Von Willebrands sjukdom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Von Willebrands sjukdom är den vanligaste ärftliga blödningssjukdomen och orsakas av kvantitativ eller kvalitativ brist på von Willebrand-faktor, VWF. Typiska manifestationer är näsblödning, lätt att få blåmärken, blödning från munhåla, riklig menstruationsblödning samt ökad blödning efter tandingrepp, kirurgi och förlossning. Vid typ 3 och vissa fall av typ 2N förekommer även led- och muskelblödningar. Diagnosen kräver en förenlig blödningsanamnes och riktad laboratorieanalys med VWF-antigen, trombocytberoende VWF-aktivitet och faktor VIII-aktivitet. Typ 1 kan diagnostiseras vid VWF under 0,30 IE/ml oberoende av blödningsanamnes, eller under 0,50 IE/ml hos en patient med onormal blödning. Ett aktivitetskvot mot VWF-antigen under 0,7 talar för typ 2 och ska leda till subtypning [1]. Diagnosen bör som regel bekräftas med upprepade prover när patienten är kliniskt stabil.

Behandlingen individualiseras efter sjukdomstyp, tidigare blödningar, ingreppets art och dokumenterat svar på desmopressin. Tranexamsyra är central vid slemhinneblödning. Desmopressin är ofta effektivt vid typ 1, men ska undvikas vid typ 3, vanligen vid typ 2B samt hos patienter med betydande kardiovaskulär sjukdom eller hög risk för hyponatremi. VWF-koncentrat används vid allvarlig blödning, större kirurgi, typ 3 och när desmopressin är ineffektivt eller kontraindicerat. Vid större kirurgi bör både VWF-aktivitet och faktor VIII hållas minst 0,50 IE/ml under minst tre dygn, ofta längre beroende på ingreppet [2]. Graviditet, förlossning, återkommande gastrointestinal blödning och långvarig profylax ska handläggas tillsammans med ett koagulationscentrum.

Bakgrund och epidemiologi

Von Willebrands sjukdom orsakas av bristande mängd eller funktion av VWF. Laboratoriemässigt låga VWF-nivåer förekommer hos upp till omkring 1 procent av befolkningen, medan kliniskt symtomgivande sjukdom uppskattas förekomma hos ungefär 1 av 1 000 personer. Svår typ 3 är betydligt ovanligare, omkring 1 per miljon i många populationer [3].

Sjukdomen förekommer hos alla kön eftersom nedärvningen är autosomal. Personer som menstruerar diagnostiseras dock oftare och har större samlad blödningsbörda genom menstruation, graviditet och förlossning. Bland kvinnor som utreds för kroniskt riklig menstruationsblödning har 5 till 24 procent rapporterats ha von Willebrands sjukdom. Omvänt uppger 50 till 92 procent av kvinnor med sjukdomen rikliga menstruationer [4].

Typ 1 utgör den största gruppen, typiskt 60 till 70 procent av diagnostiserade fall. Typ 2 svarar för omkring 25 till 30 procent och typ 3 för mindre än 5 procent. Fördelningen påverkas av remissmönster och diagnostiska gränsvärden. På specialiserade centrum, där svårare fenotyper dominerar, är typ 2 och typ 3 proportionellt vanligare.

De flesta fall av typ 1 samt typ 2A, 2B och 2M nedärvs autosomalt dominant, ofta med varierande penetrans och expressivitet. Typ 2N och typ 3 är vanligen autosomalt recessiva. Vid dominant sjukdom har varje barn till en bärare av en sjukdomsorsakande variant 50 procents sannolikhet att ärva varianten. Om båda föräldrarna är bärare av en recessiv variant är sannolikheten för ett sjukt barn 25 procent vid varje graviditet [4].

Patofysiologi och klassifikation

VWF syntetiseras i endotelceller och megakaryocyter. Proteinet lagras i endotelcellernas Weibel-Palade-kroppar och i trombocyternas alfa-granula. VWF har två centrala hemostatiska funktioner:

1. Det binder exponerat kollagen och trombocytreceptorn GPIb och möjliggör trombocytadhesion vid kärlskada, särskilt under höga skjuvkrafter.
2. Det binder och stabiliserar faktor VIII i cirkulationen och skyddar faktor VIII mot snabb nedbrytning.

VWF utsöndras som multimerer. De största multimererna har högst hemostatisk aktivitet. Förlust av högmolekylära multimerer försämrar därför trombocytadhesionen påtagligt. VWF klyvs fysiologiskt av proteaset ADAMTS13. Variationer i syntes, intracellulär lagring, sekretion, multimerisering, ligandbindning och clearance ger upphov till de olika sjukdomstyperna [5].

Blodgrupp påverkar VWF-nivån. Personer med blodgrupp O har i genomsnitt omkring 25 till 30 procent lägre nivåer än personer med annan ABO-grupp. Detta bidrar till överlappningen mellan friska individer, låg VWF-nivå och mild typ 1, men blodgruppsspecifika diagnostiska gränsvärden rekommenderas inte [4].

Typ 1C avser en kvantitativ brist med accelererad elimination. Den kan misstänkas när VWF stiger adekvat kort efter desmopressin men faller snabbt efter några timmar. En desmopressinprövning med provtagning efter cirka 1 och 4 timmar ger bättre klinisk information än enbart kvoten mellan VWF-propeptid och VWF-antigen [6].

Klinisk bild

Vanliga manifestationer

Den typiska fenotypen är slemhinneblödning:

• återkommande eller långvarig näsblödning
• lätt att få stora blåmärken
• långvarig blödning från mindre sår
• gingival eller annan oral blödning
• riklig eller långvarig menstruation, ofta sedan menarche
• blödning efter tandextraktion
• postoperativ blödning, ibland fördröjd
• postpartumblödning
• gastrointestinal blödning, särskilt från angiodysplasier.

Blödningsanamnesen kan vara diskret hos barn och vuxna som ännu inte utsatts för ett större hemostatiskt prov, exempelvis kirurgi, tandextraktion eller förlossning. En negativ anamnes utesluter därför inte sjukdom hos ett barn eller en förstagradssläkting till en patient med verifierad von Willebrands sjukdom.

Led- och muskelblödningar är ovanliga vid mild typ 1 men kan förekomma vid typ 3 och typ 2N när faktor VIII är kraftigt sänkt. Intrakraniell eller annan spontan djup blödning är sällsynt men möjlig vid svår sjukdom [7].

Riklig menstruationsblödning

Fråga konkret om:

• blödning längre än sju dagar
• behov av dubbla mensskydd
• genomblödning nattetid eller inom två timmar
• återkommande stora koagler
• frånvaro från skola eller arbete
• järnbrist eller tidigare järnbehandling
• akutbesök, transfusion eller hormonell akutbehandling
• blödning sedan menarche.

Menstruationsblödning kan orsaka järnbrist även utan anemi. Blodstatus och ferritin bör därför kontrolleras återkommande hos patienter med riklig menstruation.

Fenotyp efter sjukdomstyp

Typ 1 ger vanligen mild till måttlig slemhinneblödning. Typ 2A, 2B och 2M kan ha liknande symtom men ofta större blödningsbörda än vad VWF-antigenet antyder. Typ 2N liknar mild eller måttlig hemofili A, med ingreppsrelaterade och ibland djupa blödningar. Typ 3 debuterar ofta under barndomen med uttalad slemhinneblödning, blödning efter mindre trauma och ibland hemartros.

Gastrointestinal blödning från angiodysplasi är särskilt associerad med förlust av högmolekylära VWF-multimerer, såsom vid typ 2A och typ 3. Blödningarna är ofta recidiverande och kan vara svåra att lokalisera och behandla.

Utredning och diagnostik

När sjukdomen ska misstänkas

Utred vid oförklarad slemhinneblödning, riklig menstruation sedan menarche, oproportionerlig blödning efter kirurgi eller tandingrepp, postpartumblödning, lågt faktor VIII eller känd sjukdom hos förstagradssläkting.

En strukturerad blödningsanamnes bör omfatta ålder vid debut, spontanitet, frekvens, duration, behandling och blödning efter hemostatiska utmaningar. Fråga också om släktingar med näsblödning, riklig menstruation, postpartumblödning, kirurgisk blödning eller diagnostiserad blödningssjukdom.

Blödningsbedömningsverktyg

ISTH-BAT kan standardisera anamnesen. Ett onormalt resultat brukar definieras som minst 4 poäng hos vuxna män, minst 6 hos vuxna kvinnor och minst 3 hos barn. Verktyget är främst användbart när sannolikheten före testning är låg. Vid tydlig blödningsanamnes eller förstagradssläkting med sjukdomen ska laboratorieutredning göras oavsett poäng [8].

I en systematisk översikt var den sammanvägda sensitiviteten för blödningsbedömningsverktyg 75 procent och specificiteten 54 procent. Verktygen är således inte tillräckliga för att ensamma bekräfta eller utesluta sjukdomen [8].

Basal laboratorieutredning

Ta:

• blodstatus inklusive trombocyter
• ferritin vid möjlig kronisk blodförlust
• protrombintid
• APTT
• fibrinogen vid relevant blödningsbild
• VWF-antigen
• trombocytberoende VWF-aktivitet
• faktor VIII-aktivitet.

Protrombintiden är vanligen normal. APTT kan vara normal och förlängs framför allt när faktor VIII är tydligt sänkt. Trombocytantalet är normalt vid de flesta typer men kan vara lågt vid typ 2B. Normala screeningprover utesluter alltså inte von Willebrands sjukdom [5].

Nyare aktivitetsanalyser, VWF:GPIbM eller VWF:GPIbR, föredras framför klassisk ristocetin-kofaktoraktivitet, VWF:RCo, när laboratoriet har validerad metod och erfarenhet. VWF:RCo har stor analytisk variation och kan påverkas av vanliga VWF-polymorfier utan att den fysiologiska funktionen är nedsatt [1,6].

Diagnostiska gränsvärden

ASH, ISTH, NHF och WFH rekommenderar följande kriterier för typ 1:

• VWF under 0,30 IE/ml bekräftar typ 1 oberoende av dokumenterad blödning.
• VWF under 0,50 IE/ml kan bekräfta typ 1 hos en patient med onormal blödning.
• Använd laboratoriets nedre referensgräns om denna är lägre än 0,50 IE/ml.
• ABO-specifika referensintervall behövs inte [1].

Begreppet låg VWF-nivå används i vissa klassifikationer för nivåer mellan 0,30 och 0,50 IE/ml. De internationella riktlinjerna prioriterar dock tillgång till vård och behandling och klassificerar en person med dessa nivåer och relevant blödning som typ 1. Om blödningsanamnes saknas ska andra orsaker och normal biologisk variation beaktas.

VWF är ett akutfasprotein. Provtagning bör därför om möjligt göras när patienten är kliniskt stabil. Stress, fysisk ansträngning, infektion, inflammation, trauma, kirurgi, graviditet och östrogenexponering kan höja nivåerna. Hypotyreos kan sänka dem. Upprepa därför analysen vid gränsvärden eller diskrepans mellan klinik och laboratorieresultat. Ett normalt prov under graviditet eller akut sjukdom utesluter inte grundsjukdom.

VWF-nivåer ökar ofta med åldern. En tidigare korrekt typ 1-diagnos ska inte automatiskt tas bort om nivåerna senare normaliseras. Gör i stället en samlad bedömning av ursprunglig diagnostik, aktuella nivåer, samsjuklighet och blödningsfenotyp [1].

Subtypning

Beräkna kvoten mellan trombocytberoende VWF-aktivitet och VWF-antigen. En kvot under 0,7 talar för kvalitativ typ 2 och är känsligare än en gräns på 0,5 eller 0,6 [1]. Vid mycket lågt VWF-antigen, särskilt under 0,15 IE/ml, blir kvoter mindre tillförlitliga.

Multimeranalys eller kvoten VWF:kollagenbindning mot VWF-antigen kan skilja typ 2A och 2B, med förlust av högmolekylära multimerer, från typ 2M. I en metaanalys hade multimeranalys en sammanvägd sensitivitet på 94 procent och specificitet på 97 procent för typ 2A eller 2B, men evidenssäkerheten var mycket låg och metoderna kräver erfarenhet [6].

Ökad agglutination vid låg ristocetinkoncentration talar för typ 2B eller trombocyttyp von Willebrands sjukdom. Genetisk analys är ofta effektivare än fenotypiska blandningsförsök för att skilja dessa tillstånd. Vid misstänkt typ 2N kan VWF:faktor VIII-bindning eller riktad genetisk analys användas [6].

Genetisk diagnostik

Genetisk analys behövs inte rutinmässigt vid mild typ 1 eller isolerad låg VWF-nivå. Sannolikheten att hitta en sjukdomsorsakande VWF-variant ökar när VWF är under 0,30 IE/ml. En variant identifieras hos omkring 80 till 90 procent i denna grupp, jämfört med ungefär 50 till 60 procent vid nivåer mellan 0,30 och 0,50 IE/ml [4].

Överväg genetisk analys vid:

• misstänkt typ 2B, särskilt för differentialdiagnos mot trombocyttyp
• misstänkt typ 2N, särskilt mot hemofili A
• typ 3
• svår typ 1
• oklar subtyp trots full fenotypning
• genetisk vägledning eller prenatal diagnostik i familjer med svår sjukdom
• bedömning av alloantikroppsrisk vid typ 3 och stora deletioner.

Ett fynd av en variant med oklar betydelse bekräftar inte diagnosen. Resultatet ska tolkas tillsammans med klinisk fenotyp, laboratorieresultat och familjesegregation [4].

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Misstänkt blödningssjukdom"] --> B["Strukturerad blödningsanamnes<br>och familjeanamnes"]
B --> C["Blodstatus, ferritin, PT, APTT<br>VWF-antigen, VWF-aktivitet, faktor VIII"]
C -->|"Normala prover men stark misstanke"| D["Upprepa i kliniskt stabil fas"]
C -->|"VWF under 0,50 IE/ml"| E["Bedöm blödning och<br>aktivitetskvot"]
E -->|"Kvot minst 0,7"| F["Typ 1 sannolik<br>överväg desmopressinprövning"]
E -->|"Kvot under 0,7"| G["Misstänkt typ 2<br>gör subtypning"]
G --> H["Multimerer, kollagenbindning<br>RIPA och riktad genetik"]
C -->|"Faktor VIII oproportionerligt låg"| I["Utred typ 2N<br>mot hemofili A"]
C -->|"VWF nästan omätbart"| J["Misstänkt typ 3<br>genetik och specialistuppföljning"]
D --> K["Om fortsatt normala prover<br>utred annan blödningsorsak"]

Differentialdiagnoser

Förvärvat von Willebrand-syndrom ska misstänkas vid nytillkommen blödning hos en vuxen utan tidigare personlig eller familjär blödningsanamnes. Associerade tillstånd är bland annat aortastenos, mekaniskt cirkulationsstöd, monoklonal gammopati, lymfoproliferativ eller myeloproliferativ sjukdom, autoimmun sjukdom och hypotyreos. Laboratoriebilden kan likna typ 1 eller typ 2A. Handläggningen riktas både mot blödningen och den bakomliggande orsaken [20].

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen ska baseras på:

• sjukdomstyp och subtyp
• aktuell blödning och anatomisk lokal
• tidigare blödningsfenotyp
• VWF- och faktor VIII-nivåer
• dokumenterat desmopressinsvar
• ålder, vikt, njurfunktion och kardiovaskulär risk
• ingreppets omfattning och förväntad blödningsduration
• graviditet eller postpartumperiod
• trombosrisk.

Patienter bör ha ett individuellt behandlingskort med diagnos, subtyp, desmopressinsvar, lämpligt koncentrat och kontaktuppgifter till koagulationscentrum. Vid allvarlig blödning ska behandlingen inte fördröjas i väntan på specialanalys.

Undvik acetylsalicylsyra och andra trombocythämmande läkemedel om de inte har en stark medicinsk indikation. NSAID kan öka blödningen och bör användas restriktivt. Om antikoagulantia eller trombocythämning är indicerad vid hjärt-kärlsjukdom ska behandlingen inte automatiskt undanhållas. Planera i stället tillsammans med hematolog och överväg hemostatisk profylax vid svår blödningsfenotyp [2].

Tranexamsyra

Tranexamsyra hämmar fibrinolysen och är särskilt effektiv vid blödning från mun, näsa, uterus och annan slemhinna. Det kan användas ensamt vid mindre slemhinneingrepp hos utvalda patienter med mild typ 1, eller som tillägg till desmopressin eller VWF-koncentrat.

Undvik eller använd med stor försiktighet vid makroskopisk hematuri från övre urinvägarna eftersom koagel kan orsaka avflödeshinder. Dosen ska reduceras vid njurfunktionsnedsättning. Tidigare trombos är inte en absolut kontraindikation, men kräver individuell riskbedömning [9].

Desmopressin

Desmopressin frisätter endogent VWF och faktor VIII från endotelcellernas lager. Effekten inträder inom 30 till 60 minuter och varar vanligen 6 till 8 timmar. Läkemedlet är mest användbart vid typ 1 och kan fungera vid vissa fall av typ 2A, 2M eller 2N. Typ 3 saknar frisättningsbart VWF och svarar inte [10].

Utför en planerad prövning när desmopressin kan bli aktuellt. Ta VWF-antigen, VWF-aktivitet och faktor VIII före dos samt efter cirka 1 och 4 timmar. Ett användbart svar innebär vanligen att både VWF-aktivitet och faktor VIII når minst 0,50 IE/ml och ökar minst tvåfaldigt från utgångsvärdet. Det exakta målet beror på den kliniska situationen. Fyra-timmarsprovet identifierar snabb clearance [6].

Desmopressin ska inte användas som enda behandling vid större kirurgi eller annan blödning där en liten nivåminskning kan få allvarliga konsekvenser. Upprepade doser ger takyfylaxi. Begränsa fritt vätskeintag från en timme före till 24 timmar efter dosen och kontrollera natrium vid upprepade doser eller förhöjd risk.

Undvik eller använd endast efter specialistbedömning vid:

• typ 2B
• typ 3
• barn under 2 år
• hyponatremi eller hög risk för vätskeretention
• aktiv kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom
• okontrollerad hypertoni
• epilepsi som kan förvärras av hyponatremi.

VWF-koncentrat

VWF-koncentrat är förstahandsval vid typ 3, många fall av typ 2, allvarlig blödning, större kirurgi, kontraindikation mot desmopressin eller otillräckligt desmopressinsvar. Det finns plasmaderiverade produkter som innehåller varierande mängd faktor VIII och rekombinant VWF med endast spårmängder faktor VIII [11].

Dosering ska baseras på produktens deklarerade VWF-aktivitet, inte enbart faktor VIII-innehåll. Ett vanligt initialt dosintervall är 40 till 60 IE VWF-aktivitet/kg, men exakt laddningsdos och upprepning är produkt-, blödnings- och procedurspecifik. Kontrollera VWF-aktivitet och faktor VIII, särskilt vid större kirurgi och upprepad behandling.

Rekombinant VWF stabiliserar patientens endogena faktor VIII, men ökningen tar flera timmar. Vid akut allvarlig blödning eller akut kirurgi hos en patient med låg faktor VIII kan den första dosen därför behöva kombineras med faktor VIII. Vid elektiv kirurgi kan VWF ibland ges 12 till 24 timmar före ingreppet så att endogent faktor VIII hinner stiga [11,12].

Upprepad behandling med VWF-koncentrat som innehåller faktor VIII kan ge ackumulation av faktor VIII och ökad trombosrisk. Följ dal- och toppnivåer, särskilt hos äldre, vid cancer, immobilisering, graviditet och större ortopedisk kirurgi.

Samlad dostabell

Lokala produktresuméer och svenska behandlingsprogram ska alltid kontrolleras. Tillgängliga VWF-produkter och godkända indikationer kan skilja sig från den internationella litteraturen.

Akut blödning

Vid mindre näs- eller munblödning används lokal kompression, lokalt hemostatik och tranexamsyra. Desmopressin kan läggas till vid känt gott svar.

Vid allvarlig blödning, exempelvis gastrointestinal blödning med cirkulationspåverkan, intrakraniell blödning, större trauma eller blödning i slutet organ:

1. Kontakta koagulationsjour omedelbart.
2. Ta blodstatus, blodgruppering, koagulationsprover, VWF-aktivitet och faktor VIII, men invänta inte resultaten om diagnosen är känd.
3. Ge VWF-koncentrat med dosering efter produkt och kroppsvikt.
4. Överväg samtidig faktor VIII vid lågt faktor VIII och behov av omedelbar effekt, särskilt om rekombinant VWF används.
5. Lägg till tranexamsyra om blödningslokalen är lämplig.
6. Upprepa nivåer och klinisk bedömning.

Trombocyttransfusion kan övervägas vid fortsatt svår blödning trots korrigerade plasmanivåer, eftersom trombocytbundet VWF kan ha betydelse för lokal hemostas. Detta är dock en specialiståtgärd.

Kirurgi och invasiva ingrepp

Planera elektiva ingrepp med koagulationscentrum, kirurg, anestesi och laboratorium. Dokumentera diagnos, senaste nivåer, desmopressinsvar, läkemedelsplan, provtagningsschema och plan för efterblödning.

Vid större kirurgi ska både VWF-aktivitet och faktor VIII hållas minst 0,50 IE/ml under minst tre dygn. I praktiken behövs ofta behandling i 7 till 14 dagar vid större kirurgi och 3 till 5 dagar vid mindre ingrepp, beroende på sårläkning och kvarstående blödningsrisk [12]. Att enbart eftersträva faktor VIII utan tillräcklig VWF-aktivitet är inte lämpligt.

Vid mindre kirurgi eller invasivt ingrepp rekommenderas vanligen desmopressin eller VWF-koncentrat för att nå VWF-aktivitet minst 0,50 IE/ml, tillsammans med tranexamsyra. Vid ett litet slemhinneingrepp hos en patient med typ 1, VWF-aktivitet över 0,30 IE/ml och mild fenotyp kan tranexamsyra ensamt vara tillräckligt [2].

Evidensen är begränsad. I en systematisk översikt var hemostasen bedömd som utmärkt efter 74 till 100 procent av större operationer när faktor VIII eller VWF hölls över 0,50 IE/ml, men underlaget bestod huvudsakligen av små fallserier. Vid mindre ingrepp föreföll tillägg av tranexamsyra minska postoperativ blödning jämfört med enbart höjning av VWF [13].

Ge sedvanlig mekanisk och, när indicerat, farmakologisk trombosprofylax när adekvat hemostatisk substitution etablerats. Von Willebrands sjukdom skyddar inte mot venös tromboembolism.

Riklig menstruationsblödning

Utred och behandla järnbrist parallellt. Gynekologisk bedömning behövs vid misstanke om strukturell eller hormonell orsak.

För patienter som inte önskar graviditet rekommenderas tranexamsyra eller hormonell behandling, såsom kombinerad hormonell antikonception eller levonorgestrelfrisättande intrauterint system, framför desmopressin. För patienter som önskar graviditet rekommenderas tranexamsyra framför desmopressin [2].

Tranexamsyra ges under blödningsdagarna. Hormonell behandling och tranexamsyra kan kombineras. En randomiserad studie med patienter med blödningsrubbning visade större minskning av menstruationsblödningen med tranexamsyra än med desmopressin. Evidensen för jämförelser mellan hormonell behandling, levonorgestrelspiral och andra strategier är däremot låg eller mycket låg [14].

VWF-koncentrat kan behövas vid akut svår uterin blödning eller när standardbehandling inte fungerar. Regelbunden VWF-profylax har inte visats vara överlägsen tranexamsyra som rutinbehandling av riklig menstruation [15].

Graviditet, förlossning och postpartumperiod

Graviditet ska planeras med obstetriker, anestesiolog och koagulationscentrum. Fastställ typ och desmopressinsvar före graviditeten när möjligt.

VWF och faktor VIII stiger ofta under graviditet vid typ 1, men betydligt mindre vid typ 2 och inte alls vid typ 3. Kontrollera VWF-aktivitet och faktor VIII åtminstone under tredje trimestern, lämpligen omkring graviditetsvecka 32 till 34, och gör en skriftlig förlossningsplan [16].

Vid neuraxial anestesi rekommenderas VWF-aktivitet minst 0,50 IE/ml. Nivån bör hållas över 0,50 IE/ml medan epiduralkatetern ligger kvar och under minst sex timmar efter att den avlägsnats. Målvärdet avser anestesisäkerhet och ersätter inte bedömning av den totala förlossningsblödningsrisken [2].

Desmopressin kan användas hos tidigare dokumenterat svarande patienter när det inte finns kontraindikationer, men vätskerestriktion och natriumkontroll är särskilt viktiga eftersom förlossningen ofta innebär intravenös vätska och oxytocin. Vid typ 2B används desmopressin vanligen inte. Vid typ 3 och flertalet kliniskt betydande fall av typ 2 krävs VWF-koncentrat.

Instrumentell förlossning, skalpelektrod och andra traumatiska ingrepp på fostret bör undvikas när barnet kan ha ärvt svår sjukdom. Kejsarsnitt ska göras på obstetrisk indikation, inte enbart på grund av von Willebrands sjukdom [16].

Efter förlossning faller VWF och faktor VIII snabbt mot utgångsnivåerna. Tranexamsyra rekommenderas vanligen i 10 till 14 dagar och kan ges under amning. Riktlinjedosen är 25 mg/kg, högst 1 till 1,3 g, tre gånger dagligen. Sekundär postpartumblödning kan uppträda efter hemgång och patienten ska få tydliga sökinstruktioner [2,14].

Gastrointestinal blödning och angiodysplasi

Utred som annan gastrointestinal blödning med endoskopi och vid behov kapselendoskopi eller radiologisk diagnostik. Angiodysplasier är överrepresenterade vid typ 2A och typ 3 och blödningarna recidiverar ofta [17].

Akut behandling omfattar VWF-koncentrat, endoskopisk hemostas, tranexamsyra när lämpligt samt erytrocyttransfusion och järnbehandling efter behov. Återkommande blödning kan motivera regelbunden VWF-profylax. Om blödningen fortsätter trots adekvat substitution ska diagnosen omprövas, hela tunntarmen övervägas i utredningen och antiangiogen eller annan specialiserad behandling diskuteras på expertcentrum. Evidensen för sådana tilläggsbehandlingar är begränsad.

Långvarig profylax

Överväg långtidsprofylax med VWF-koncentrat vid svår och återkommande blödning, särskilt:

• hemartroser
• gastrointestinal blödning
• svår näsblödning
• återkommande spontan blödning
• otillräcklig effekt av behovsbehandling
• typ 3 med betydande blödningsbörda.

En vanlig startregim är 40 till 60 IE/kg en till tre gånger per vecka, med individualisering efter blödningar, farmakokinetik och dalnivåer. Underlaget består huvudsakligen av små prospektiva studier och observationsdata, men rutinprofylax har minskat blödningsfrekvensen hos patienter med svår sjukdom [18]. Behovet ska omprövas minst årligen.

Alloantikroppar mot VWF

En liten andel patienter med typ 3, särskilt personer med stora deletioner eller fullständig avsaknad av endogent VWF, utvecklar alloantikroppar mot VWF. Misstänk detta vid utebliven nivåökning, mycket kort halveringstid, behandlingssvikt eller anafylaktisk reaktion efter VWF-koncentrat.

Fortsatt exponering för VWF kan utlösa svår reaktion. Handläggningen är högspecialiserad och kan omfatta rekombinant faktor VIIa, immuntoleransstrategier eller andra icke-VWF-baserade behandlingar. Emicizumab har använts utanför godkänd indikation i enstaka fallserier av typ 3 med och utan alloantikroppar, men evidensen är otillräcklig för rutinbruk [19].

Uppföljning och prognos

De flesta patienter med typ 1 har normal livslängd och kan leva utan kontinuerlig behandling, men behöver en plan inför tandingrepp, kirurgi, trauma, menstruation och förlossning. Typ 2 ger varierande blödningsrisk och kräver korrekt subtypning eftersom behandlingssvaret skiljer sig. Typ 3 medför risk för ledskada, kronisk anemi, återkommande spontan blödning och alloantikroppar.

Uppföljningen bör omfatta:

• blödningsfrekvens och nytillkomna blödningslokaler
• genomförda ingrepp och behandlingseffekt
• biverkningar, särskilt hyponatremi och trombos
• blodstatus och ferritin
• menstruationsanamnes och gynekologiska behov
• ledstatus vid typ 3 eller upprepade hemartroser
• behov av profylax eller dosjustering
• aktuellt behandlingskort och akutplan
• graviditetsplanering
• familjeutredning och genetisk vägledning när relevant.

Patienter som regelbundet behandlas bör bedömas minst årligen. Patienter med mild sjukdom och utan aktuella blödningar kan ofta följas vartannat till vart tredje år, men ska ha snabb tillgång till koagulationscentrum inför ingrepp [20].

Upprepa desmopressinprövning om det tidigare svaret är dåligt dokumenterat, om många år har gått eller om samsjukligheten förändrats. VWF-nivån kan stiga med åldern, men detta innebär inte säkert att blödningsrisken normaliseras. Utgå därför inte enbart från ett aktuellt laboratorievärde utan även från tidigare fenotyp och behandlingsbehov [1].

Patienten bör söka akut vid huvudtrauma, misstänkt intrakraniell blödning, ihållande gastrointestinal blödning, snabbt ökande mjukdelsblödning, cirkulatorisk påverkan eller blödning som inte svarar på den individuella behandlingsplanen.

Källor

1. James PD m.fl. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Advances 2021. PMID: 33570651
2. Connell NT m.fl. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Advances 2021. PMID: 33570647
3. Fogarty H m.fl. New developments in von Willebrand disease. British Journal of Haematology 2020. PMID: 32394456
4. Seidizadeh O m.fl. Application of genetic testing for the diagnosis of von Willebrand disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 38762018
5. Sharma R, Haberichter SL. New advances in the diagnosis of von Willebrand disease. Hematology American Society of Hematology Education Program 2019. PMID: 31808831
6. Kalot MA m.fl. Laboratory assays of VWF activity and use of desmopressin trials in the diagnosis of VWD: a systematic review and meta-analysis. Blood Advances 2022. PMID: 35192687
7. Castaman G, Linari S. Obstacles to Early Diagnosis and Treatment of Inherited von Willebrand Disease: Current Perspectives. Journal of Blood Medicine 2021. PMID: 33790680
8. Kalot MA m.fl. Bleeding assessment tools in the diagnosis of VWD in adults and children: a systematic review and meta-analysis of test accuracy. Blood Advances 2021. PMID: 34597385
9. Lavin M, O'Donnell JS. New treatment approaches to von Willebrand disease. Hematology American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913547
10. de Faria FC m.fl. Von Willebrand Disease Lab Diagnosis. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion 2016. PMID: 27065574
11. Mannucci PM. New therapies for von Willebrand disease. Blood Advances 2019. PMID: 31714963
12. O'Donnell JS, Lavin M. Perioperative management of patients with von Willebrand disease. Hematology American Society of Hematology Education Program 2019. PMID: 31808837
13. Brignardello-Petersen R m.fl. Surgical management of patients with von Willebrand disease: summary of 2 systematic reviews of the literature. Blood Advances 2022. PMID: 34654053
14. Brignardello-Petersen R m.fl. Gynecologic and obstetric management of women with von Willebrand disease: summary of 3 systematic reviews of the literature. Blood Advances 2022. PMID: 34673921
15. James PD m.fl. 2025 ASH ISTH NBDF WFH monitoring report on the 2021 clinical guidelines on the diagnosis and management of von Willebrand disease. Blood Advances 2025. PMID: 40273329
16. Castaman G, James PD. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand disease. European Journal of Haematology 2019. PMID: 31107984
17. Chornenki NLJ m.fl. Special considerations in GI bleeding in VWD patients. Hematology American Society of Hematology Education Program 2022. PMID: 36485078
18. Saccullo G, Makris M. Prophylaxis in von Willebrand Disease: Coming of Age? Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2016. PMID: 27253087
19. Shanmukhaiah C m.fl. Efficacy of emicizumab in von Willebrand disease patients with and without alloantibodies to von Willebrand factor: Report of two cases and review of literature. Haemophilia 2022. PMID: 35014121
20. Johnsen J. Von Willebrand Disease. GeneReviews 2024. PMID: 20301765