Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri, PNH, är en förvärvad klonal stamcellssjukdom som orsakas av en somatisk mutation, vanligen i PIGA. Brist på glykosylfosfatidylinositol, GPI, gör att blodceller saknar bland annat komplementregulatorerna CD55 och CD59. Följden blir komplementmedierad intravasal hemolys, trombosbenägenhet och varierande grad av benmärgssvikt. Namnet är missvisande eftersom hemolysen är kontinuerlig och inte begränsad till natten.

PNH ska misstänkas vid direkt antiglobulintest-negativ intravasal hemolys, hemoglobinuri, aplastisk anemi eller annan oförklarad cytopeni samt trombos på atypisk plats, särskilt i levervener, andra splanknikusvener eller cerebrala sinus. Diagnosen ställs med högkänslig flödescytometri i perifert blod. Granulocyter och monocyter analyseras med FLAER och cellinjespecifika GPI-bundna markörer. Erytrocytanalys kompletterar men underskattar ofta klonstorleken efter hemolys eller transfusion. En PNH-klon är inte liktydig med behandlingskrävande PNH.

Komplementhämning är indicerad vid kliniskt betydelsefull hemolys, PNH-relaterad trombos eller annan allvarlig sjukdomsmanifestation. C5-hämmare ger snabbt skydd mot intravasal hemolys och har längst dokumentation för minskad trombosrisk. Proximala hämmare av C3, faktor B eller faktor D kan även kontrollera C3-medierad extravasal hemolys och är särskilt värdefulla vid kvarstående anemi under C5-hämning. All behandling kräver vaccination och beredskap för allvarlig infektion med kapslade bakterier. Akut trombos behandlas med terapeutisk antikoagulation och omedelbart insatt komplementhämning. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är den enda kurativa behandlingen men används främst när svår aplastisk anemi eller annan allvarlig benmärgssvikt dominerar.

Bakgrund och epidemiologi

PNH är ovanlig och kan debutera i alla åldrar, oftast hos yngre eller medelålders vuxna. Någon tydlig könsskillnad finns inte. I en brittisk populationsstudie, där även mycket små kloner över 0,01 procent inkluderades, var incidensen 0,35 per 100 000 invånare och år och prevalensen 3,81 per 100 000. Av de identifierade patienterna hade 88 procent aplastisk anemi, medan endast 8 procent hade klassisk PNH [1]. Epidemiologiska tal beror därför starkt på om man räknar klinisk PNH eller alla laboratoriemässigt detekterbara PNH-kloner.

Sjukdomsbördan är betydande även när hemoglobinnivån inte är mycket låg. I det internationella PNH-registret rapporterade 80 procent fatigue, 64 procent dyspné, 62 procent hemoglobinuri och 44 procent buksmärta. Sexton procent hade tidigare haft trombos och 14 procent njurfunktionsnedsättning [2].

Före komplementhämning var trombos en ledande dödsorsak och 20 till 35 procent av patienterna avled inom 5 till 10 år trots understödjande behandling. Komplementhämning har förbättrat överlevnaden markant [3].

Kliniska kategorier

PNH kan praktiskt indelas i tre kategorier:

Små kloner förekommer hos ungefär 25 till 60 procent av patienter med aplastisk anemi beroende på analysens känslighet och studerad population. Klonstorleken kan öka, minska eller försvinna över tid. En PNH-klon vid aplastisk anemi är ofta kopplad till bättre svar på immunsuppressiv behandling, men innebär samtidigt risk för senare utveckling av hemolytisk PNH [4].

Patofysiologi

PNH uppkommer genom en somatisk mutation i en hematopoetisk stamcell, vanligen i den X-kromosombundna PIGA-genen. Mutationen stör syntesen av GPI-ankaret, som krävs för att flera proteiner ska kunna fästas vid cellmembranet. De kliniskt viktigaste förlorade proteinerna är:

• CD55, som begränsar bildningen och stabiliteten av C3- och C5-konvertaser.
• CD59, som förhindrar bildning av det terminala membranattackkomplexet C5b-9.

Avsaknad av CD59 gör framför allt erytrocyterna känsliga för terminal komplementaktivering och intravasal hemolys. Avsaknad av CD55 leder till ökad C3-fragmentinlagring. När C5 blockeras kan dessa erytrocyter överleva intravasalt men i stället avlägsnas i lever och mjälte, vilket ger C3-medierad extravasal hemolys [5].

PNH-erytrocyter delas fenotypiskt in i typ I med normalt uttryck av GPI-bundna proteiner, typ II med partiell brist och typ III med fullständig brist. En stor andel typ III-celler är vanligen förenad med mer uttalad intravasal hemolys.

Fritt hemoglobin binder kväveoxid. Kväveoxidbrist bidrar till vasokonstriktion, esofagusspasm, buksmärta, erektil dysfunktion och pulmonell hypertension. Hemoglobin och järn filtreras genom njurarna och kan orsaka hemosiderinuri, tubulär skada och kronisk njurfunktionsnedsättning.

Trombosmekanismen är multifaktoriell. Komplementaktivering påverkar trombocyter, leukocyter och endotel, medan hemolys ger kväveoxidbrist, oxidativ stress och frisättning av prokoagulanta mikropartiklar. Defekt fibrinolys och samverkan mellan komplementsystemet och koagulationskaskaden bidrar ytterligare [6]. Före modern behandling utvecklade upp till cirka 40 procent av patienter med klassisk PNH trombos. Risken ökar med stor klon, laktatdehydrogenas, LD, minst 1,5 gånger övre referensgränsen, tidigare trombos och samtidiga riskfaktorer, men trombos kan även förekomma vid mindre kloner.

Klinisk bild

Hemolys och anemi

Hemolysen är vanligen kronisk med episodiska försämringar. Infektion, inflammation, kirurgi, graviditet och vaccination kan öka komplementaktiveringen.

Vanliga manifestationer är:

• Fatigue och nedsatt fysisk prestationsförmåga
• Dyspné, hjärtklappning och huvudvärk
• Mörk urin eller makroskopisk hemoglobinuri
• Ikterus
• Buksmärta
• Ryggsmärta
• Dysfagi eller esofagusspasm
• Erektil dysfunktion
• Bröstsmärta
• Akut eller kronisk njurfunktionsnedsättning

Hemoglobinuri är inte nödvändig för diagnosen och frånvaro av mörk morgonurin utesluter inte PNH.

Trombos

PNH-relaterad trombos är oftast venös och kan vara den första sjukdomsmanifestationen. Ungefär 85 procent av tromboserna är venösa och omkring en femtedel av drabbade patienter kan ha flera samtidiga lokalisationer [6].

Särskilt karakteristiska lokalisationer är:

• Levervener, Budd-Chiaris syndrom
• Portaven och mesenterialvener
• Mjältven
• Njurvener
• Cerebrala venösa sinus
• Dermala vener
• Djupa benvener och lungartärer

Arteriell trombos förekommer också, inklusive cerebral och koronar trombos. Buksmärta, hepatomegali, ascites, neurologiska symtom eller oförklarad organsvikt ska leda till skyndsam bilddiagnostik.

Benmärgssvikt

Leukopeni, trombocytopeni och retikulocytopeni talar för samtidig benmärgssvikt. Vid PNH och aplastisk anemi kan uttalad hemolys föreligga utan förväntad retikulocytos eftersom märgreserven är otillräcklig. Blödning och infektion kan då dominera den kliniska bilden.

Utredning och diagnostik

När PNH ska misstänkas

Flödescytometri för PNH bör utföras vid:

• Direkt antiglobulintest-negativ intravasal hemolys utan annan förklaring
• Hemoglobinuri eller hemosiderinuri
• Aplastisk anemi
• Hypoplastiskt myelodysplastiskt syndrom eller annan oförklarad cytopeni
• Trombos i levervener, andra splanknikusvener eller cerebrala sinus
• Oförklarad trombos i kombination med cytopeni eller hemolys
• Återkommande buksmärta, dysfagi eller erektil dysfunktion tillsammans med hemolystecken
• Oförklarad kronisk njurfunktionsnedsättning med hemolys eller järninlagring i njurarna

Basal laboratorieutredning

Koagulationsprover och D-dimer tas vid trombosmisstanke men normala rutinprover utesluter inte PNH-relaterad trombos. Bilddiagnostik väljs efter symtom, till exempel ultraljud med doppler eller datortomografi av bukens vener samt magnetkameravenografi vid misstänkt cerebral venös sinustrombos.

Flödescytometri

Högkänslig flödescytometri i perifert blod är diagnostisk standard. FLAER binder direkt till GPI-ankaret och används för granulocyter och monocyter tillsammans med cellinjespecifika markörer. Minst två olika GPI-relaterade markörer och minst två blodcellslinjer bör analyseras för att undvika falskt positiva resultat [7].

Rekommenderad analys omfattar:

• Granulocyter: FLAER och exempelvis CD24 eller CD157
• Monocyter: FLAER och exempelvis CD14 eller CD157
• Erytrocyter: vanligen CD59 och ytterligare GPI-bunden markör

Högkänsliga metoder kan detektera kloner omkring 0,01 procent och behövs vid aplastisk anemi eller misstänkt liten klon [7]. Vid klassisk hemolytisk PNH räcker ofta lägre analytisk känslighet för själva diagnosen, men högkänslig standardiserad analys underlättar uppföljning.

Granulocytklonen är vanligen det bästa måttet på klonstorlek. Erytrocytklonen kan vara betydligt mindre på grund av selektiv hemolys och späds dessutom ut av transfunderade normala erytrocyter. Prov bör därför helst tas före transfusion, men nödvändig transfusion ska aldrig fördröjas.

PIGA-sekvensering krävs inte rutinmässigt. Ham-test och sackaroshemolystest är historiska metoder och ska inte användas när modern flödescytometri finns tillgänglig.

Tolkning av klonstorlek

Klonstorlek ska alltid tolkas tillsammans med hemolys, blodstatus, symtom och tromboshistoria. Ingen enskild procentgräns definierar behandlingsbehov.

• Klon under 1 procent: vanligtvis laboratoriefynd vid benmärgssvikt.
• Klon 1 till 10 procent: ofta subklinisk, men kräver uppföljning.
• Klon 10 till 50 procent: varierande klinisk betydelse.
• Klon över 50 procent: vanligt vid klassisk PNH och förenad med högre trombosrisk.

I internationella registerdata hade 4,6 procent av obehandlade patienter med klon under 10 procent haft trombos, jämfört med 6,5 procent vid klon 10 till 50 procent och 17,6 procent vid klon över 50 procent [6]. Små kloner är alltså inte helt riskfria, men klonstorleken ensam är inte indikation för komplementhämning.

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspirat och biopsi bör utföras vid pancytopeni, retikulocytopeni, dysplastiska fynd eller annan misstanke om benmärgssvikt. Utredningen bör omfatta morfologi, cellularitet, cytogenetik och vid behov myeloid mutationsanalys. Syftet är att diagnostisera aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller annan samtidig sjukdom, inte att bekräfta själva PNH-diagnosen.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Hemolys, cytopeni eller<br>atypisk trombos"] --> B["Blodstatus, retikulocyter,<br>LD, bilirubin, haptoglobin och DAT"]
B --> C["Misstanke om PNH<br>kvarstår"]
C --> D["Högkänslig flödescytometri<br>i perifert blod"]
D -->|"PNH-klon påvisad"| E["Bedöm hemolys, symtom,<br>trombos och benmärgssvikt"]
D -->|"Ingen klon"| F["Utred annan diagnos"]
E -->|"Hemolys eller trombos dominerar"| G["Bedöm indikation för<br>komplementhämning"]
E -->|"Benmärgssvikt dominerar"| H["Benmärgsutredning och<br>behandling av grundsjukdomen"]
E -->|"Subklinisk klon"| I["Klinisk kontroll och<br>regelbunden flödescytometri"]

Differentialdiagnoser

Vid Budd-Chiaris syndrom och annan splanknikustrombos bör både PNH och myeloproliferativ neoplasi aktivt eftersökas.

Behandling

Behandlingsmål

Målen är att:

• Förhindra trombos och annan irreversibel organskada
• Kontrollera intravasal och vid behov extravasal hemolys
• Normalisera eller tydligt förbättra hemoglobin
• Undvika transfusioner
• Minska fatigue och andra hemolysrelaterade symtom
• Behandla samtidig benmärgssvikt
• Minimera infektionsrisk och behandlingsbörda

Indikation för komplementhämning

Komplementhämning bör övervägas vid verifierad PNH-klon och minst en kliniskt betydelsefull sjukdomsmanifestation:

• PNH-relaterad trombos
• Symtomgivande hemolytisk anemi
• Transfusionsbehov
• LD minst 1,5 gånger övre referensgränsen tillsammans med PNH-relaterade symtom
• Njursvikt eller annan organskada kopplad till hemolys
• Uttalad buksmärta, dysfagi eller annan glattmuskelpåverkan
• Svår fatigue med objektiva hemolystecken
• Graviditet hos patient med klinisk PNH, efter individuell specialistbedömning

Behandling ska inte baseras enbart på klonstorlek. Patienter med liten asymtomatisk klon utan hemolys har inte visats ha nytta av komplementhämning [8].

Val av komplementhämmare

C5-hämmare har längst erfarenhet, snabbt insättande effekt och stark dokumentation för kontroll av intravasal hemolys och minskad trombosrisk. Eculizumab gav i den placebokontrollerade TRIUMPH-studien hemoglobinstabilisering utan transfusion hos 49 procent jämfört med 0 procent med placebo. Medianantalet transfunderade erytrocytenheter var 0 respektive 10 och intravasal hemolys minskade kraftigt [9].

Ravulizumab har längre halveringstid och var inte sämre än eculizumab i två fas 3-studier. Under två års uppföljning bibehölls transfusionsfrihet hos cirka 82 till 86 procent av dem som tidigare uppnått detta utfall, och mer än 90 procent hade LD högst 1,5 gånger övre referensgränsen [10].

Crovalimab ges huvudsakligen subkutant var fjärde vecka. Hos tidigare obehandlade patienter var det inte sämre än eculizumab för hemolyskontroll och transfusionsfrihet. Hemolyskontroll uppnåddes hos 79,3 respektive 79,0 procent [11]. Vid byte från eculizumab eller ravulizumab kan övergående immunkomplexreaktioner uppstå, oftast med utslag och artralgi [12].

Proximala hämmare skyddar både mot intravasal hemolys och C3-medierad extravasal hemolys. De kan användas som monoterapi eller som tillägg beroende på preparat och godkänd indikation.

Pegcetacoplan förbättrade hemoglobin mer än fortsatt eculizumab hos patienter med hemoglobin under 105 g/L trots eculizumab. Skillnaden i hemoglobinförändring var 38,4 g/L och 85 procent blev transfusionsfria under den randomiserade perioden [13].

Iptacopan är en oral faktor B-hämmare. Bland patienter med kvarstående anemi under C5-hämning fick 51 av 60 en hemoglobinökning på minst 20 g/L utan transfusion efter byte till iptacopan, medan ingen av 35 som fortsatte C5-hämmare nådde utfallet. Hos tidigare obehandlade patienter nådde 31 av 33 motsvarande hemoglobinökning [14].

Danicopan är en oral faktor D-hämmare som ges som tillägg till eculizumab eller ravulizumab vid kliniskt betydelsefull extravasal hemolys. I ALPHA-studien ökade hemoglobin efter 12 veckor med i genomsnitt 29,4 g/L med danicopan jämfört med 5,0 g/L med placebo som tillägg till C5-hämmare [15].

Vilka läkemedel som är tillgängliga eller subventionerade i Sverige kan avvika från internationella godkännanden och förändras snabbt. Aktuell produktresumé, FASS, regional finansiering och nationell specialistpraxis måste därför kontrolleras inför behandlingsval.

Läkemedelsdoser

Doserna nedan gäller vuxna och ska verifieras mot aktuell produktresumé, särskilt vid låg kroppsvikt, lever- eller njurfunktionsnedsättning samt byte mellan preparat.

Crovalimab har en viktbaserad laddnings- och underhållsregim. Eftersom regimen omfattar både intravenösa och subkutana doser och kan skilja mellan viktgrupper ska aktuell produktresumé användas vid ordination.

Vaccination och infektionsprofylax

Komplementhämning ökar risken för fulminant infektion, särskilt med Neisseria meningitidis. Vaccination eliminerar inte risken. Meningokockinfektion har rapporterats trots adekvat vaccination, bland annat med icke typbara stammar [3].

Inför C5-hämning krävs vaccination mot:

• Meningokocker serogrupp A, C, W och Y
• Meningokocker serogrupp B

Inför proximal komplementhämning ska även skydd mot pneumokocker och Haemophilus influenzae typ b säkerställas enligt produktresumé och nationellt vaccinationsprogram. Vaccination bör helst ges minst två veckor före behandlingsstart. Vid akut trombos eller svår hemolys får behandlingen inte fördröjas. Ge då antibiotikaprofylax med meningokockaktivt preparat enligt lokala infektionsmedicinska riktlinjer.

Patienten ska få skriftlig och muntlig information om att omedelbart söka akut vid feber, frossa, svår huvudvärk, nackstelhet, petekier, snabbt försämrat allmäntillstånd eller andra sepsistecken. Blododling och empirisk antibiotika ska inte fördröjas i väntan på typiska meningittecken. Även gonokockinfektion kan bli allvarlig under terminal komplementhämning.

Understödjande behandling

Erytrocyttransfusion ges efter sedvanlig individuell bedömning utifrån symtom, hemoglobinnivå och samsjuklighet. Tvättade erytrocyter behövs inte rutinmässigt. Folsyra kan övervägas vid uttalad kronisk hemolys. Järn ges endast vid verifierad järnbrist. Effektiv komplementhämning kan minska urinär järnförlust och därefter ge stigande järndepåer, särskilt hos tidigare transfunderade patienter.

Kortikosteroider rekommenderas inte som långtidsbehandling av PNH-hemolys. De ger betydande toxicitet och behandlar inte grundmekanismen. Splenektomi har ingen etablerad roll. Erytropoesstimulerande behandling kan övervägas i utvalda fall med samtidig benmärgssvikt, men ska inte ersätta adekvat PNH-behandling.

Akut trombos

PNH-relaterad trombos är en hematologisk akutsituation.

1. Starta terapeutisk antikoagulation omedelbart om ingen absolut kontraindikation föreligger.
2. Starta snabbt verkande komplementhämning, vanligen intravenös C5-hämmare, så snart som möjligt.
3. Utred trombosens fulla utbredning, eftersom multipla och kliniskt tysta tromboser förekommer.
4. Behandla utlösande infektion, dehydrering eller annan komplementaktiverande situation.
5. Bedöm trombocytantal, njurfunktion och leverfunktion inför val och dosering av antikoagulantia.

Lågmolekylärt eller ofraktionerat heparin används ofta initialt. Vitamin K-antagonist eller direktverkande oralt antikoagulantium kan därefter övervägas. Evidensen för val och optimal behandlingstid är begränsad. Vid vitamin K-antagonist används vanligen mål-INR 2,0 till 3,0. C5-hämning har minskat trombosfrekvensen med omkring 82 procent i observationsdata [6].

Långvarig eller tillsvidare antikoagulation är särskilt motiverad vid Budd-Chiaris syndrom, återkommande trombos, kvarstående hemolys eller annan bestående riskfaktor. Efter en isolerad trombos som gått i regress och när stabil komplementkontroll uppnåtts kan utsättning efter minst 3 till 6 månader diskuteras individuellt, men evidensen är otillräcklig och fortsatt behandling är ofta rimlig. Blödningsrisken kan vara hög vid samtidig trombocytopeni.

Primär antikoagulationsprofylax är inte en ersättning för komplementhämning. Den kan övervägas tillfälligt vid stor klon och aktiv hemolys om komplementbehandling inte kan startas, men underlaget är svagt.

Kvarstående anemi under C5-hämning

Utred systematiskt:

• Otillräcklig terminal komplementblockad
• Farmakokinetiskt genombrott nära nästa dos
• Komplementaktiverande infektion eller inflammation
• C3-medierad extravasal hemolys
• Järn-, folat- eller vitamin B12-brist
• Blödning
• Njurfunktionsnedsättning
• Aplastisk anemi eller annan benmärgssvikt
• Alloimmun eller autoimmun hemolys
• Sällsynt C5-variant med resistens mot eculizumab och ravulizumab

Extravasal hemolys misstänks vid kvarstående anemi, retikulocytos, indirekt hyperbilirubinemi och C3d-positivt direkt antiglobulintest trots välkontrollerat LD. Kliniskt betydelsefull extravasal hemolys har i studier definierats som hemoglobin högst 95 g/L och absolut retikulocytantal minst 120 x 10^9/L under stabil C5-hämning [15]. Överväg byte till pegcetacoplan eller iptacopan, alternativt tillägg av danicopan, beroende på patientens tromboshistoria, följsamhet, preferenser och tillgänglighet.

Genombrottshemolys

Genombrottshemolys innebär återkomst av intravasal hemolys efter tidigare kontroll, vanligen med stigande LD och nytillkommen eller försämrad hemoglobinuri, anemi, fatigue, buksmärta, dysfagi eller trombos.

Farmakokinetiskt genombrott uppträder ofta mot slutet av dosintervallet och talar för otillräcklig läkemedelsexponering. Farmakodynamiskt genombrott utlöses av kraftig komplementaktivering, exempelvis infektion, kirurgi, vaccination eller graviditet, trots adekvat läkemedelsnivå [16].

Vid genombrottshemolys:

• Kontrollera blodstatus, retikulocyter, LD, bilirubin, haptoglobin, kreatinin och urin.
• Bedöm trombos och organsvikt.
• Identifiera och behandla infektion eller annan utlösare.
• Ge erytrocyttransfusion vid behov.
• Säkerställ följsamhet och korrekt dosintervall.
• Kontakta PNH-specialist omedelbart för extra dos, intervallförkortning eller preparatbyte.
• Starta antikoagulation vid verifierad eller starkt misstänkt trombos.

Under pegcetacoplanbehandling kan hemolysen bli snabbt uttalad eftersom en stor andel PNH-erytrocyter har ackumulerats. I PEGASUS minskade hemoglobin i genomsnitt 30 g/L under hemolysepisoder. De flesta episoder kunde hanteras utan permanent utsättning, men transfusion, dosökning och tillfällig C5-hämning behövdes ibland [17].

PNH och aplastisk anemi

Behandlingen styrs av vilken komponent som dominerar:

• Vid svår benmärgssvikt utan betydande hemolys behandlas aplastisk anemi enligt dess riktlinjer. En liten PNH-klon är inte skäl för komplementhämning.
• Vid aktiv hemolys eller trombos behandlas PNH-komponenten med komplementhämmare även om aplastisk anemi samtidigt föreligger.
• Immunsuppressiv behandling och komplementhämning kan ges parallellt när båda sjukdomskomponenterna är kliniskt betydelsefulla.
• Komplementhämning återställer inte en otillräcklig benmärgsfunktion.

Stamcellstransplantation

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation kan eliminera PNH-klonen och är den enda kurativa behandlingen. Den är dock förenad med graft-versus-host-sjukdom, graftsvikt, infektion och transplantationsrelaterad mortalitet.

Transplantation övervägs främst vid:

• Svår eller mycket svår aplastisk anemi
• Livshotande benmärgssvikt som inte svarar på medicinsk behandling
• Hög-risk myelodysplastiskt syndrom eller klonal evolution
• Sällsynt behandlingsrefraktär klassisk PNH när effektiv komplementhämning saknas eller inte fungerar

Klassisk hemolytisk PNH som svarar på komplementhämning är inte i sig en rutinindikation för transplantation. Retrospektiva serier visar omkring 68 till 88 procents långtidsöverlevnad efter transplantation, men utfallen varierar kraftigt med indikation, ålder, donator, tidigare trombos och konditioneringsregim [18]. Tidigare trombos är kopplad till sämre transplantationsutfall. Peritransplantativ komplementhämning kan övervägas vid aktiv hemolys och fortsättas tills PNH-klonen försvunnit.

Graviditet

Graviditet och postpartumperiod ökar risken för hemolys och trombos. Handläggning ska ske gemensamt av PNH-erfaren hematolog, specialistmödravård och trombosexpert.

Eculizumab har klart störst erfarenhetsunderlag. I rapporterade graviditeter har behandlingen minskat trombosrisken och möjliggjort goda maternella och neonatala utfall, även om genombrottshemolys och dosbehov kan öka under graviditeten [19]. Data för andra komplementhämmare är betydligt mer begränsade.

Praktiska principer är:

• Fortsätt eller starta eculizumab vid kliniskt betydelsefull PNH efter individuell bedömning.
• Följ blodstatus och hemolysmarkörer tätare än vanligt.
• Var beredd på kortare dosintervall eller dosökning vid genombrottshemolys.
• Använd lågmolekylärt heparin vid behov av antikoagulation.
• Fortsätt komplementhämning postpartum, då trombosrisken är särskilt hög.
• Överväg antikoagulation under graviditeten och minst sex veckor postpartum utifrån klonstorlek, hemolys, tromboshistoria, trombocytantal och obstetriska riskfaktorer.

Uppföljning och prognos

Uppföljning utan komplementhämning

Vid subklinisk klon kontrolleras blodstatus, retikulocyter, LD, bilirubin, kreatinin, symtom och trombostecken. Flödescytometri utförs vanligen var 6:e till 12:e månad när klon finns, tidigare vid stigande LD, nytillkommen hemoglobinuri, trombos eller försämrade cytopenier [20].

Vid aplastisk anemi utan initial PNH-klon bör LD och retikulocyter följas vid rutinkontroller. Ny flödescytometri görs vid hemolystecken eller trombos och kan även övervägas periodiskt, exempelvis vartannat till vart tredje år. När en klon påvisats rekommenderas minst årlig flödescytometri [4].

Uppföljning under komplementhämning

Kontrollera initialt tätt och därefter vanligen i anslutning till behandling eller var tredje månad:

• Blodstatus
• Absolut retikulocytantal
• LD
• Bilirubin
• Haptoglobin
• Kreatinin och beräknat GFR
• Järnstatus
• Transfusionsbehov
• Hemoglobinuri och andra PNH-symtom
• Infektioner
• Tromboser
• Följsamhet och administreringsproblem

CH50 och fritt C5 kan vara värdefulla vid misstänkt otillräcklig C5-blockad men behövs inte rutinmässigt hos en stabil patient. Under proximal hämning är LD fortfarande viktigt, men hemoglobin, retikulocyter och bilirubin behövs för att värdera både intra- och extravasal hemolys [21].

Klonstorleken minskar vanligen inte under komplementhämning och är därför inte ett mått på behandlingseffekt. Tvärtom kan erytrocytklonen öka när PNH-erytrocyterna skyddas från hemolys.

Behandlingsavbrott

Komplementhämning är vanligen långvarig. Abrupt utsättning kan leda till kraftig hemolys, anemi, trombos och njurskada. Vid planerat byte måste överlappning eller tidpunkt följa respektive produktresumé. Efter utsättning ska patienten följas tätt kliniskt och laboratoriemässigt i minst 8 till 16 veckor, beroende på preparatets halveringstid.

För perorala och självadministrerade behandlingar är följsamhet kritisk. Patienten behöver en skriftlig plan för kräkningar, gastroenterit, missade doser, resor och akut sjukdom.

Prognos

Prognosen bestäms främst av trombos, benmärgssvikt, njurpåverkan, infektioner under behandling och eventuell klonal evolution. C5-hämning har kraftigt minskat hemolys, transfusionsbehov och trombos och kan ge en överlevnad som närmar sig normalbefolkningens hos patienter utan uttalad benmärgssvikt [22].

PNH-klonen kan vara stabil under lång tid, expandera eller minska. Patienter med aplastisk anemi behöver livslång uppmärksamhet på både hemolytisk PNH och utveckling av myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi. Komplementhämning förhindrar inte klonal evolution och behandlar inte benmärgssvikten.

Källor

1. Richards SJ m.fl. The incidence and prevalence of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and aplastic anaemia PNH syndrome: A retrospective analysis of the UK's population-based haematological malignancy research network 2004-2018. European Journal of Haematology 2021. PMID: 34060690
2. Schrezenmeier H m.fl. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica 2014. PMID: 24488565
3. Oliver M, Patriquin CJ. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Current Management, Unmet Needs, and Recommendations. Journal of Blood Medicine 2023. PMID: 38084255
4. Wong RSM m.fl. Monitoring and Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in Patients with Aplastic Anemia in Asia: An Expert Consensus. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39596227
5. Fattizzo B m.fl. Difficult Cases of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Diagnosis and Therapeutic Novelties. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 33804461
6. Kokoris S m.fl. Thrombosis in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): From Pathogenesis to Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39596172
7. Brando B, Gatti A, Preijers F. Flow Cytometric Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Pearls and Pitfalls, A Critical Review Article. EJIFCC 2019. PMID: 31814811
8. Goh YT m.fl. Consensus recommendations for optimising the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in Singapore. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2024. PMID: 38979993
9. Hillmen P m.fl. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16990386
10. Kulasekararaj AG m.fl. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. European Journal of Haematology 2022. PMID: 35502600
11. Röth A m.fl. Phase 3 randomized COMMODORE 2 trial: Crovalimab versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibition. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38884175
12. Scheinberg P m.fl. Phase 3 randomized COMMODORE 1 trial: Crovalimab versus eculizumab in complement inhibitor-experienced patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. American Journal of Hematology 2024. PMID: 38924124
13. Heo YA. Pegcetacoplan: A Review in Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria. Drugs 2022. PMID: 36459381
14. Peffault de Latour R m.fl. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38477987
15. Lee JW m.fl. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematology 2023. PMID: 38030318
16. Dingli D m.fl. Expert consensus on the management of pharmacodynamic breakthrough-hemolysis in treated paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2024. PMID: 39665683
17. Peffault de Latour R m.fl. Hemolysis events in the phase 3 PEGASUS study of pegcetacoplan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Advances 2024. PMID: 38593241
18. Ussowicz M m.fl. Current status and perspectives of hematopoietic cell transplantation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39840046
19. Miyasaka N m.fl. Pregnancy outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: a Japanese experience and updated review. International Journal of Hematology 2016. PMID: 26857155
20. Bodó I m.fl. Complement Inhibition in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): A Systematic Review and Expert Opinion from Central Europe on Special Patient Populations. Advances in Therapy 2023. PMID: 37072660
21. Kulasekararaj AG m.fl. Biomarkers and laboratory assessments for monitoring the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Differences between terminal and proximal complement inhibition. Blood Reviews 2023. PMID: 36732204
22. Shi JJ m.fl. Current landscape of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitors and regulators. Therapeutic Advances in Hematology 2024. PMID: 39734592