Tonsill- och orofarynxcancer: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Tonsillcancer utgör tillsammans med tungbascancer huvuddelen av orofaryngeal skivepitelcancer. Sjukdomen omfattar två biologiskt och prognostiskt skilda grupper: HPV-medierad, vanligen p16-positiv cancer, och p16-negativ cancer, som oftare är kopplad till tobaks- och alkoholexponering. HPV-medierad cancer uppträder ofta med en liten eller svåridentifierad primärtumör men tydliga, ibland cystiska, halslymfkörtelmetastaser. En nytillkommen lateral halsresistens hos en vuxen ska därför betraktas som malign tills motsatsen är visad [1,2].

Utredningen omfattar ÖNH-status med flexibel endoskopi, finnålsaspiration eller mellannålsbiopsi av halsresistens, biopsi av primärtumören, p16-analys av all orofaryngeal skivepitelcancer samt kontrastförstärkt MRT eller DT av primärtumör och hals. DT thorax ingår i metastasutredningen. FDG-PET-DT används framför allt vid lokoregionalt avancerad sjukdom, okänd primärtumör, osäkra fynd eller inför kurativ behandling när fjärrmetastaser skulle ändra behandlingen. Vid skivepitelcancermetastas på halsen utan synlig primärtumör ska diagnostiken särskilt inriktas mot gomtonsill och tungbas.

Tidiga, välavgränsade tumörer kan behandlas med transoral kirurgi och halslymfkörtelutrymning eller med definitiv strålbehandling. Vid mer avancerad sjukdom används vanligen cisplatinbaserad radiokemoterapi eller kirurgi följd av riskanpassad postoperativ strålbehandling eller radiokemoterapi. HPV-status påverkar stadieindelning och prognos, men motiverar inte i sig behandlingsreduktion utanför klinisk studie. Cetuximab får inte ersätta cisplatin som rutinmässig deeskalering hos cisplatinlämpliga patienter med HPV-medierad cancer, eftersom randomiserade studier visat sämre tumörkontroll och överlevnad [3,4].

Bakgrund och epidemiologi

Anatomisk avgränsning

Orofarynx omfattar:

• gomtonsiller och tonsillfossor
• tungbas inklusive lingual tonsillvävnad
• mjuka gommen
• bakre och laterala svalgväggarna

Begreppet tonsillcancer avser vanligen malignitet i gomtonsillen. Tonsill och tungbas innehåller lymfoepitelial kryptvävnad där HPV-medierad carcinogenes huvudsakligen uppstår. Cancer i munhåla, nasofarynx, hypofarynx och larynx har annan stadieindelning och delvis annan behandling och omfattas inte här.

Mer än 90 procent av de maligna tumörerna i orofarynx är skivepitelcancer. Mer ovanliga diagnoser är salivkörtelcancer, lymfom, neuroendokrin cancer och metastaser från annan primärtumör.

Två etiologiska huvudgrupper

HPV-medierad och HPV-oberoende orofarynxcancer skiljer sig avseende epidemiologi, tumörbiologi, klinisk presentation och prognos.

Incidensen av HPV-medierad orofarynxcancer har ökat kraftigt i höginkomstländer, samtidigt som incidensen av flera traditionellt tobaksrelaterade huvud-halscancrar har minskat. Andelen HPV-medierad sjukdom varierar mellan regioner och studiepopulationer, men överstiger i många nordamerikanska och europeiska material 70 procent. HPV16 orsakar merparten av fallen [1,2].

Risk för HPV-medierad sjukdom är kopplad till tidigare oral exponering för högrisk-HPV. De flesta orala HPV-infektioner elimineras spontant. Det finns ingen etablerad kliniskt identifierbar premalign lesion i tonsillkryptorna och inget rekommenderat screeningprogram för asymtomatiska personer.

HPV-vaccination minskar förekomsten av orala och orofaryngeala infektioner med vaccintyper. En systematisk översikt fann en relativ minskning på omkring 83 procent, men lång uppföljning krävs innan motsvarande effekt på cancerincidens kan kvantifieras [5]. Vaccination är förebyggande och har ingen etablerad terapeutisk effekt på redan diagnostiserad cancer.

Tobaksrökning är en stark negativ prognostisk faktor även vid HPV-medierad sjukdom. Pågående rökning bör därför aktivt behandlas med strukturerat rökavvänjningsstöd. Hög alkoholkonsumtion ökar framför allt risken för HPV-oberoende cancer och för synkrona eller metakrona tumörer i övre luft- och matstrupen.

Patofysiologi

Vid HPV-medierad cancer uttrycker högrisk-HPV de virala onkoproteinerna E6 och E7. E6 främjar nedbrytning av tumörsuppressorn p53, medan E7 inaktiverar retinoblastomproteinet. Inaktiveringen av retinoblastomproteinet leder till kraftigt ökad expression av p16. Detta förklarar varför p16-immunhistokemi fungerar som en praktisk surrogatmarkör för HPV-medierad orofarynxcancer [2].

p16-positivitet är dock inte identisk med påvisad transkriptionellt aktiv HPV-infektion. I en metaanalys hade p16-immunhistokemi sensitivitet 94 procent och specificitet 83 procent mot HPV E6/E7-mRNA. Kombinationen p16 och HPV-DNA ökade specificiteten till 96 procent med bibehållen hög sensitivitet [6]. Diskordanta fall förekommer och kan ha en prognos som skiljer sig från dubbelpositiv sjukdom.

HPV-medierade tumörer är ofta mer strålkänsliga och immunogena och har bättre behandlingssvar än HPV-oberoende tumörer. Skillnaden motiverar separat TNM-stadieindelning, men inte automatiskt reducerad behandlingsintensitet.

Klinisk bild

Vanliga symtom och fynd

HPV-medierad tonsill- eller tungbascancer kan vara asymtomatisk i primärtumörområdet. Den vanligaste första manifestationen är en oöm, nytillkommen lateral halsresistens. Metastasen kan vara cystisk och felaktigt uppfattas som en benign lateral halscysta.

Andra symtom är:

• ensidigt halsont eller svalgsmärta
• dysfagi eller odynofagi
• refererad ensidig otalgi med normalt öronstatus
• främmandekroppskänsla
• asymmetrisk tonsill eller synlig tonsilltumör
• blodtillblandad saliv
• grötigt tal
• trismus
• viktnedgång
• kranialnervspåverkan eller tungmotorisk påverkan vid avancerad sjukdom

HPV-oberoende cancer ger oftare en ulcererad eller infiltrativ primärtumör med lokal smärta, sväljningssvårigheter och viktnedgång. HPV-medierad cancer uppträder däremot ofta med T1- eller T2-tumör och samtidigt avancerad nodal sjukdom [2].

Alarmsymtom

Följande fynd motiverar skyndsam ÖNH-bedömning:

• lateral halsresistens hos vuxen som kvarstår mer än två till tre veckor
• nytillkommen cystisk halsresistens hos vuxen
• ensidig tonsillförstoring med slemhinneförändring, induration eller halslymfkörtel
• ensidigt halsont eller refererad otalgi utan benign förklaring
• progredierande dysfagi, odynofagi, trismus eller oförklarad viktnedgång
• blodig saliv eller spontan blödning från tonsillregionen

En isolerad tonsillasymmetri utan slemhinneförändring, induration, halslymfkörtel eller symtom har betydligt lägre malignitetsrisk. Bedömningen ska dock individualiseras.

Utredning och diagnostik

Initial klinisk bedömning

Anamnesen ska omfatta symtomduration, dysfagi, aspiration, smärta, otalgi, viktnedgång, tandstatus, tidigare malignitet, immunosuppression, rökning i paketår, alkohol, samsjuklighet och funktionsnivå. Sexualanamnes krävs inte för diagnostik och ska inte användas för att skuldbelägga patienten.

Status omfattar:

• inspektion och palpation av munhåla, gomtonsiller och tungbas
• palpation av munbotten och tunga
• bedömning av trismus, tungmotorik och kranialnerver
• systematisk palpation av samtliga halslymfkörtelnivåer
• flexibel nasofaryngolaryngoskopi
• bedömning av luftväg, sväljning, nutrition och prestationsstatus

Histologisk eller cytologisk verifiering krävs inför kurativ behandling. Incisionsbiopsi kan tas från synlig primärtumör. Vid halsresistens är ultraljudsledd finnålsaspiration förstahandsmetod. Mellannålsbiopsi används när cytologin är otillräcklig eller när lymfom eller annan histologi misstänks. Öppen lymfkörtelbiopsi bör undvikas innan fullständig huvud-halsutredning, eftersom den kan försvåra senare halskirurgi och strålbehandlingsplanering [7].

Bilddiagnostik

Kontrastförstärkt MRT är särskilt användbar för tungbas, mjukdelsutbredning, djupa tungmuskler, perineural växt och skallbas. Kontrastförstärkt DT ger god bedömning av halsens lymfkörtlar, skelettpåverkan och kärlrelationer. Valet styrs av lokal kompetens, kontraindikationer och tillgänglighet.

DT thorax ingår vanligen i stadieindelningen. FDG-PET-DT rekommenderas framför allt vid:

• lokoregionalt avancerad sjukdom
• halsmetastas med okänd primärtumör
• misstanke om fjärrmetastaser eller synkron tumör
• oklara fynd på MRT eller DT
• planerad kurativ behandling där metastasfynd skulle ändra behandlingen
• responsbedömning omkring tre månader efter definitiv radiokemoterapi

Bilddiagnostiken bör när det är möjligt utföras före större biopsi eller tonsillektomi, eftersom postoperativa förändringar kan försvåra tolkningen [7,8].

Patologi och HPV-diagnostik

Alla orofaryngeala skivepitelcancrar ska analyseras med p16-immunhistokemi. Positivitet definieras vanligen som stark och diffus nukleär och cytoplasmatisk infärgning i minst 70 procent av tumörcellerna [3,4].

HPV-specifik komplettering med DNA- eller RNA-baserad analys bör övervägas vid:

• avvikande morfologi
• svag, fokal eller svårtolkad p16-infärgning
• p16-positiv tumör utanför tonsill eller tungbas
• låg förväntad HPV-prevalens i populationen
• inklusion i klinisk studie
• klinisk situation där säker etiologisk klassifikation är särskilt viktig

E6/E7-mRNA är den mest specifika markören för transkriptionellt aktiv HPV, men är inte tillgänglig överallt. HPV-DNA-PCR ensamt kan påvisa en passagerarinfektion och bör inte ensamt definiera HPV-medierad cancer [2,6].

Halsmetastas med okänd primärtumör

Vid skivepitelcancer i en halslymfkörtel utan synlig primärtumör ska p16 och vid behov HPV-specifik analys utföras på metastasmaterialet. p16-positiv metastas talar starkt för ursprung i gomtonsill eller tungbas, medan EBV-associerad metastas väcker misstanke om nasofarynxcancer.

Utredningen omfattar förnyad riktad endoskopi, MRT eller DT och FDG-PET-DT. Om primärtumören fortfarande inte identifieras utförs undersökning i narkos med riktade biopsier. Ipsilateral gomtonsillektomi identifierar en tidigare ockult tonsilltumör i ungefär en tredjedel av fallen. I en metaanalys var detektionsfrekvensen 34 procent, och 10 procent av påvisade tonsilltumörer var synkront bilaterala [9]. Bilateral tonsillektomi och transoral mukosektomi av tungbasen kan därför vara aktuella i selekterade fall. Transoral robotkirurgi eller laserkirurgi ökar möjligheten att påvisa små tumörer i lingual tonsillvävnad [8,9].

flowchart TD
A["Vuxen med misstänkt tonsilltumör<br>eller lateral halsresistens"] --> B["ÖNH-status och flexibel endoskopi"]
B --> C["MRT eller DT hals med kontrast<br>samt DT thorax"]
C --> D["Biopsi av primärtumör<br>eller nålbiopsi av lymfkörtel"]
D --> E["Skivepitelcancer verifierad"]
E --> F["p16-analys<br>och vid behov HPV-specifikt test"]
F --> G["Primärtumör identifierad"]
F -->|"Nej"| H["FDG-PET-DT och undersökning i narkos"]
H --> I["Gomtonsillektomi och vid behov<br>tungbasresektion för diagnostik"]
G --> J["TNM 8 och multidisciplinär konferens"]
I --> J
J --> K["Kurativ lokal eller<br>kombinerad behandling"]
J --> L["Palliativ eller metastasinriktad<br>behandling vid obotlig sjukdom"]

Stadieindelning

TNM 8 använder skilda stadiesystem för p16-positiv och p16-negativ orofarynxcancer. Nedklassificeringen av p16-positiv sjukdom avspeglar bättre prognos och betyder inte att behandlingen ska reduceras [7].

T-kategori

Direkt slemhinneutbredning från tungbas till epiglottis räcker inte för T3 om invasion av epiglottis saknas.

Klinisk N-kategori vid p16-positiv sjukdom

Patologisk N-kategori vid p16-positiv cancer bygger huvudsakligen på antalet metastatiska lymfkörtlar: pN1 vid högst fyra och pN2 vid fler än fyra. För p16-negativ cancer används det traditionella, mer detaljerade N-systemet där storlek, antal, sida och klinisk extranodal växt vägs in.

Bedömning före behandling

Alla patienter bör diskuteras vid multidisciplinär huvud-halskonferens med huvud-halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, käkkirurg eller tandläkare, kontaktsjuksköterska, dietist och logoped.

Före behandling dokumenteras:

• vikt, viktförlust och nutritionsrisk
• sväljfunktion och aspirationsrisk
• munöppning och trismus
• tandstatus
• njurfunktion, hörsel och neuropati inför cisplatin
• performance status och samsjuklighet
• rökning och alkoholberoende
• patientens yrke, preferenser och förväntade funktionella konsekvenser

Differentialdiagnoser

Den kliniskt viktigaste fallgropen är att betrakta en cystisk halsmetastas som en medfödd lateral halscysta. Hos en vuxen ska en sådan förändring utredas för HPV-medierad orofarynxcancer innan benign kirurgi övervägs.

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen bestäms av tumörens utbredning, lateralisering, resektabilitet, förväntat funktionsresultat, HPV-status, samsjuklighet och patientpreferens. Målet är att undvika trimodal behandling med kirurgi, strålbehandling och cytostatika när likvärdig tumörkontroll kan uppnås med färre modaliteter.

Randomiserad evidens som direkt jämför kirurgi och strålbehandling är begränsad. En Cochraneöversikt fann låg eller mycket låg säkerhet för de flesta kirurgiska jämförelser vid orofarynxcancer [10]. Behandlingen ska därför centraliseras till enheter med erfarenhet av både transoral kirurgi och modern strålbehandling.

Tidig och begränsad sjukdom

För en väl lateraliserad T1- eller T2-tumör med ingen eller begränsad nodal sjukdom är huvudal­ternativen:

1. transoral resektion, vanligen TORS eller transoral lasermikrokirurgi, tillsammans med selektiv halslymfkörtelutrymning
2. definitiv intensitetsmodulerad strålbehandling, med eller utan samtidig cisplatin beroende på nodal sjukdom och riskprofil

Kirurgi är lämplig när tumören kan avlägsnas transoralt med fria marginaler utan uttalad påverkan på mjuka gommen, tungbasfunktionen eller svalgets konstriktormuskulatur. Halsen behandlas samtidigt eftersom ockult nodal metastasering är vanlig. Vid lateraliserad tonsilltumör kan ensidig behandling vara möjlig, medan tumör nära eller över medellinjen vanligen kräver bilateral halsbehandling.

Kirurgins fördel är patologisk stadieindelning och möjlighet att undvika eller minska adjuvant behandling vid lågriskfynd. Nackdelarna är blödning, smärta, dysfagi, velofaryngeal insufficiens och risken att postoperativ strålbehandling ändå krävs.

ORATOR-studien jämförde strålbehandling med TORS och halslymfkörtelutrymning vid T1 till T2, N0 till N2-sjukdom. Efter ett år var sväljrelaterad livskvalitet statistiskt bättre efter strålbehandling, men skillnaden nådde inte den fördefinierade kliniskt betydelsefulla nivån. TORS-gruppen hade mer trismus och dysfagi, medan strålbehandlingsgruppen hade mer hörselnedsättning, tinnitus och neutropeni [11]. Vid fem års uppföljning fanns ingen skillnad i överlevnad eller progressionsfri överlevnad och sväljresultaten hade konvergerat. Muntorrhet var vanligare efter strålbehandling och smärta vanligare efter kirurgi [12]. Båda alternativen ska därför presenteras med sina skilda toxicitetsprofiler.

Definitiv strålbehandling och radiokemoterapi

Definitiv strålbehandling ges med IMRT eller VMAT för att minska dosen till spottkörtlar, svalgmuskulatur, munhåla och mandibeln. Makroskopisk tumör behandlas vanligen till 70 Gy i 33 till 35 fraktioner. Elektiva riskområden får lägre dos genom simultant integrerad boost eller sekventiell teknik.

Vid HPV-positiv sjukdom rekommenderar ASTRO samtidig cisplatin vid T3 till T4, multipla lymfkörtlar eller en lymfkörtel större än 3 cm. Vid mindre tumörbörda kan strålbehandling ensam vara tillräcklig efter multidisciplinär bedömning [13].

Standard för cisplatinlämpliga patienter är cisplatin 100 mg/m² intravenöst dag 1, 22 och 43 under konventionellt fraktionerad strålbehandling. Två doser används i vissa accelererade protokoll. Veckovis cisplatin 40 mg/m² används också, särskilt postoperativt eller när tolerabilitet prioriteras, men regimvalet bör följa lokalt vårdprogram.

Cisplatin kräver adekvat njurfunktion, hörsel, benmärgsfunktion och allmäntillstånd. Relativa eller absoluta kontraindikationer är bland annat uttalad njurfunktionsnedsättning, betydande hörselnedsättning, svår neuropati, bräcklighet och oförmåga att tolerera vätskebehandling. Alternativ kan vara strålbehandling ensam, karboplatin plus 5-fluorouracil, taxanbaserad behandling eller i selekterade fall cetuximab. Alternativen är inte generellt likvärdiga med cisplatin.

Cetuximab är inte deeskalering

I De-ESCALaTE HPV gavs 70 Gy tillsammans med cisplatin eller cetuximab till patienter med lågrisk, HPV-positiv cancer. Svår toxicitet var lika vanlig, men tvåårsöverlevnaden var 97,5 procent med cisplatin och 89,4 procent med cetuximab. Recidivfrekvensen var 6,0 respektive 16,1 procent [3].

RTOG 1016 bekräftade resultatet. Femårsöverlevnaden var 84,6 procent med cisplatin och 77,9 procent med cetuximab. Lokoregional svikt var 9,9 respektive 17,3 procent, utan kliniskt relevant minskning av den samlade sena toxiciteten [4]. Cetuximab ska således inte ersätta cisplatin enbart för att tumören är HPV-positiv eller för att behandlingen önskas bli lindrigare.

Andra former av dos- eller volymreduktion är fortfarande föremål för kliniska studier. HPV-positivitet, ung ålder eller låg tobaksbelastning är inte tillräckliga skäl för rutinmässig deintensifiering [14].

Kirurgi och postoperativ behandling

Transoral kirurgi bör eftersträva fria marginaler och kombineras med lämplig ipsilateral eller bilateral halslymfkörtelutrymning. Öppna transmandibulära operationer reserveras för tumörer som inte kan behandlas transoralt och där den förväntade nyttan överstiger den funktionella skadan.

Efter kirurgi styrs behandlingen av patologiska riskfaktorer.

Postoperativ strålbehandling ges vanligen med 56 till 60 Gy vid intermediär risk och 60 till 66 Gy mot högriskområden. Samtidig cisplatin rekommenderas tydligast vid positiv marginal eller extranodal växt [13]. En uppdaterad kombinerad analys av RTOG 9501 och EORTC 22931 visade att postoperativ radiokemoterapi minskade lokoregionala recidiv och förbättrade totalöverlevnaden i den samlade högriskpopulationen, men ökade dödlighet av andra orsaker. Nyttan måste därför vägas mot ålder, samsjuklighet och bräcklighet [15].

Adjuvant behandling bör starta utan onödigt dröjsmål, normalt inom sex veckor efter operation om sårläkningen tillåter.

Dosöversikt

Exakta regimer, dosmodifieringar och läkemedelstillgång ska följa aktuellt svenskt nationellt eller regionalt vårdprogram. Svensk praxis kan avvika från internationella riktlinjer, särskilt för cisplatinregim och alternativ vid cisplatinkontraindikation.

Nutrition, tandvård och sväljrehabilitering

Dietist och logoped ska kopplas in före behandling. Patienter med betydande viktnedgång, aspiration, obstruktion eller förväntad uttalad mukosit kan behöva enteral nutrition. Det finns inte tillräcklig randomiserad evidens för att generellt föredra nasogastrisk sond framför gastrostomi eller tvärtom. Gastrostomi kan ge längre sondberoende och ska inte sättas profylaktiskt utan individuell riskbedömning [16].

Sväljövningar före och under strålbehandling kan förbättra fysiologiska och funktionella sväljutfall, även om optimal typ och intensitet inte är fastställd. Patienten bör uppmuntras att fortsätta säker oral sväljning när det är möjligt [17].

Tandläkarbedömning krävs före strålbehandling mot munhåla, mandibeln eller spottkörtlar. Infektionsfoci och tänder med dålig långtidsprognos i högdosområdet åtgärdas före behandlingsstart med tillräcklig läkningstid. Förebyggande tandvård, fluorprofylax och livslång uppföljning minskar risken för karies och osteoradionekros. Evidensen stöder inte rutinmässig hyperbar oxygenbehandling för att förebygga eller behandla osteoradionekros [18,19].

Recidiverad eller metastaserad sjukdom

Vid lokalt eller regionalt recidiv bedöms först möjligheten till kurativ salvagekirurgi. Rebestrålning kan övervägas hos noggrant selekterade patienter. Enstaka eller få metastaser kan i vissa fall behandlas med stereotaktisk strålbehandling, kirurgi eller annan lokal behandling.

Om sjukdomen inte kan behandlas kurativt analyseras PD-L1 som combined positive score, CPS. Första linjens systembehandling är vanligen:

• pembrolizumab som monoterapi vid CPS minst 1, särskilt vid låg symtombörda och långsammare sjukdom
• pembrolizumab tillsammans med platinum och 5-fluorouracil när snabbare tumörrespons behövs eller oberoende av CPS
• annan cytostatika- eller cetuximabkombination när immunterapi är kontraindicerad

KEYNOTE-048 visade att pembrolizumab som monoterapi förbättrade överlevnaden vid CPS minst 1, med störst effekt vid CPS minst 20. Pembrolizumab plus platinum och 5-fluorouracil förbättrade överlevnaden i hela studiepopulationen jämfört med cetuximabbaserad behandling [20]. Överlevnadsvinsten kvarstod vid cirka fyra års uppföljning [21]. Valet påverkas av tumörtillväxt, symtom, autoimmun sjukdom, tidigare platinumexponering, organfunktion och patientens önskemål.

Uppföljning och prognos

Tidig responsbedömning

Efter definitiv radiokemoterapi görs klinisk bedömning och FDG-PET-DT efter cirka 12 veckor. Undersökning för tidigt efter behandling ökar risken för falskt positiva inflammatoriska fynd.

PET-NECK-studien visade att PET-DT-styrd uppföljning efter radiokemoterapi vid N2- eller N3-sjukdom gav likvärdig överlevnad som planerad halslymfkörtelutrymning, men betydligt färre operationer och komplikationer. I övervakningsgruppen opererades 54 patienter jämfört med 221 vid planerad kirurgi [22]. Halslymfkörtelutrymning utförs därför vid övertygande kvarvarande nodal sjukdom, inte rutinmässigt efter komplett metabol respons. Vid svårtolkat fynd kan ny bilddiagnostik efter kort intervall eller vävnadsprov vara lämpligt.

Klinisk uppföljning

Uppföljningen är mest intensiv de första två åren, då risken för lokoregionalt recidiv är högst. Den ska omfatta:

• anamnes avseende smärta, dysfagi, otalgi, hosta, viktnedgång och luftvägssymtom
• inspektion, palpation och flexibel endoskopi
• nutritions- och sväljbedömning
• tandstatus, muntorrhet och trismus
• hörsel och njurfunktion efter cisplatin vid klinisk indikation
• TSH efter bestrålning av sköldkörteln, vanligen årligen
• bedömning av rökning, alkohol, psykisk hälsa och återgång till arbete
• riktad bilddiagnostik vid symtom eller misstänkta fynd

Rutinmässigt upprepade PET-DT-undersökningar hos asymtomatiska patienter efter en negativ responsundersökning har inte visad nytta och medför falskt positiva fynd och strålexponering.

Cirkulerande tumörrelaterat HPV-DNA är en lovande metod vid uppföljning av HPV-medierad cancer. En metaanalys rapporterade sensitivitet 86 procent och specificitet 96 procent för recidivdetektion. Metoder, provtagningsintervall och kliniska åtgärdsgränser är ännu inte tillräckligt standardiserade för att ersätta klinisk uppföljning och bilddiagnostik [23].

Sena komplikationer

Vanliga sena följder är:

• dysfagi och aspiration
• xerostomi och snabb kariesutveckling
• smakförändring
• trismus
• fibros och nedsatt nack- eller skulderfunktion
• lymfödem
• hörselnedsättning och tinnitus
• hypotyreos
• osteoradionekros
• fatigue, depression och social isolering

Sväljproblem kan debutera eller progrediera flera år efter behandling på grund av fibros och neuromuskulär dysfunktion. Nytillkommen hosta vid måltid, återkommande pneumoni eller oförklarad viktnedgång ska föranleda logopedisk och instrumentell sväljutredning.

Prognos

HPV-medierad sjukdom har betydligt bättre prognos än p16-negativ cancer. I äldre jämförande material var treårsöverlevnaden cirka 82 procent vid HPV-positiv och 57 procent vid HPV-negativ sjukdom [7]. I moderna studier av selekterade patienter med lågrisk, HPV-medierad cancer har tvåårsöverlevnaden efter cisplatinbaserad radiokemoterapi närmat sig 98 procent [3].

Prognosen försämras av:

• T4- eller N3-sjukdom
• fjärrmetastaser
• hög tobaksbelastning och fortsatt rökning
• dåligt performance status
• uttalad samsjuklighet
• positiv marginal eller extranodal växt efter kirurgi
• ofullständig behandling eller längre oplanerade strålbehandlingsavbrott

HPV-medierad cancer kan recidivera senare och med mer varierande metastasmönster än HPV-oberoende cancer. Lungor, skelett och lever är vanliga metastaslokaler. Den bättre prognosen innebär samtidigt att sena behandlingskomplikationer får stor betydelse, vilket gör långsiktig rehabilitering till en central del av vården.

Källor

1. You EL m.fl. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: review of current evidence and management. Current Oncology 2019. PMID: 31043814
2. Pinkiewicz M m.fl. Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Where are We Now? A Systematic Review. Cancer Management and Research 2022. PMID: 36465708
3. Mehanna H m.fl. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer: an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 30449623
4. Gillison ML m.fl. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet 2019. PMID: 30449625
5. Nielsen KJ m.fl. The Effect of Prophylactic HPV Vaccines on Oral and Oropharyngeal HPV Infection: A Systematic Review. Viruses 2021. PMID: 34372545
6. Prigge ES m.fl. Diagnostic accuracy of p16INK4a immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Cancer 2017. PMID: 27859245
7. Mesia R m.fl. SEOM clinical guidelines for the treatment of head and neck cancer (2020). Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33635468
8. Kalavacherla S m.fl. Updates in the management of unknown primary of the head and neck. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36185196
9. Di Maio P m.fl. Role of palatine tonsillectomy in the diagnostic workup of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary origin: A systematic review and meta-analysis. Head & Neck 2019. PMID: 30575162
10. Worthington HV m.fl. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancers: surgical treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37650478
11. Nichols AC m.fl. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma: an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncology 2019. PMID: 31416685
12. Nichols AC m.fl. Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Final Results of the ORATOR Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 39303189
13. Margalit DN m.fl. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2024. PMID: 39078350
14. Rosenberg AJ m.fl. Optimizing Treatment De-Escalation in Head and Neck Cancer: Current and Future Perspectives. Oncologist 2021. PMID: 32864799
15. Zumsteg ZS m.fl. Re-examining Post-operative Chemoradiotherapy in Head and Neck Cancer: An Updated Long-Term Combined Analysis of RTOG 9501/EORTC 22931. Annals of Oncology 2025. PMID: 40680992
16. Nugent B m.fl. Enteral feeding methods for nutritional management in patients with head and neck cancers being treated with radiotherapy and/or chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23440820
17. Greco E m.fl. Dysphagia Treatment for Patients With Head and Neck Cancer Undergoing Radiation Therapy: A Meta-analysis Review. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2018. PMID: 29726363
18. Watson E m.fl. Clinical practice guidelines for dental management prior to radiation for head and neck cancer. Oral Oncology 2021. PMID: 34775180
19. Peterson DE m.fl. Prevention and Management of Osteoradionecrosis in Patients With Head and Neck Cancer Treated With Radiation Therapy: ISOO-MASCC-ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38691821
20. Burtness B m.fl. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: KEYNOTE-048. Lancet 2019. PMID: 31679945
21. Harrington KJ m.fl. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36219809
22. Mehanna H m.fl. PET-NECK: a multicentre randomised Phase III non-inferiority trial comparing PET-CT-guided surveillance with planned neck dissection. Health Technology Assessment 2017. PMID: 28409743
23. Campo F m.fl. The landscape of circulating tumor HPV DNA and TTMV-HPVDNA for surveillance of HPV-oropharyngeal carcinoma: systematic review and meta-analysis. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2024. PMID: 39095868