionsrand
• perineural och lymfovaskulär invasion
• tumörens invasionsmönster
• möjlighet att genomföra planerad adjuvant behandling
• samsjuklighet, fortsatt rökning och nutritionsstatus.

Histopatologiska metaanalyser visar genomgående sämre överlevnad vid stort infiltrationsdjup, extranodal extension, perineural invasion, lymfovaskulär invasion och involverade resektionsränder [11]. Nodal metastasering är en av de starkaste negativa prognostiska faktorerna.

De flesta lokoregionala återfall uppkommer under de första två till tre åren, men risken för nya primärtumörer kvarstår betydligt längre. I en systematisk översikt av mer än 456 000 patienter med huvud- och halscancer var den sammanlagda förekomsten av en andra primärtumör 13,2 procent. Vanligaste lokalerna var huvud- och halsområdet, lunga och esofagus [21]. Tobaks- och alkoholstopp är därför en del av både behandlingen och den långsiktiga cancerpreventionen.

Källor

1. Machiels JP m.fl. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020. PMID: 33239190
2. Worthington HV m.fl. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancers: surgical treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37650478
3. Garrel R m.fl. Equivalence Randomized Trial to Compare Treatment on the Basis of Sentinel Node Biopsy Versus Neck Node Dissection in Operable T1-T2N0 Oral and Oropharyngeal Cancer. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 33052754
4. Barsouk A m.fl. Epidemiology, Risk Factors, and Prevention of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Medical Sciences 2023. PMID: 37367741
5. Hussein AA m.fl. Global incidence of oral and oropharynx cancer in patients younger than 45 years versus older patients: A systematic review. European Journal of Cancer 2017. PMID: 28654785
6. Lee DS m.fl. Survival of Young Versus Old Patients With Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis. Laryngoscope 2021. PMID: 33264444
7. Almangush A m.fl. Staging and grading of oral squamous cell carcinoma: An update. Oral Oncology 2020. PMID: 32446214
8. Voizard B m.fl. Preoperative evaluation of depth of invasion in oral tongue squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncology 2023. PMID: 36521381
9. Keam B m.fl. Pan-Asian adaptation of the EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. ESMO Open 2021. PMID: 34844180
10. Alqutub S m.fl. Histopathological predictors of lymph node metastasis in oral cavity squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology 2024. PMID: 38835393
11. Dolens EDS m.fl. The Impact of Histopathological Features on the Prognosis of Oral Squamous Cell Carcinoma: A Comprehensive Review and Meta-Analysis. Frontiers in Oncology 2021. PMID: 34858861
12. Lam L, Samman N. Speech and swallowing following tongue cancer surgery and free flap reconstruction: a systematic review. Oral Oncology 2013. PMID: 23566773
13. Gupta T m.fl. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing elective neck dissection versus sentinel lymph node biopsy in early-stage clinically node-negative oral and/or oropharyngeal squamous cell carcinoma. Oral Oncology 2022. PMID: 34861565
14. Zumsteg ZS m.fl. Re-examining post-operative chemoradiotherapy in head and neck cancer: an updated long-term combined analysis of RTOG 9501/EORTC 22931. Annals of Oncology 2025. PMID: 40680992
15. Kiyota N m.fl. Weekly Cisplatin Plus Radiation for Postoperative Head and Neck Cancer: A Multicenter, Noninferiority, Phase II/III Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35230884
16. Mazeron JJ m.fl. GEC-ESTRO recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas. Radiotherapy and Oncology 2009. PMID: 19329209
17. Burtness B m.fl. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: KEYNOTE-048. Lancet 2019. PMID: 31679945
18. Ferris RL m.fl. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27718784
19. Brands MT m.fl. Follow-up after curative treatment for oral squamous cell carcinoma. A critical appraisal of the guidelines and a review of the literature. European Journal of Surgical Oncology 2018. PMID: 29433990
20. Hanna GJ m.fl. Imaging and Biomarker Surveillance for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review and American Radium Society Appropriate Use Criteria Statement. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2024. PMID: 38168554
21. Coca-Pelaz A m.fl. The risk of second primary tumors in head and neck cancer: A systematic review. Head & Neck 2020. PMID: 31750595