Trombotisk trombocytopen purpura (TTP): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Trombotisk trombocytopen purpura, TTP, är en akut livshotande trombotisk mikroangiopati som orsakas av svår ADAMTS13-brist, definierad som aktivitet under 10 procent. Hos vuxna är sjukdomen nästan alltid immunmedierad genom autoantikroppar mot ADAMTS13. Medfödd TTP orsakas av bialleliska patogena varianter i ADAMTS13. TTP ska misstänkas vid trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolytisk anemi utan bättre förklaring, särskilt vid neurologiska eller kardiella manifestationer och relativt bevarad njurfunktion. Den klassiska pentaden krävs inte och är ovanlig vid tidig diagnos [1,2].

Prov för ADAMTS13-aktivitet och anti-ADAMTS13-antikroppar ska tas före plasma eller plasmautbyte, men behandling får inte invänta provsvaret. Vid hög klinisk sannolikhet för immunmedierad TTP inleds omedelbart dagligt terapeutiskt plasmautbyte, kortikosteroider och, om tillgängligt, kaplacizumab. Rituximab bör övervägas tidigt och ges särskilt vid bekräftad immunmedierad sjukdom, relaps eller otillräcklig ADAMTS13-återhämtning [1,3]. Trombocyttransfusion undviks om inte patienten har livshotande blödning eller måste genomgå ett ingrepp med hög blödningsrisk.

Kaplacizumab förkortar tiden till trombocythämtning och minskar exacerbationer, refraktär sjukdom, behovet av plasmautbyte och vårdtiden, men ökar framför allt mukokutan blödning. Läkemedlet korrigerar inte autoimmuniteten och får inte ersätta plasmautbyte eller immunsuppression [4,5]. Efter den akuta episoden behövs livslång uppföljning med blodstatus, hemolysprover och ADAMTS13-aktivitet. Sjunkande aktivitet, särskilt under 20 procent, innebär ökad relapsrisk och kan motivera preemptiv rituximabbehandling [6].

Bakgrund och epidemiologi

TTP tillhör gruppen trombotiska mikroangiopatier, TMA. Den kliniska TMA-bilden består av trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och varierande ischemisk organskada. TTP skiljs etiologiskt från exempelvis Shigatoxinassocierat hemolytiskt uremiskt syndrom, komplementmedierat hemolytiskt uremiskt syndrom och sekundär TMA genom den svåra ADAMTS13-bristen.

Den årliga incidensen av immunmedierad TTP uppskattas till cirka 2 till 6 fall per miljon invånare, med betydande variation mellan populationer och datakällor. Kvinnor drabbas ungefär två till tre gånger oftare än män. Sjukdomen debuterar vanligen i vuxen ålder. Personer med afrikanskt ursprung har i amerikanska studier haft flera gånger högre incidens än andra grupper [2,7].

Mer än 95 procent av vuxna TTP-fall är immunmedierade. Medfödd TTP utgör mindre än 5 procent av samtliga fall, men en större andel bland barn och personer som debuterar under graviditet. Den uppskattade prevalensen av medfödd TTP ligger vanligen under några få fall per miljon, med regionala undantag beroende på grundarmutationer [1,7].

Utan behandling är mortaliteten vid akut immunmedierad TTP omkring 90 procent. Införandet av terapeutiskt plasmautbyte reducerade mortaliteten kraftigt. Med modern kombinationsbehandling rapporteras akut mortalitet ofta under 10 procent vid expertcentrum, men populationsbaserade studier visar högre nivåer, särskilt vid fördröjd diagnos, hög ålder och uttalad hjärt- eller neurologisk påverkan [2,7].

TTP ska betraktas som både en akut och en kronisk sjukdom. Efter överlevd immunmedierad TTP får 30 till 50 procent en klinisk relaps, ibland efter många års remission. Patienterna har dessutom ökad risk för stroke, hypertoni, depression, kognitiv funktionsnedsättning och förtida död även utan klinisk relaps [6,8].

Patofysiologi

ADAMTS13 är ett metalloproteas som huvudsakligen bildas i leverns stellatceller och klyver ultrastora von Willebrand-faktormultimerer. När von Willebrand-faktor vecklas ut under hög skjuvspänning exponeras bindningsställen för trombocyternas glykoprotein Ib-receptor och för ADAMTS13.

Vid ADAMTS13-aktivitet under 10 procent kvarstår hyperreaktiva ultrastora von Willebrand-faktormultimerer. Dessa binder trombocyter och bildar trombocytrika mikrotromber i arterioler och kapillärer. Följden blir konsumtion av trombocyter, mekanisk fragmentering av erytrocyter och ischemisk organskada. Hjärna, hjärta, njurar och gastrointestinalkanal påverkas särskilt [2].

Vid immunmedierad TTP hämmar anti-ADAMTS13-antikroppar enzymets funktion eller accelererar dess elimination. Antikropparna är vanligen av IgG-typ. Negativt antikroppsprov utesluter inte immunmedierad TTP, eftersom antikropparna kan vara bundna i immunkomplex, förekomma i låg koncentration eller vara icke-neutraliserande [3].

Medfödd TTP är autosomalt recessiv och orsakas av bialleliska patogena varianter i ADAMTS13. Debuten kan ske neonatalt, i barndomen eller först i vuxen ålder. Graviditet är en vanlig utlösande faktor för sen debut. Infektion, kirurgi, inflammation och graviditet kan fungera som ytterligare belastning vid både immunmedierad och medfödd TTP. Svår ADAMTS13-brist är således nödvändig men inte alltid tillräcklig för en akut episod [2,9].

Behandlingens tre principiella mål följer direkt av patofysiologin:

1. Plasmautbyte avlägsnar autoantikroppar och tillför ADAMTS13.
2. Kortikosteroider och rituximab hämmar den autoimmuna processen.
3. Kaplacizumab blockerar von Willebrand-faktorns interaktion med trombocyter och hämmar omedelbart fortsatt mikrotrombbildning.

Klinisk bild

När TTP ska misstänkas

TTP ska misstänkas vid samtidig trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolytisk anemi utan en uppenbar alternativ förklaring. Behandlingsbeslut får inte baseras på om patienten uppfyller den historiska pentaden med feber, trombocytopeni, hemolytisk anemi, neurologisk påverkan och njurpåverkan. Hela pentaden ses hos en minoritet och uppträder framför allt vid långt framskriden sjukdom [3].

Trombocytantalet är vanligen under 30 x 10^9/L. Hemoglobinkoncentrationen är ofta 80 till 100 g/L, men graden av anemi varierar med sjukdomens varaktighet. Schistocyter kan saknas tidigt och ett initialt negativt blodutstryk utesluter därför inte TTP. Vid kvarstående misstanke upprepas utstryket.

Organmanifestationer

Neurologiska symtom förekommer hos mer än hälften av patienterna. Manifestationerna omfattar huvudvärk, konfusion, personlighetsförändring, övergående fokalneurologi, afasi, kramper, stroke och koma. Symtomen kan fluktuera snabbt.

Kardiell påverkan är vanligt förekommande men ofta subklinisk. Förhöjt troponin, EKG-förändringar, arytmier, hjärtsvikt och hjärtinfarkt kan förekomma. Troponinstegring är associerad med svårare sjukdom och sämre prognos. Troponin och EKG bör därför ingå i den initiala bedömningen även vid frånvaro av bröstsmärta [3].

Gastrointestinal ischemi kan ge buksmärta, illamående, kräkning, diarré, pankreatit eller i sällsynta fall tarmischemi. Feber förekommer, men ska samtidigt väcka misstanke om infektion.

Njurskada är vanligtvis lindrigare än vid komplementmedierat eller Shigatoxinassocierat hemolytiskt uremiskt syndrom. Proteinuri, hematuri och måttlig kreatininstegring förekommer. Uttalad njursvikt eller dialysbehov talar emot TTP men utesluter inte diagnosen [10].

Mukokutan blödning kan förekomma till följd av trombocytopenin, men svår spontan blödning är mindre vanlig än den uttalade trombocytopenin antyder. Den akuta risken utgörs främst av mikrovaskulär trombos och ischemi.

Utredning och diagnostik

Akut provtagning

Utredning och behandling ska ske parallellt. Kontakta hematolog, transfusionsmedicin och en enhet med möjlighet till terapeutiskt plasmautbyte omedelbart.

Följande prover bör tas akut:

• blodstatus med trombocyter och retikulocyter
• perifert blodutstryk med bedömning av schistocyter
• LD, bilirubin, haptoglobin och ASAT
• kreatinin, elektrolyter och urinsticka
• PK(INR), APTT och fibrinogen
• direkt antiglobulintest
• troponin och EKG
• ADAMTS13-aktivitet
• ADAMTS13-inhibitor eller anti-ADAMTS13-IgG
• blodgruppering och förenlighetsprov
• graviditetstest när relevant
• infektionsdiagnostik och autoimmun utredning efter klinisk bild

Vid diarré eller buksmärta tas fecesprov för Shigatoxin eller Shigatoxinproducerande bakterier. HIV-test bör övervägas. Vid misstänkt systemisk autoimmun sjukdom kompletteras med bland annat ANA, anti-dsDNA, komplement och antifosfolipidantikroppar.

ADAMTS13-provet ska tas innan plasma, plasmautbyte eller andra plasmabaserade blodprodukter ges. Om provet redan är taget får behandling aldrig fördröjas för att invänta resultatet [1].

Tolkning av ADAMTS13

Analysmetoder för ADAMTS13-aktivitet har hög diagnostisk noggrannhet när gränsen 10 procent används, men provsvaret måste alltid tolkas tillsammans med den kliniska bilden. Plasma före provtagningen kan ge falskt hög aktivitet. Uttalad hemolys, hyperbilirubinemi och vissa analysinterferenser kan påverka enskilda metoder [1].

PLASMIC-poäng

PLASMIC-poäng kan användas hos vuxna för att uppskatta sannolikheten för svår ADAMTS13-brist medan provsvaret inväntas. Poängsystemet ersätter inte ADAMTS13-analys och är mindre tillförlitligt vid graviditet, aktiv cancer, sepsis, transplantation och hos barn.

Summan 0 till 4 innebär låg, 5 intermediär och 6 till 7 hög sannolikhet. I en extern validering hade 6 till 7 poäng 90 procents sensitivitet, 92 procents specificitet och 98 procents negativt prediktivt värde för svår ADAMTS13-brist när hög risk jämfördes med övriga grupper [11]. En senare kohort visade 92 procents sensitivitet och 79 procents specificitet [12].

Ett lågt poängtal får inte ensamt användas för att avstå behandling om den samlade kliniska misstanken är hög. Omvänt bekräftar höga poäng inte diagnosen.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Trombocytopeni och<br>mikroangiopatisk hemolys"] --> B["Ta ADAMTS13-prov före<br>plasma eller plasmautbyte"]
B --> C["Bedöm klinisk sannolikhet<br>och PLASMIC-poäng"]
C -->|"Hög sannolikhet"| D["Starta plasmautbyte och<br>kortikosteroider omedelbart"]
D --> E["Överväg tidigt kaplacizumab<br>och rituximab"]
C -->|"Låg eller intermediär sannolikhet"| F["Utred annan TMA och överväg<br>empirisk behandling individuellt"]
E --> G["ADAMTS13 under 10 procent"]
G -->|"Ja"| H["Bekräfta TTP och klassificera<br>immunmedierad eller medfödd"]
G -->|"Nej"| I["Ompröva diagnosen och<br>anpassa behandlingen"]
F --> J["ADAMTS13 och riktad<br>etiologisk utredning"]

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken bör utgå från vilken TMA-mekanism som är mest sannolik. Klinisk neurologisk dominans respektive njurdominans kan ge vägledning men skiljer inte sjukdomarna säkert.

Svår ADAMTS13-brist kan förekomma samtidigt med graviditet, infektion, HIV eller systemisk lupus erythematosus. Dessa tillstånd ska därför inte automatiskt klassificeras som sekundär TMA utan ADAMTS13-analys [10].

Behandling

Initial vårdnivå och övervakning

Akut TTP bör initialt handläggas där kontinuerlig neurologisk och kardiell övervakning samt omedelbar tillgång till plasmautbyte finns. Intensivvård är lämplig vid neurologisk påverkan, troponinstegring, hemodynamisk instabilitet, svår njurpåverkan eller annan organsvikt.

Bedöm neurologiskt status, saturation och vitalparametrar upprepade gånger. Följ blodstatus, LD, bilirubin, haptoglobin och kreatinin minst dagligen. Troponin följs seriellt om det är förhöjt eller vid kardiella symtom.

Plasmautbyte

Terapeutiskt plasmautbyte är basbehandling vid misstänkt immunmedierad TTP. Behandlingen avlägsnar anti-ADAMTS13-antikroppar och tillför funktionellt ADAMTS13. En randomiserad studie etablerade plasmautbyte som effektivare än enbart plasmainfusion, med mortalitet på 22 respektive 37 procent i den studerade populationen [10].

Ge dagligen 1 till 1,5 plasmavolymer, motsvarande cirka 40 till 60 mL/kg, med plasma som ersättningsvätska. Färskfryst plasma, solvent detergent-behandlad plasma och kryosupernatantplasma bedöms ha jämförbar effekt. Vid svår eller progredierande sjukdom kan 1,5 plasmavolymer eller i undantagsfall två behandlingar per dygn övervägas i samråd med expertcentrum [3].

Fortsätt dagligen tills kliniskt svar uppnåtts: trombocyter minst 150 x 10^9/L, LD under 1,5 gånger övre referensgränsen och ingen ny eller progredierande ischemisk organskada. Många centrum kräver stabilt svar under minst två dygn innan plasmautbytet avslutas. Rutinmässig nedtrappning med glesare plasmautbyten har inte säkerställd nytta.

Om plasmautbyte inte omedelbart kan genomföras kan plasmainfusion användas som tillfällig åtgärd under skyndsam transport. Detta får inte fördröja överflyttning.

Kortikosteroider

Kortikosteroider ska ges tillsammans med plasmautbyte vid akut immunmedierad TTP. Evidensen för exakt preparat och dos är begränsad. Vanliga regimer är prednisolon 1 mg/kg peroralt dagligen eller intravenöst metylprednisolon. Vid svår neurologisk eller kardiell påverkan används ofta metylprednisolon 1 000 mg intravenöst dagligen i tre dagar, följt av prednisolon motsvarande 1 mg/kg dagligen [2,3].

Full dos behålls vanligen tills kliniskt svar och avslutat plasmautbyte. Därefter trappas behandlingen ned under omkring tre veckor, individualiserat efter trombocyter, hemolys, ADAMTS13-utveckling och biverkningar. Beakta hyperglykemi, hypertoni, infektion, psykiatriska biverkningar och gastrointestinal toxicitet.

Kaplacizumab

Kaplacizumab binder von Willebrand-faktorns A1-domän och förhindrar interaktion med trombocyternas glykoprotein Ib-receptor. Effekten inträder snabbt men påverkar inte autoantikroppsproduktionen eller ADAMTS13-bristen.

Vid hög klinisk sannolikhet för immunmedierad TTP kan kaplacizumab startas innan ADAMTS13-svaret. Vid låg eller intermediär sannolikhet bör behandlingen vanligen invänta bekräftad aktivitet under 10 procent. Om ADAMTS13 är över 20 procent ska kaplacizumab normalt avslutas och diagnosen omprövas [1].

Ge 10 mg intravenöst före första plasmautbytet, därefter 10 mg subkutant efter varje plasmautbyte. Efter att plasmautbytet avslutats fortsätter 10 mg subkutant en gång dagligen i 30 dagar. Behandlingen kan förlängas om ADAMTS13-aktiviteten fortfarande är svårt sänkt och den autoimmuna processen inte är under kontroll.

I HERCULES-studien normaliserades trombocytantalet snabbare med kaplacizumab. Det sammansatta utfallsmåttet TTP-relaterad död, recidiv eller tromboembolisk händelse under behandlingen inträffade hos 12 procent med kaplacizumab och 49 procent med placebo. Mukokutan blödning rapporterades hos 65 respektive 48 procent [4]. En integrerad analys av TITAN och HERCULES visade färre refraktära fall, färre exacerbationer och en minskning av medianantalet plasmautbytesdagar från 7,5 till 5 dagar [13].

En metaanalys fann däremot ingen säkerställd total mortalitetsreduktion. Kaplacizumab minskade refraktär sjukdom och exacerbationer men ökade risken för blödning, relativ risk 1,37, 95 procents konfidensintervall 1,06 till 1,77 [5]. Läkemedlet bör användas tidigt men tillsammans med effektiv immunsuppression och ADAMTS13-styrd uppföljning.

Vid kliniskt betydande blödning avbryts kaplacizumab tillfälligt och hemostatiska åtgärder vidtas. Samtidig trombocythämning eller antikoagulation ökar blödningsrisken och kräver individuell multidisciplinär bedömning.

Rituximab

Rituximab minskar B-cellsmedierad produktion av anti-ADAMTS13-antikroppar. Behandlingen bör övervägas tidigt vid bekräftad immunmedierad TTP, särskilt vid relaps, samtidig autoimmun sjukdom, hög antikroppsnivå, refraktärt förlopp eller kvarstående låg ADAMTS13-aktivitet.

Standarddos är 375 mg/m² intravenöst en gång per vecka i fyra doser. Ge om möjligt efter dagens plasmautbyte och undvik nytt plasmautbyte under minst 12 timmar, eftersom behandlingen annars avlägsnar en del av rituximabdosen [2,14].

Rituximab minskar eller fördröjer relaps men effekten är inte permanent. I en kohort var mediantiden till relaps 3,71 år efter rituximab och 1,33 år utan rituximab. Skyddseffekten avtog efter cirka 2,6 år [14]. Kontrollera hepatit B-serologi före behandling och ge antiviral profylax när detta är indicerat. Beakta infusionsreaktioner, hypogammaglobulinemi och infektioner.

Samlad dostabell

Tillgång, godkännande och regionala läkemedelsbegränsningar för kaplacizumab och rekombinant ADAMTS13 kan variera inom Sverige. Lokal läkemedelskommitté, produktresumé och nationellt TTP-expertcentrum bör konsulteras.

Understödjande behandling

Trombocyttransfusion ska undvikas rutinmässigt, även vid mycket lågt trombocytantal. Den kan övervägas vid livshotande blödning eller inför ett brådskande ingrepp med hög blödningsrisk [3].

Använd mekanisk trombosprofylax vid trombocyter under 50 x 10^9/L. Farmakologisk profylax med lågmolekylärt heparin kan övervägas när trombocyterna återhämtats över 50 x 10^9/L, särskilt vid ytterligare riskfaktorer för venös tromboembolism. Profylaktisk trombocythämning rekommenderas inte under den trombocytopena fasen [15].

Erytrocyttransfusion ges efter sedvanlig klinisk bedömning. Folsyra kan ges under pågående hemolys. Undvik intramuskulära injektioner och minimera invasiva ingrepp. Central venkateter bör sättas ultraljudslett av erfaren operatör utan att plasmautbytet fördröjs.

Refraktär eller recidiverande immunmedierad TTP

Misstänk refraktär sjukdom vid uteblivet kliniskt svar efter fem plasmautbyten eller ny trombocytsänkning under pågående adekvat behandling. Kontrollera först behandlingsföljsamhet, infektion, kateterkomplikation, läkemedelsutlöst trombocytopeni, CMV-reaktivering och alternativ diagnos. Trombocytfall utan hemolys och med återhämtad ADAMTS13-aktivitet är inte automatiskt TTP-aktivitet.

Åtgärder omfattar:

• återstart eller intensifiering av plasmautbyte
• säkerställande av kaplacizumabbehandling
• rituximab om detta inte redan givits
• intensifierad kortikosteroidbehandling
• expertbedömning för ytterligare immunsuppression

Bortezomib kan övervägas vid uttalat refraktär eller multipelt recidiverande sjukdom efter rituximab, men evidensen består huvudsakligen av fallserier. I en systematisk sammanställning av 36 patienter uppnådde 72 procent komplett svar och 85 procent av dem med svar hade kvarstående respons vid sista uppföljningen [16]. Andra rapporterade alternativ är ciklosporin, mykofenolatmofetil, azatioprin, cyklofosfamid, vinkristin, daratumumab och i sällsynta fall splenektomi. Sådan behandling ska centraliseras till TTP-erfaret centrum.

Medfödd TTP

Medfödd TTP ska misstänkas vid neonatal ikterus och trombocytopeni, återkommande episoder sedan barndomen, familjeanamnes eller TTP-debut under graviditet utan anti-ADAMTS13-antikroppar. Diagnosen bekräftas genom kvarstående svår ADAMTS13-brist och bialleliska patogena ADAMTS13-varianter.

Rekombinant ADAMTS13 är förstahandsval för profylax när det är tillgängligt. I en randomiserad överkorsningsstudie med 48 patienter gav 40 IE/kg intravenöst en maximal ADAMTS13-aktivitet omkring 101 procent, jämfört med 19 procent efter plasmabaserad standardbehandling. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades hos 9 respektive 48 procent [17]. Internationella riktlinjer rekommenderar nu rekombinant ADAMTS13 framför plasma för profylax [15].

Om rekombinant ADAMTS13 inte är tillgängligt ges regelbunden plasma, ofta 10 till 15 mL/kg varje eller varannan vecka. Ett intervall på tre veckor är otillräckligt för många patienter. Profylaktisk ADAMTS13-ersättning minskar risken för stroke och annan kumulativ organskada [9].

Plasmautbyte behövs vanligen inte vid medfödd TTP eftersom inga autoantikroppar behöver avlägsnas. Vid akut episod ges rekombinant ADAMTS13 eller plasma dagligen tills klinisk och laboratoriemässig återhämtning.

Graviditet

Akut TTP under graviditet behandlas som hos icke-gravida med omedelbart plasmautbyte och kortikosteroider. Diagnosen får inte avfärdas som HELLP enbart på grund av graviditeten. ADAMTS13 under 10 procent talar för TTP.

Personer med tidigare immunmedierad TTP bör bedömas före konception. ADAMTS13 kontrolleras före graviditet och regelbundet under graviditet och postpartum. Aktivitet under 20 till 30 procent motiverar tät uppföljning och individualiserad profylax. Rituximab kan användas före graviditet för att normalisera ADAMTS13, men bör om möjligt ges i god tid före konception [3,8].

Medfödd TTP kräver profylaktisk ADAMTS13-ersättning under hela graviditeten. Vid plasma används ofta tätare och högre dosering allt eftersom graviditeten fortskrider. Rekombinant ADAMTS13 är ett möjligt alternativ, men graviditetsdata är fortfarande begränsade.

Uppföljning och prognos

Definition av behandlingsutfall

Kliniskt svar innebär trombocyter minst 150 x 10^9/L, LD under 1,5 gånger övre referensgränsen och avsaknad av ny eller progredierande ischemisk organskada. Klinisk remission innebär bibehållet svar i minst 30 dagar efter avslutat plasmautbyte och kaplacizumab.

Exacerbation är återkommande trombocytopeni under pågående behandling eller inom 30 dagar efter avslutat plasmautbyte eller kaplacizumab. Klinisk relaps inträffar senare än 30 dagar och innebär ny trombocytopeni, vanligen med hemolys och ADAMTS13 under 10 procent.

Partiell ADAMTS13-remission innebär aktivitet över 20 procent men under laboratoriets nedre referensgräns. Komplett ADAMTS13-remission innebär aktivitet inom referensintervallet. ADAMTS13-relaps definieras som aktivitet under 20 procent under klinisk remission [6].

Uppföljningsprogram

Efter utskrivning följs blodstatus, LD, bilirubin, haptoglobin och ADAMTS13 tätt. Ett praktiskt schema är:

• minst varje vecka den första månaden efter avslutad akutbehandling
• varje månad under de första tre månaderna
• var tredje månad under det första året
• var sjätte till tolfte månad livslångt vid stabil komplett ADAMTS13-remission
• tätare vid fallande ADAMTS13, tidigare relapser, graviditet, infektion eller planerad kirurgi

Patienten ska söka akut vid petechier, mörk urin, uttalad trötthet, huvudvärk, konfusion, fokalneurologi, bröstsmärta eller buksmärta. Blodstatus ska då tas omgående.

Preemptiv behandling

ADAMTS13 under 20 procent under klinisk remission är associerat med ökad risk för framtida klinisk relaps, men tidpunkten är oförutsägbar. Preemptiv rituximab bör övervägas, särskilt vid aktivitet under 10 till 20 procent, stigande anti-ADAMTS13-antikroppar eller tidigare kliniska relapser.

I en brittisk kohort med 443 patienter var relapsfrekvensen 40 procent efter fem år. Regelbunden ADAMTS13-monitorering och preemptiv anti-CD20-behandling minskade kliniska relapser, och 96 procent av behandlade ADAMTS13-relapser svarade med aktivitet över 20 procent [18].

Långtidskomplikationer

Överlevd TTP innebär inte fullständig risknormalisering. Stroke under klinisk remission, annan hjärt-kärlsjukdom, hypertoni, depression, posttraumatiska symtom och kognitiv funktionsnedsättning är vanligare än i jämförbara befolkningar. I vissa kohorter har mer än hälften haft mätbar kognitiv påverkan, och magnetkameraundersökningar har visat asymtomatiska cerebrala infarkter hos en betydande andel [8].

Årlig uppföljning bör därför omfatta:

• blodtryck, lipider, glukos och rökning
• neurologiska och kognitiva symtom
• depression, ångest och arbetsförmåga
• njurfunktion och albuminuri
• nya autoimmuna manifestationer
• graviditetsrådgivning när relevant

Traditionella kardiovaskulära riskfaktorer ska behandlas aktivt. Rutinmässig trombocythämning enbart på grund av tidigare TTP saknar etablerat evidensstöd och bedöms individuellt.

Den prognostiska utvecklingen har varit betydande. Tidig diagnostik, omedelbart plasmautbyte, effektiv immunsuppression, kaplacizumab och strukturerad ADAMTS13-monitorering har förändrat TTP från en nästan alltid dödlig akut sjukdom till ett behandlingsbart men kroniskt relapsbenäget tillstånd. Fördröjd behandling, hög ålder, kardiell påverkan, uttalade neurologiska symtom och kvarstående låg ADAMTS13-aktivitet är fortsatt ogynnsamma faktorer [7,19,20].

Källor

1. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR m.fl. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32914582
2. Sukumar S, Lämmle B, Cataland SR. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 33540569
3. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR m.fl. Good practice statements for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32914535
4. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F m.fl. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 30625070
5. Djulbegovic M, Tong J, Xu A m.fl. Adding caplacizumab to standard of care in thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review and meta-analysis. Blood Advances 2023. PMID: 36053773
6. Trisolini SM, Laganà A, Capria S. Immune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Pathophysiology, Diagnosis, Therapy and Open Issues. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2024. PMID: 38984099
7. Du P, Cristarella T, Goyer C m.fl. A Systematic Review of the Epidemiology and Disease Burden of Congenital and Immune-Mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Journal of Blood Medicine 2024. PMID: 39161536
8. Selvakumar S, Liu A, Chaturvedi S. Immune thrombotic thrombocytopenic purpura: Spotlight on long-term outcomes and survivorship. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 36926315
9. Alwan F, Vendramin C, Liesner R m.fl. Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2019. PMID: 30770395
10. Barbour T, Johnson S, Cohney S m.fl. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders. Nephrology Dialysis Transplantation 2012. PMID: 22802583
11. Li A, Khalighi PR, Wu Q m.fl. External validation of the PLASMIC score: a clinical prediction tool for thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosis and treatment. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2018. PMID: 29064619
12. Tufano A, Polimeno M, Matani B m.fl. Validation of PLASMIC score in a cohort of patients with suspected thrombotic microangiopathy in an academic medical centre. Blood Transfusion 2023. PMID: 35969133
13. Peyvandi F, Cataland S, Scully M m.fl. Caplacizumab prevents refractoriness and mortality in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: integrated analysis. Blood Advances 2021. PMID: 33881463
14. Sun L, Mack J, Li A m.fl. Predictors of relapse and efficacy of rituximab in immune thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Advances 2019. PMID: 31076407
15. Zheng XL, Al-Housni Z, Cataland SR m.fl. 2025 focused update of the 2020 ISTH guidelines for management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 40533296
16. Lee NCJ, Yates S, Rambally S m.fl. Bortezomib in relapsed/refractory immune thrombotic thrombocytopenic purpura: A single-centre retrospective cohort and systematic literature review. British Journal of Haematology 2024. PMID: 37571963
17. Scully M, Antun A, Cataland SR m.fl. Recombinant ADAMTS13 in Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38692292
18. Doyle AJ, Stubbs MJ, Dutt T m.fl. Long-term risk of relapse in immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura and the role of anti-CD20 therapy. Blood 2023. PMID: 36322971
19. Kucukyurt S, Eskazan AE. Assessment and Monitoring of Patients with Immune-Mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Strategies to Improve Outcomes. Journal of Blood Medicine 2020. PMID: 33061729
20. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR m.fl. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32914526