Hemofili A och B: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hemofili A och B är X-kromosombundet nedärvda blödningssjukdomar orsakade av brist på faktor VIII respektive faktor IX. Diagnosen bekräftas med specifik faktoranalys och klassificeras som svår vid faktoraktivitet under 1 IE/dl, moderat vid 1 till 5 IE/dl och mild vid över 5 till under 40 IE/dl. Normal APTT utesluter inte mild hemofili. Vid sänkt faktor VIII ska von Willebrands sjukdom uteslutas, särskilt typ 2N och typ 3. Genetisk analys rekommenderas för att bekräfta diagnosen, bedöma hämmarrisken och möjliggöra familjeutredning.

Svår och moderat hemofili ska i regel behandlas profylaktiskt, inte enbart vid blödning. Hemofili A kan förebyggande behandlas med faktor VIII-koncentrat eller subkutant emicizumab. Hemofili B behandlas främst med faktor IX-koncentrat, ofta med förlängd halveringstid. Akut allvarlig blödning behandlas omedelbart, före bilddiagnostik, med faktor VIII eller IX. Patienter med neutraliserande antikroppar, hämmare, behöver särskild behandling. Vid hemofili A med hämmare är emicizumab etablerad profylax, medan akut blödning i första hand behandlas med rekombinant aktiverad faktor VII. Aktiverat protrombinkomplexkoncentrat ska användas restriktivt tillsammans med emicizumab på grund av risk för trombos och trombotisk mikroangiopati. All kirurgi, graviditet och förlossning samt behandling av hämmare och genterapi ska planeras i samråd med ett hemofilicentrum.

Bakgrund och epidemiologi

Hemofili A orsakas av bristande aktivitet hos faktor VIII och står för cirka 80 till 85 procent av fallen. Hemofili B orsakas av faktor IX-brist och utgör resterande 15 till 20 procent. Prevalensen uppskattas till ungefär 1 per 5 000 till 10 000 pojkar för hemofili A och 1 per 25 000 till 30 000 pojkar för hemofili B. Det uppskattade globala antalet personer med hemofili är över en miljon, varav en betydande andel ännu saknar diagnos eller adekvat behandling [1].

Sjukdomarna orsakas av patogena varianter i F8 respektive F9 på X-kromosomen. Män med en patogen variant är vanligen kliniskt sjuka, medan heterozygota kvinnor uppvisar varierande faktoraktivitet beroende på bland annat X-kromosominaktivering. Omkring 30 procent av diagnostiserade patienter saknar känd familjeanamnes. Detta kan bero på en ny variant hos barnet, modern eller en tidigare generation, eller på maternell germinal mosaicism [2].

Intron 22-inversionen orsakar ungefär 40 till 45 procent av svår hemofili A. Intron 1-inversion, större deletioner, stoppvarianter och läsramsförskjutningar är andra orsaker till svår sjukdom. Missensevarianter är vanligare vid mild och moderat hemofili. Genotypen påverkar både fenotyp och sannolikheten för att utveckla hämmare [2].

Svårighetsgrad

Faktoraktiviteten är en viktig men inte fullständig beskrivning av blödningsrisken. Patienter med samma faktorvärde kan ha olika blödningsfenotyp. Samsjuklighet, fysisk aktivitet, ledstatus, tidigare blödningar och farmakokinetik behöver därför vägas in i behandlingen.

Patofysiologi

Faktor VIII och faktor IX ingår i det tenaskomplex som aktiverar faktor X och möjliggör effektiv trombinbildning. Vid uttalad brist blir den sekundära hemostasen otillräcklig. Den primära trombocytpluggen kan bildas, men stabiliseras inte normalt av fibrin. Detta förklarar den typiska benägenheten till fördröjd och djup blödning snarare än enbart omedelbar ytlig blödning.

Blod i en led orsakar järninlagring, synovial inflammation, angiogenes och synovial hypertrofi. De nybildade kärlen är sköra och predisponerar för ytterligare blödningar. Upprepade hemartroser leder till broskdestruktion, subkondral benskada, kontrakturer och kronisk hemofiliartropati. Även enstaka kliniskt uppenbara eller subkliniska blödningar kan bidra till processen.

Klinisk bild

Barn med svår hemofili

Svår hemofili kan manifestera sig under nyföddhetsperioden genom:

• intrakraniell eller extracerebral blödning efter förlossningen
• långdragen blödning efter provtagning, venpunktion eller omskärelse
• stora hematom efter intramuskulär injektion
• navelblödning, även om detta är mindre typiskt än vid faktor XIII-brist

När barnet blir rörligt uppkommer lätt blåmärken och mjukdelshematom. Hemartroser debuterar ofta under de första levnadsåren och drabbar främst fotleder, knän och armbågar.

Led- och muskelblödning

En akut hemartros ger vanligen en tidig subjektiv känsla av tryck eller stickning, följd av smärta, värmeökning, svullnad och inskränkt rörelseförmåga. Klinisk bedömning kan inte alltid skilja hemartros från synovit, mekanisk smärta eller infektion.

Djupa muskelblödningar kan orsaka stor blodförlust utan tydliga yttre tecken. Iliopsoasblödning ger ofta smärta i ljumske, höft eller buk, flektionsställning i höften och ibland påverkan på femoralisnerven. Blödning i underarm eller vad kan orsaka kompartmentsyndrom.

Potentiellt livshotande blödning

Följande ska handläggas som akuta tillstånd:

• misstänkt intrakraniell eller spinal blödning
• trauma mot huvud, nacke, buk eller thorax
• blödning i svalg, munbotten eller hals
• gastrointestinal blödning
• retroperitoneal blödning
• stor muskelblödning eller misstänkt kompartmentsyndrom
• hemodynamisk påverkan
• större trauma eller behov av akut kirurgi

Frånvaro av initiala symtom utesluter inte intrakraniell blödning efter betydande huvudtrauma.

Mild och moderat hemofili

Mild hemofili kan förbli oupptäckt till vuxen ålder. Typiska situationer är oväntad blödning efter tandextraktion, tonsillektomi, större kirurgi eller trauma. Spontana hemartroser är mindre vanliga, men patienter med moderat hemofili kan utveckla kronisk ledsjukdom.

Kvinnor och flickor

Kvinnliga anlagsbärare kan ha faktoraktivitet från mycket låg till helt normal nivå. Blödningssymtom omfattar rikliga menstruationer, järnbrist, postpartumblödning och ökad blödning efter kirurgi eller tandingrepp. Faktoraktiviteten ensam fångar inte alltid blödningsbenägenheten, och diagnostik eller behandling ska inte nekas på grund av benämningen anlagsbärare [3].

Utredning och diagnostik

Initial laboratorieutredning

Vid misstanke om hemofili tas:

• blodstatus inklusive trombocyter
• PK(INR)
• APTT
• fibrinogen
• faktor VIII-aktivitet
• faktor IX-aktivitet
• von Willebrand-faktorantigen och aktivitetsanalys vid sänkt faktor VIII

Vid hemofili är PK(INR), trombocytantal och fibrinogen vanligen normala. APTT är ofta förlängd vid svår eller moderat sjukdom, men kan vara normal vid mild hemofili beroende på reagensets känslighet. Diagnosen ska därför inte avskrivas vid normal APTT om anamnesen är förenlig med blödningssjukdom.

Provtagning ska ske i korrekt fyllda citratrör. Heparinkontamination från central infart, direktverkande antikoagulantia, högt hematokritvärde och felaktig blodmängd kan ge missvisande resultat [4].

Blandningstest

Vid isolerat förlängd APTT blandas patientplasma med normalplasma. Korrigering talar för faktorbrist, medan utebliven korrigering talar för en hämmare, lupusantikoagulans eller läkemedelseffekt. Faktor VIII-autoantikroppar kan vara tids- och temperaturberoende, varför både omedelbart och inkuberat blandningstest kan behövas [4].

Blandningstest är ett orienterande test och ersätter inte specifik faktoranalys.

Specifika faktorbestämningar

Faktor VIII och IX kan mätas med enstegs koagulationsanalys. För faktor VIII finns även kromogen analys. Skillnader mellan metoder kan förekomma vid vissa genetiska varianter och vid behandling med modifierade faktorprodukter. Om laboratorieresultat och klinisk fenotyp inte stämmer överens bör analysen upprepas med alternativ metod och diskuteras med koagulationslaboratorium.

Vid låg faktor VIII ska von Willebrands sjukdom utredas. Typ 2N med nedsatt bindning mellan von Willebrand-faktor och faktor VIII kan likna mild hemofili A, medan typ 3 kan ge mycket låg faktor VIII-aktivitet.

Genetisk diagnostik och familjeutredning

Genetisk analys av F8 eller F9 bör erbjudas när diagnosen är verifierad. Vid svår hemofili A analyseras vanligen först intron 22- och intron 1-inversion. Om dessa saknas används sekvensering och analys av deletioner eller duplikationer. Vid hemofili B analyseras F9 med sekvensering och kopietalsanalys.

Syftet är att:

• bekräfta molekylär diagnos
• identifiera kvinnliga släktingar som behöver utredning
• ge reproduktionsgenetisk vägledning
• möjliggöra fosterdiagnostik eller preimplantatorisk genetisk testning
• bidra till bedömning av hämmarrisk

Faktorbestämning kan inte ensam utesluta anlagsbärarskap eftersom kvinnor med en patogen variant kan ha normal faktoraktivitet.

Diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Blödningsanamnes eller<br>förlängd APTT"] --> B["Blodstatus, PK(INR), APTT,<br>fibrinogen och läkemedelsanamnes"]
B --> C["Isolerat förlängd APTT<br>eller stark klinisk misstanke"]
C --> D["Faktor VIII och IX<br>samt von Willebrand-analyser"]
D -->|"Låg faktor VIII"| E["Hemofili A, von Willebrands<br>sjukdom eller förvärvad hämmare"]
D -->|"Låg faktor IX"| F["Hemofili B eller annan<br>orsak till faktor IX-brist"]
D -->|"Normala faktorer"| G["Utred annan blödningssjukdom<br>eller preanalytisk störning"]
E --> H["Blandningstest och<br>hämmaranalys vid behov"]
F --> H
H --> I["Genetisk verifiering och<br>familjeutredning"]

Diagnostik av hämmare

Hämmare är neutraliserande alloantikroppar mot tillförd faktor VIII eller IX. Misstänk hämmare vid:

• oväntat dålig eller kortvarig effekt av faktorkoncentrat
• ökad blödningsfrekvens efter tidigare effektiv behandling
• otillräcklig postinfusionsnivå
• nytillkommen avvikelse i faktoråterhämtning eller halveringstid

Hämmare mäts med Nijmegen-modifierad Bethesda-analys och anges i Bethesdaenheter per ml. En Bethesdaenhet är den mängd antikropp som inaktiverar 50 procent av faktoraktiviteten under standardiserade förhållanden. Ett värde över 5 Bethesdaenheter/ml brukar betecknas som hög titer.

Under emicizumabbehandling blir APTT falskt kort eller normaliserat och APTT-baserad faktor VIII-analys ger falskt höga värden. Faktor VIII och faktor VIII-hämmare ska då mätas med kromogen analys som använder bovina reagens [5].

Differentialdiagnoser

Förvärvad hemofili A omfattas inte av denna artikel och ska handläggas som en separat autoimmun sjukdom.

Behandling

Organisation och behandlingsmål

Patienten ska följas vid eller i nära samarbete med ett hemofilicentrum med tillgång till hematolog, barnhematolog, koagulationslaboratorium, fysioterapeut, ortoped, tandvård, genetisk vägledning och vid behov psykosocialt stöd.

Behandlingsmålen är:

• inga spontana blödningar
• bevarad led- och muskelfunktion
• säker fysisk aktivitet och skolgång
• snabb hembehandling av genombrottsblödning
• säkra kirurgiska och dentala ingrepp
• minimerad risk för hämmare och behandlingsrelaterad trombos

Internationella riktlinjer ger en stark rekommendation för profylax framför enbart episodisk behandling vid svår och moderat hemofili A och B [5].

Profylax med faktorkoncentrat

Regelbunden faktorprofylax individualiseras efter blödningsfenotyp, ålder, venaccess, aktivitet, farmakokinetik och ledstatus. Standardpreparat av faktor VIII behöver ofta ges två till fyra gånger per vecka. Faktor IX har längre halveringstid och kan ges mer sällan. Preparat med förlängd halveringstid minskar infusionsfrekvensen, särskilt vid hemofili B.

Historiskt har en dalnivå omkring 1 IE/dl betraktats som tillräcklig, men denna nivå förhindrar inte alla blödningar. Modern profylax eftersträvar ofta högre dalnivåer, exempelvis över 3 till 5 IE/dl, och hos fysiskt aktiva patienter ibland betydligt högre. Dosen ska styras av kliniskt utfall och inte enbart av en enskild dalnivå.

I en randomiserad studie av små barn med svår hemofili A hade 93 procent av dem som fått regelbunden faktor VIII-profylax normala indexleder vid magnetkameraundersökning vid sex års ålder, jämfört med 55 procent vid intensiv episodisk behandling [6].

Emicizumab vid hemofili A

Emicizumab är en bispecifik antikropp som binder aktiverad faktor IX och faktor X och därmed efterliknar faktor VIII:s kofaktorfunktion. Det ges subkutant och kan användas vid hemofili A med eller utan faktor VIII-hämmare.

Hos patienter utan hämmare minskade emicizumab den årliga frekvensen behandlade blödningar med 96 till 97 procent jämfört med ingen profylax. Över hälften hade ingen behandlingskrävande blödning under studieperioden [7]. I en studie av spädbarn med svår hemofili A var den modellerade årliga frekvensen behandlade blödningar 0,4 och ingen intrakraniell blödning inträffade [8].

Hos patienter med faktor VIII-hämmare minskade emicizumab den årliga blödningsfrekvensen med 87 procent jämfört med ingen profylax [9]. Långtidsdata från HAVEN-programmet visade fortsatt låg blödningsfrekvens och minskning av blödningar i målleder [10].

Emicizumab är profylax och behandlar inte en pågående större blödning. Patienten behöver därför ha en särskild plan för genombrottsblödning och kirurgi.

Dosöversikt

Exakt produktval, dos och intervall ska fastställas av hemofilicentrum. Faktorkoncentratens farmakokinetik varierar mellan preparat och patienter.

Regimerna för profylax med faktorkoncentrat är exempel och ska inte användas utan produktspecifik kontroll.

Evidens för nya behandlingar

En Cochraneöversikt fann att emicizumab, fitusiran och concizumab minskar blödningar jämfört med ingen profylax, både med och utan hämmare. Evidensen för långsiktig ledhälsa och direkta jämförelser med modern faktorprofylax är däremot begränsad [11]. Tillgänglighet och godkända indikationer för nyare icke-faktorbaserade behandlingar varierar mellan länder. Svensk användning kan därför vara snävare än internationella studiedata antyder.

Behandling vid behov

Akut blödning ska behandlas så tidigt som möjligt. Vid misstänkt intrakraniell, spinal, hals-, gastrointestinal eller retroperitoneal blödning ges hemostatisk behandling före bilddiagnostik. Ta prover före behandlingen om det kan ske utan tidsförlust, men invänta inte provsvar.

Faktor VIII höjer normalt faktoraktiviteten med ungefär 2 IE/dl per given IE/kg. Faktor IX har mer varierande återhämtning beroende på preparat. För allvarlig blödning eftersträvas initialt ofta en faktoraktivitet nära normalområdet, följd av upprepade doser eller kontinuerlig infusion enligt nivåbestämningar och klinik.

Vid akut hemartros:

1. Ge ordinerad faktor eller annan akutbehandling omedelbart.
2. Skydda leden och begränsa belastningen kortvarigt.
3. Använd kyla kortvarigt för smärtlindring, utan att fördröja hemostatisk behandling.
4. Påbörja gradvis mobilisering och fysioterapi när smärta och svullnad avtar.
5. Om förbättring saknas inom 12 till 24 timmar, överväg fel diagnos, otillräcklig dos, hämmare, synovit eller infektion.

Desmopressin

Desmopressin frisätter endogent faktor VIII och von Willebrand-faktor och kan användas vid mild hemofili A. Effekten varierar och ska dokumenteras genom ett test med faktor VIII-mätning före och efter dos. Preparatet saknar effekt vid hemofili B.

Takykylaxi uppkommer vid upprepade doser. Vätskeintag ska begränsas och natrium följas vid upprepade doser, särskilt hos barn, äldre och patienter med risk för hyponatremi.

Tranexamsyra och lokal hemostas

Tranexamsyra är särskilt användbart vid blödning från munhåla och näsa samt vid tandingrepp. Randomiserade studier vid tandextraktion visar minskad postoperativ blödning och lägre behov av faktorkoncentrat, även om studierna är små och äldre [12].

Tranexamsyra ska normalt inte användas vid makroskopisk hematuri eftersom ureterobstruktion av koagel kan uppkomma. Lokal kompression, suturering, fibrinlim och tranexamsyrasköljning kan minska behovet av systemisk behandling vid dentala ingrepp.

Hämmare

Hämmare utvecklas hos ungefär en tredjedel av tidigare obehandlade patienter med svår hemofili A, vanligen under de första 50 exponeringsdagarna. Risken är betydligt lägre vid hemofili B. I SIPPET-studien var frekvensen av hämmarutveckling högre med rekombinant faktor VIII än med det studerade plasmaderiverade faktor VIII-preparatet innehållande von Willebrand-faktor [13]. Produktvalet hos tidigare obehandlade barn behöver dock individualiseras eftersom senare data, tillgång, virussäkerhet och behandlingsalternativ också påverkar beslutet.

Vid hemofili A med hämmare omfattar behandlingen:

• emicizumab som regelbunden blödningsprofylax
• rekombinant aktiverad faktor VII vid genombrottsblödning
• faktor VIII vid låg hämmartiter och dokumenterad klinisk effekt
• immuntoleransbehandling för att eradikera hämmaren hos utvalda patienter

Immuntoleransbehandling innebär regelbunden tillförsel av faktor VIII under lång tid. Behandlingsintensiteten individualiseras efter hämmartiter, tidigare anamnestiskt svar, venaccess och samtidig emicizumabbehandling. Emicizumab eliminerar inte hämmaren och ersätter därför inte diskussion om immuntolerans.

Vid hemofili B kan hämmare vara förenade med anafylaxi och nefrotiskt syndrom under immuntoleransbehandling. Handläggningen ska centraliseras.

Akut blödning under emicizumab

Vid hemofili A utan hämmare ges faktor VIII i vanlig hemostatisk dos. Det finns ingen känd additiv trombosrisk som motiverar lägre faktor VIII-dos enbart på grund av emicizumab.

Vid hämmare är rekombinant aktiverad faktor VII förstahandsval. Aktiverat protrombinkomplexkoncentrat ska om möjligt undvikas. Om det ändå krävs bör initialdosen understiga 50 IE/kg och totaldosen hållas under 100 IE/kg första dygnet, med övervakning av trombocyter, fibrinogen, D-dimer, kreatinin och tecken på hemolys eller trombos [14]. Allvarliga trombotiska händelser och trombotisk mikroangiopati har framför allt setts efter upprepade högre doser av aktiverat protrombinkomplexkoncentrat tillsammans med emicizumab [9].

Smärta, fysioterapi och hemofiliartropati

Paracetamol är förstahandsval vid akut och kronisk ledsmärta. Acetylsalicylsyra och oselektiva NSAID bör undvikas på grund av trombocythämning och gastrointestinal blödningsrisk. En selektiv COX-2-hämmare kan övervägas under kort tid efter individuell bedömning av hjärt-, njur- och blödningsrisk [15].

Fysioterapi ska inledas när den akuta blödningen är under kontroll. Målen är att återställa rörelseomfång, styrka och proprioception samt motverka kontraktur. Vid återkommande blödning från en led trots optimerad profylax ska kronisk synovit bedömas med klinisk undersökning och vid behov ultraljud eller magnetkamera.

Radiosynovektomi, kirurgisk synovektomi, osteotomi, artrodes eller ledprotes kan bli aktuellt vid svår ledsjukdom. Det saknas randomiserade studier som säkert jämför kirurgisk och icke-kirurgisk behandling av hemofiliartropati [16].

Kirurgi och invasiva ingrepp

Planerad kirurgi ska genomföras där faktoranalys och hemofiliexpertis är tillgängliga. Den preoperativa planen ska ange:

• preparat, initialdos och tidpunkt
• målnivå före ingreppet
• provtagning och dosjustering efter ingreppet
• behandlingstid
• tranexamsyra och lokal hemostas
• hantering av hämmare
• trombosprofylax
• plan för blödning utanför kontorstid

Inför större kirurgi eftersträvas vanligen faktor VIII nära 80 till 100 IE/dl. För faktor IX används ofta ett initialt mål omkring 60 till 80 IE/dl, beroende på ingrepp och preparat. Därefter sänks målnivån stegvis under sårläkningen. Mindre kirurgi kräver lägre och kortare faktortäckning. Exakta mål ska beslutas av hemofilicentrum eftersom evidensen huvudsakligen bygger på observationsdata och expertkonsensus.

Kirurgi kan genomföras under emicizumab, men större ingrepp kräver ytterligare faktor VIII eller rekombinant aktiverad faktor VII. Vid hämmare har perioperativa regimer med rekombinant aktiverad faktor VII 90 mikrogram/kg varannan till var tredje timme initialt använts, följt av glesare dosering [17].

Mekanisk trombosprofylax och tidig mobilisering föredras ofta. Farmakologisk trombosprofylax ges inte rutinmässigt utan efter individuell bedömning av tidigare venös tromboembolism, cancer, obesitas, ålder, ingreppstyp och uppnådda faktornivåer. Klinisk venös tromboembolism efter ortopedisk kirurgi verkar vara ovanlig, men observationsdata är begränsade [18].

Genterapi

AAV-baserad genterapi kan övervägas hos noggrant selekterade vuxna. Behandlingen är en engångsinfusion som överför en funktionell F8- eller F9-sekvens till leverceller. Den eliminerar inte den genetiska varianten och ska inte betraktas som säkert botande.

Vid svår hemofili A ökade valoktokogen roxaparvovek faktor VIII-aktiviteten och minskade faktor VIII-användning och behandlade blödningar med 98,6 respektive 83,8 procent under det första studieåret. Leverenzymstegring förekom hos 85,8 procent och behandlades ofta med immunsuppression [19]. Efter fyra år kvarstod minskad blödningsfrekvens, men medianaktiviteten av faktor VIII hade sjunkit till 6,7 IE/dl, vilket visar att effekten kan avta [20].

Vid hemofili B minskade etranakogen dezaparvovek den årliga blödningsfrekvensen från 4,19 till 1,51 och gav en genomsnittlig ökning av faktor IX-aktiviteten med cirka 34 procentenheter efter 18 månader [21]. Vid 24 månader var 96 procent fria från regelbunden faktor IX-profylax och genomsnittlig faktor IX-aktivitet var 36,7 procent [22].

Inför genterapi krävs bland annat bedömning av leverstatus, hepatit och HIV, AAV-antikroppar, tidigare hämmare, samtidig medicinering och förmåga till tät långtidsuppföljning. Osäkerheter omfattar varierande respons, avtagande faktoruttryck, levertoxicitet, behov av kortikosteroider, begränsad möjlighet till ny dosering och ännu ofullständiga långtidsdata. Tillgänglighet och godkänd indikation i Sverige kan skilja sig från internationella godkännanden och förändras över tid.

Graviditet och förlossning

Kvinnor med patogen F8- eller F9-variant ska bedömas före graviditet. Faktor VIII stiger ofta under graviditeten, medan faktor IX vanligen inte gör det. Faktoraktiviteten bör kontrolleras under tredje trimestern och en multidisciplinär förlossningsplan upprättas.

Om fostret kan ha hemofili bör fetal skalpelektrod, fetal blodprovtagning, vakuumextraktion och tång om möjligt undvikas. Förlossningssättet individualiseras efter obstetriska förutsättningar, sannolikheten att fostret är sjukt och familjens preferenser. Kejsarsnitt eliminerar inte risken för neonatal intrakraniell blödning.

Modern behöver adekvat hemostatisk nivå inför neuraxial anestesi och förlossning. Faktor VIII kan falla snabbt efter partus, varför risken för sen postpartumblödning kvarstår. Evidensen för specifika målnivåer och förlossningsstrategier är begränsad och bygger huvudsakligen på observationsdata och expertkonsensus [23].

Uppföljning och prognos

Regelbunden uppföljning

Patienter med svår eller moderat hemofili bör bedömas minst årligen, barn och patienter med instabil behandling oftare. Uppföljningen omfattar:

• årlig blödningsfrekvens och obehandlade blödningar
• följsamhet, venaccess och förmåga till hembehandling
• faktoråtgång, dalnivå och individuell farmakokinetik
• hämmarprov enligt exponeringsdagar och vid klinisk misstanke
• ledstatus, rörelseomfång, smärta och fysisk funktion
• blodstatus, ferritin och njur- eller leverprover efter klinisk indikation
• tandstatus, vaccinationer och kardiovaskulära riskfaktorer
• psykosocial funktion, skolgång, arbete och livskvalitet

Barn som behandlas med emicizumab behöver fortsatt planerad exponering för faktor VIII i vissa kliniska situationer och uppföljning av hämmarutveckling. I spädbarnsstudien HAVEN 7 utvecklade två av 55 deltagare faktor VIII-hämmare efter faktorexponering [8].

Övervakning av hämmare

Tidigare obehandlade patienter med svår hemofili A bör testas regelbundet under de första 50 exponeringsdagarna. Prov tas också före större kirurgi, efter intensiv faktorexponering och vid oväntat behandlingssvar. Ett negativt prov utesluter inte en låggradig hämmare om faktoråterhämtningen är dålig.

Leduppföljning

Klinisk ledpoäng och fysioterapeutisk bedömning bör kompletteras med riktad bilddiagnostik vid återkommande symtom. Ultraljud kan upptäcka synovit och ledvätska, medan magnetkamera är känsligare för tidig osteokondral skada. Bilddiagnostik ska användas när resultatet kan ändra profylax, rehabilitering eller ortopedisk handläggning.

Prognos

Med tidigt insatt profylax, snabb hembehandling och multidisciplinär uppföljning kan de flesta patienter i höginkomstländer uppnå nära normal livslängd, utbildning och yrkesaktivitet. Kvarstående risker är blödning, artropati, kronisk smärta, hämmare, behandlingsbörda och komplikationer av åldrande.

Äldre patienter kan ha HIV, hepatit C eller avancerad artropati efter historisk behandling med plasmaderiverade produkter. Samtidigt ökar förekomsten av hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, förmaksflimmer och cancer. Antitrombotisk behandling är inte absolut kontraindicerad, men kräver gemensam plan mellan hemofilicentrum och ansvarig specialitet, med hänsyn till faktoraktivitet, profylax och blödningsfenotyp.

Källor

1. Quintana Paris L. Foundations of hemophilia and epidemiology. Blood Coagul Fibrinolysis 2023. PMID: 37254731
2. Iurea IM m.fl. Transforming Hemophilia A Care: Insights into New Therapeutic Options. Life 2024. PMID: 39768276
3. Hermans C, Kulkarni R. Women with bleeding disorders. Haemophilia 2018. PMID: 29878651
4. Santoro RC m.fl. Isolated Prolongation of Activated Partial Thromboplastin Time: Not Just Bleeding Risk! Medicina 2023. PMID: 37374373
5. Rezende SM m.fl. International Society on Thrombosis and Haemostasis clinical practice guideline for treatment of congenital hemophilia A and B based on the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation methodology. J Thromb Haemost 2024. PMID: 39043543
6. Manco-Johnson MJ m.fl. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007. PMID: 17687129
7. Mahlangu J m.fl. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018. PMID: 30157389
8. Pipe SW m.fl. Emicizumab prophylaxis in infants with hemophilia A (HAVEN 7): primary analysis of a phase 3b open-label trial. Blood 2024. PMID: 38127586
9. Oldenburg J m.fl. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017. PMID: 28691557
10. Callaghan MU m.fl. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood 2021. PMID: 33512413
11. Olasupo OO m.fl. Non-clotting factor therapies for preventing bleeds in people with congenital hemophilia A or B. Cochrane Database Syst Rev 2024. PMID: 38411279
12. van Galen KPM m.fl. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 31002742
13. Peyvandi F m.fl. SIPPET: methodology, analysis and generalizability. Haemophilia 2017. PMID: 28306186
14. Jiménez-Yuste V m.fl. Management of Urgent Bleeding in Patients with Hemophilia A: Focus on the Use of Emicizumab. TH Open 2024. PMID: 38633730
15. Gualtierotti R m.fl. Current and Emerging Approaches for Pain Management in Hemophilic Arthropathy. Pain Ther 2022. PMID: 35020184
16. Chin B m.fl. Surgery for chronic arthropathy in people with haemophilia. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 36448638
17. Jiménez-Yuste V m.fl. Concomitant use of bypassing agents with emicizumab for people with haemophilia A and inhibitors undergoing surgery. Haemophilia 2021. PMID: 33988293
18. Badulescu OV m.fl. Thromboembolic Disease in Haemophilic Patients Undergoing Major Orthopaedic Surgery: Is Thromboprophylaxis Mandatory? Diagnostics 2022. PMID: 36611305
19. Ozelo MC m.fl. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022. PMID: 35294811
20. Leavitt AD m.fl. Efficacy, safety, and quality of life 4 years after valoctocogene roxaparvovec gene transfer for severe hemophilia A in the phase 3 GENEr8-1 trial. Res Pract Thromb Haemost 2024. PMID: 39687929
21. Pipe SW m.fl. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med 2023. PMID: 36812434
22. Coppens M m.fl. Etranacogene dezaparvovec gene therapy for haemophilia B (HOPE-B): 24-month post-hoc efficacy and safety data from a single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol 2024. PMID: 38437857
23. Bannow BS, Konkle BA. Inherited Bleeding Disorders in the Obstetric Patient. Transfus Med Rev 2018. PMID: 30097224