Hudinfektioner med atypiska mykobakterier: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hudinfektioner med atypiska mykobakterier, vanligen benämnda icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM), ska misstänkas vid långdragna papler, noduli, abscesser, sår eller dränerande fistlar som inte svarar på sedvanlig antibiotika. Särskilt vägledande är föregående vattenkontakt, penetrerande trauma, tatuering, injektion, kirurgi, implantat eller immunsuppression. Vanliga agens är Mycobacterium marinum samt de snabbväxande arterna M. abscessus, M. chelonae och M. fortuitum. Multifokala lesioner hos en immunsupprimerad patient ska väcka misstanke om disseminerad infektion.

Diagnosen kräver i första hand djup biopsi eller aspirat för både mykobakterieodling och histopatologi. Ytlig sårpinne har låg känslighet. Laboratoriet måste informeras om misstanken, eftersom M. marinum och M. haemophilum kräver lägre inkubationstemperatur och M. haemophilum dessutom järn- eller heminsupplementerat medium. Direktmikroskopi är ofta negativ och utesluter inte sjukdom. Art- och vid behov subspeciesbestämning samt riktad resistensbestämning är avgörande före definitiv behandling.

Behandlingen kombinerar källkontroll med minst två aktiva antibiotika vid de flesta infektioner. Lokaliserad ytlig M. marinum-infektion kan ibland behandlas med monoterapi, men djup infektion kräver kombinationsbehandling och ofta kirurgi. Snabbväxande mykobakterier behandlas resistensstyrt i minst 4 månader, vanligen med en initial intravenös fas vid svår infektion. Implantat och annat främmande material bör avlägsnas när det är möjligt. Infektionsspecialist, klinisk mikrobiolog, dermatolog och relevant kirurg bör involveras tidigt, eftersom evidensen huvudsakligen bygger på fallserier och expertbedömningar [1].

Bakgrund och epidemiologi

NTM omfattar mykobakterier utanför M. tuberculosis-komplexet och M. leprae. Termen atypiska mykobakterier används fortfarande kliniskt men är taxonomiskt mindre lämplig. Organismerna förekommer i jord, naturligt vatten, ledningsvatten och biofilmer. Direkt smitta mellan människor är ovanlig. Hud- och mjukdelsinfektion uppstår vanligen genom inokulation över en skadad hudbarriär.

NTM delas praktiskt i snabbväxande arter, som bildar synliga kolonier inom cirka 7 dagar, och långsamväxande arter. Till de viktigaste snabbväxande hör M. abscessus-komplexet, M. chelonae och M. fortuitum. Bland långsamväxande hudpatogener är M. marinum, M. haemophilum, M. ulcerans och Mycobacterium avium-komplexet (MAC) mest relevanta.

Den verkliga incidensen är osäker eftersom extrapulmonell NTM-infektion sällan registreras systematiskt. I en hawaiiansk serie med 50 odlingsverifierade hud- och mjukdelsinfektioner orsakades 80 procent av snabbväxande mykobakterier. Medianvärdet framgår inte, men den genomsnittliga tiden från symtomdebut till diagnos var 116 dagar och den genomsnittliga antibiotikabehandlingen var 196 dagar [2]. I en amerikansk tertiärvårdskohort utgjorde hud- och mjukdelsinfektion 56 av 365 verifierade NTM-infektioner. Av dessa hade 52 procent föregåtts av hudskada och 25 procent var vårdrelaterade [3].

Exponeringar och riskfaktorer

Plastikkirurgi, fettsugning, bröstimplantat, fillers, mesoterapi, akupunktur, tatuering och nagel- eller fotvård har alla kopplats till infektion eller utbrott. Snabbväxande mykobakterier är motståndskraftiga mot flera vanliga desinfektionsmedel och kan överleva i vattenledningar och biofilmer [4]. En litteraturgenomgång av infektioner efter kosmetiska ingrepp visar att medicinsk turism och fördröjd diagnostik är återkommande problem [5]. Vid ett utbrott i New York utvecklade 19 personer utslag inom 3 veckor efter tatuering med samma förkontaminerade grå bläckprodukt. M. chelonae påvisades i 14 patientbiopsier och i en oöppnad bläckflaska [6].

Klinisk bild

Inkubationstiden varierar från några veckor till flera månader. Feber och tydlig allmänpåverkan saknas ofta vid lokaliserad sjukdom. Normalt CRP eller frånvaro av leukocytos utesluter därför inte infektion.

Vanliga morfologiska uttryck är:

• fasta erytematösa eller violaceösa papler och noduli
• pustler och subkutana abscesser
• plaque, cellulitliknande rodnad eller panniculit
• långdragna ulcerationer med sparsam sekretion
• dränerande fistlar i operationssår
• verrukösa lesioner
• noduli i ett sporotrichoid mönster längs lymfbanor
• kronisk tenosynovit, artrit eller osteomyelit vid djup infektion.

Klinik och histopatologi är varierande och ospecifika. Kombinationen långdraget förlopp, negativa rutinodlingar och uteblivet svar på betalaktamantibiotika är viktigare än en enskild lesionstyp [7].

Artanknutna syndrom

M. marinum: En papulonodulär, verrukös eller ulcererad lesion uppstår vanligen på hand, finger eller underarm efter vattenkontakt. Nya noduli kan tillkomma proximalt längs lymfkärlen. Smärta, nedsatt rörlighet eller svullnad kring sena eller led talar för tenosynovit, artrit eller osteomyelit.

Snabbväxande NTM: Efter kirurgi eller injektion ses ofta multipla noduli, abscesser och fistlar längs operationsområdet. Rodnaden kan vara diskret trots omfattande subkutan infektion. Vid tatuering sitter papler och pustler inom den färg där kontaminationen finns.

M. haemophilum: Ger framför allt ömmande noduli, sår och djup mjukdelsinfektion på extremiteter hos immunsupprimerade patienter. Ben-, led- och senskideengagemang förekommer. Hos immunfriska kan lokal infektion följa efter tatuering eller kosmetiskt trauma.

MAC och M. kansasii: Primär kutan infektion är ovanlig. Multifokala noduli eller abscesser kan vara manifestation av disseminerad infektion, särskilt vid avancerad immunsuppression.

M. ulcerans: Burulisår börjar ofta som en smärtfri subkutan nodulus, plaque eller svullnad. Mykolakton orsakar lokal immunsuppression och vävnadsnekros, varefter ett djupt sår med underminerade kanter utvecklas. Smärta tillkommer främst vid sekundärinfektion eller omfattande vävnadsskada.

Utredning och diagnostik

När NTM ska misstänkas

Utred för NTM vid något av följande:

1. Hud- eller mjukdelsinfektion som kvarstår trots adekvat behandling mot vanliga bakterier.
2. Abscesser eller fistlar efter kirurgi, injektion, tatuering eller kosmetiskt ingrepp.
3. Nodulär lymfangit efter vattenkontakt.
4. Granulomatös inflammation utan påvisad svamp eller främmande kropp.
5. Multipla hudnoduli hos en immunsupprimerad patient.
6. Kronisk tenosynovit eller artrit efter vattenexponering eller penetrerande trauma.
7. Smärtfritt nekrotiskt sår efter vistelse i område där M. ulcerans förekommer.

Provtagning

Ta prover före riktad antibiotikabehandling om patientens tillstånd medger detta. Djup biopsi, kirurgiskt vävnadsprov eller aspirat är bättre än sårpinne. Dela vävnaden sterilt så att material skickas separat till:

• mykobakterieodling
• bakterie- och svampodling
• histopatologi
• molekylär diagnostik när sådan är tillgänglig.

Vävnad för odling får inte läggas i formalin. Undvik kontamination med kranvatten och ange på remissen att NTM misstänks. Vid kirurgi bör flera separata djupa prover tas från aktiv lesionskant, subkutis, abscessvägg, sena, led eller ben beroende på utbredning.

Direktmikroskopi med auramin eller Ziehl-Neelsen har låg känslighet. I hawaiianska och thailändska serier var endast cirka 20 till 28 procent av initiala färgningar positiva [2,8]. Ett negativt fynd utesluter således inte NTM.

Odling och artbestämning

Odling är diagnostisk hörnsten eftersom den möjliggör artbestämning och resistensbestämning. Följande måste kommuniceras till laboratoriet:

• M. marinum växer bäst omkring 30 °C.
• M. haemophilum kräver omkring 30 °C samt hemin eller annan järnkälla.
• M. ulcerans växer långsamt omkring 30 °C och molekylär diagnostik är ofta känsligare.
• Snabbväxande NTM kan växa inom en vecka, men full artbestämning tar längre tid.

Identifiering kan göras med MALDI-TOF, riktad PCR och sekvensering av exempelvis 16S rRNA, hsp65 eller rpoB. Närbesläktade snabbväxande arter kan inte alltid särskiljas med en enskild metod. M. abscessus bör bestämmas till subspeciesnivå eftersom M. abscessus subsp. massiliense oftast saknar funktionell erm(41)-medierad inducerbar makrolidresistens, till skillnad från många isolat av subsp. abscessus och subsp. bolletii [9].

Histopatologi

Vanliga fynd är blandad suppurativ och granulomatös inflammation, nekrotiserande granulom, panniculit och mikroabscesser. Syrafasta stavar kan vara få eller saknas trots positiv odling. Histopatologi kan därför stödja diagnosen men varken bekräfta art eller utesluta infektion.

Resistensbestämning

Resistensbestäm alla kliniskt relevanta snabbväxande NTM med buljongmikrodilution. Panelen brukar omfatta makrolid, amikacin, tobramycin för M. chelonae, cefoxitin, imipenem, linezolid, fluorokinolon, doxycyklin eller minocyklin samt trimetoprim-sulfametoxazol. För M. abscessus krävs förlängd inkubation eller genotypning för att upptäcka inducerbar makrolidresistens.

Rutinmässig resistensbestämning av M. marinum är vanligen inte nödvändig vid förväntat behandlingssvar, men bör utföras vid terapisvikt eller atypiskt resistensmönster. För MAC har framför allt makrolid- och amikacinkänslighet klinisk betydelse [10].

Bedöm infektionens utbredning och värdfaktorer

Ultraljud kan identifiera abscesser och främmande material. MR rekommenderas vid misstänkt tenosynovit, artrit, osteomyelit eller djup mjukdelsinfektion. Vid multipla lesioner, feber, viktnedgång eller uttalad immunsuppression övervägs blododling för mykobakterier, bilddiagnostik av thorax och buk samt prov från andra symtomgivande organ.

Utred bakomliggande immundefekt vid multifokal eller disseminerad infektion:

• HIV-test
• blodstatus med differentialräkning
• immunglobuliner
• läkemedelsgenomgång, särskilt kortikosteroider, TNF-hämmare och transplantationsläkemedel
• vid oförklarad disseminerad sjukdom, specialistutredning av T-cellsfunktion och IL-12/IFN-gamma-axeln.

flowchart TD
A["Långdragen nodulus, abscess,<br>sår eller fistel"] --> B["Fråga om vatten, trauma,<br>ingrepp och immunsuppression"]
B --> C["Ta djup biopsi eller aspirat<br>före riktad behandling"]
C --> D["Mykobakterieodling, histologi,<br>PCR och rutinodlingar"]
D --> E["Informera laboratoriet om<br>misstänkt art och temperatur"]
E --> F["Artbestämning och relevant<br>resistensbestämning"]
F --> G["Bedöm djup infektion,<br>främmande material och spridning"]
G -->|"Lokal ytlig infektion"| H["Artstyrd antibiotika<br>och klinisk uppföljning"]
G -->|"Djup, multifokal eller svår"| I["Multidisciplinär behandling,<br>kirurgi och kombinationsregim"]

Differentialdiagnoser

Kortikosteroidinjektion eller systemisk immunsuppression bör undvikas tills infektion rimligen har uteslutits. Steroidbehandling av feldiagnostiserad M. marinum-tenosynovit kan förvärra förloppet.

Behandling

Grundprinciper

Behandlingen ska baseras på art, resistensprofil, infektionsdjup, immunstatus och möjlighet till källkontroll. Randomiserade behandlingsstudier saknas för nästan alla kutana NTM-infektioner. Rekommendationerna bygger därför främst på fallserier, laboratoriedata och extrapolering från andra former av NTM-sjukdom [10].

Följande principer gäller:

• ta adekvata odlingar före behandling
• använd minst två aktiva läkemedel vid snabbväxande NTM, djup infektion eller immunsuppression
• räkna inte makrolid som aktivt läkemedel vid dokumenterad eller inducerbar makrolidresistens
• dränera abscesser och excidera nekrotisk vävnad
• avlägsna implantat, kateter, suturmaterial eller annat främmande material när det är möjligt
• reducera immunsuppression efter samråd med ansvarig specialist
• behandla osteit, artrit och tenosynovit längre än ytlig hudinfektion.

M. marinum

Vid en liten ytlig lesion hos en immunfrisk patient kan klaritromycin, doxycyklin, minocyklin eller trimetoprim-sulfametoxazol som monoterapi övervägas. Vanligen används dock två aktiva läkemedel, exempelvis rifampicin plus etambutol eller klaritromycin plus etambutol. Behandlingen fortsätter minst 1 till 2 månader efter att hudlesionerna har läkt, totalt ofta 3 till 4 månader [10].

Djup infektion behandlas med två eller tre aktiva preparat och kirurgisk revision. I en serie med 28 patienter var medianfördröjningen till diagnos 3,5 månader. Nitton hade tenosynovit eller artrit, medianbehandlingen var 5 månader och 95 procent av dem med invasiv infektion opererades [11]. Makrolider, rifampicin och etambutol är centrala alternativ, men optimal kombination är inte fastställd [12].

Snabbväxande mykobakterier

M. abscessus-komplexet: Svår lokal eller djup infektion behandlas vanligen med två eller tre aktiva preparat. Initial intravenös behandling kan bestå av amikacin i kombination med imipenem eller cefoxitin, ibland med tigecyklin. Makrolid inkluderas endast som aktiv komponent om isolatet saknar konstitutiv och inducerbar resistens. Total behandlingstid är minst 4 månader och ofta 6 månader eller längre vid djup infektion [10].

Behandlingen är toxisk och krävande, och resistensmönstren varierar. Ett rapporterat fall med ett makrolidkänsligt isolat behandlades med klaritromycin 500 mg två gånger dagligen, intravenöst amikacin och tigecyklin samt kortvarigt klofazimin, med läkning efter 13 veckor. Enstaka fall kan dock inte definiera standardbehandling [13].

M. chelonae: Arten är ofta makrolidkänslig men vanligen cefoxitinresistent. Tobramycin kan vara mer aktivt än amikacin. Lokaliserad sjukdom kan ibland behandlas med makrolidbaserad regim, men monoterapi bör undvikas vid utbredd eller disseminerad infektion. Förvärvad klaritromycinresistens och återfall har beskrivits under monoterapi hos immunsupprimerade patienter [14].

M. fortuitum: Arten har ofta fler perorala behandlingsalternativ än M. abscessus, exempelvis fluorokinolon, doxycyklin, minocyklin eller trimetoprim-sulfametoxazol beroende på resistensbestämning. Makrolidkänslighet måste bedömas noggrant eftersom inducerbar resistens förekommer. Lokaliserad sjukdom behandlas vanligen i cirka 4 månader [10].

M. haemophilum

Laboratorieverifiering är särskilt viktig eftersom odlingsförhållandena avviker. En kombination av makrolid, rifamycin och fluorokinolon används ofta. Lokaliserad sjukdom hos immunfrisk kan behandlas kortare efter fullständig excision, medan disseminerad infektion hos immunsupprimerad kan kräva 12 månader eller längre. I en serie med tio vuxna var de flesta immunsupprimerade. Alla förbättrades, men behandlingstiden varierade från enbart kirurgi till 18 månaders kombinationsbehandling [15].

MAC

Primär kutan MAC-infektion behandlas vanligen med makrolid, etambutol och rifampicin eller rifabutin i 6 till 12 månader. Svår sjukdom kan motivera initialt intravenöst amikacin. Vid multifokala lesioner ska disseminerad infektion uteslutas innan behandlingstid och regim fastställs [10].

M. ulcerans

Burulisår handläggs i samråd med tropikmedicinsk expertis. För tidiga lesioner upp till 10 cm hos patienter från 5 års ålder gav rifampicin 10 mg/kg en gång dagligen plus klaritromycin med förlängd frisättning 15 mg/kg en gång dagligen i 8 veckor läkning utan återfall hos 96 procent. Regimen var likvärdig med rifampicin plus intramuskulärt streptomycin och gav färre behandlingsrelaterade biverkningar [16]. Stora lesioner, kritisk lokalisation och osteomyelit kräver individualiserad kirurgi, sårvård och rehabilitering. En Cochraneöversikt fann att kombinationsbehandling är effektiv, men evidensen var otillräcklig för säkra jämförelser mellan flera regimer [17].

Vanliga läkemedelsdoser för vuxna

Doser måste anpassas till njur- och leverfunktion, interaktioner, vikt, resistensprofil och infektionslokalisation. Tabellen är ett kliniskt doseringsstöd, inte en rekommendation att använda preparaten utan specialistbedömning [18].

Tillgång och godkänd indikation för klofazimin, tigecyklin och nyare preparat kan skilja sig i Sverige från internationell praxis. Aktuell produktinformation, lokala läkemedelsrutiner och kontakt med apotek eller Läkemedelsverket behöver därför kontrolleras.

Kirurgi och källkontroll

Kirurgi är inte en ersättning för aktiv antibiotikabehandling vid utbredd infektion, men är ofta avgörande. Indikationer är:

• abscess eller nekrotisk vävnad
• fistulerande operationssår
• infekterat implantat eller främmande material
• tenosynovit, artrit eller osteomyelit
• avgränsad lesion som kan excideras fullständigt
• terapisvikt trots aktiv kombinationsbehandling.

I amerikanska kohorter behövde cirka 63 procent av patienterna med NTM-hudinfektion kirurgi för att nå utläkning [3]. Upprepade revisioner kan krävas vid senskide- eller implantatinfektion.

Uppföljning och prognos

Kontrollera lesionernas antal, storlek, sekretion, smärta och funktion varannan till var fjärde vecka i början. Standardiserade fotografier är användbara. CRP kan följas om det var förhöjt, men normalisering bekräftar inte utläkning. Ny biopsi och odling bör övervägas vid nytillkomna lesioner, utebliven regress efter 4 till 8 veckor eller försämring efter initialt svar.

Monitoreringen styrs av läkemedlen:

• makrolider och fluorokinoloner: EKG vid QT-risk samt genomgång av interaktioner
• rifampicin eller rifabutin: leverprover, blodstatus och interaktioner
• etambutol: synskärpa och färgseende
• amikacin: kreatinin, läkemedelskoncentrationer och audiometri
• linezolid: blodstatus och bedömning av perifer och optisk neuropati
• cefoxitin: blodstatus och leverprover
• tigecyklin: gastrointestinal tolerans, vikt och leverprover.

Klinisk försämring under korrekt behandling kan bero på resistens, otillräcklig penetration, kvarvarande främmande material eller immunrekonstitutionsliknande inflammation. Vid M. haemophilum har nya odlingsnegativa inflammatoriska lesioner beskrivits under framgångsrik behandling [15]. Förnyad provtagning är därför bättre än att automatiskt bredda antibiotikaregimen.

Prognosen är god vid tidig diagnos, lokaliserad sjukdom och fullgod källkontroll. I den amerikanska kohorten läkte 84 procent av hud- och mjukdelsinfektionerna [3]. I den hawaiianska serien var motsvarande andel 72 procent och cirka 10 procent fick recidiv [2]. Sämre prognos ses vid M. abscessus, inducerbar makrolidresistens, djup infektion, implantat, fördröjd diagnos och kvarstående immunsuppression. Funktionell uppföljning och handrehabilitering är särskilt viktig efter tenosynovit, artrit och större kirurgiska ingrepp.

Källor

1. Malhotra AM m.fl. Extrapulmonary nontuberculous mycobacterial infections: a guide for the general physician. Clinical Medicine 2024. PMID: 38350409
2. Tokunaga DS m.fl. Nontuberculous mycobacterial skin and soft tissue infection in Hawai'i. BMC Infectious Diseases 2022. PMID: 35410188
3. Hannah CE m.fl. Characteristics of Nontuberculous Mycobacterial Infections at a Midwestern Tertiary Hospital: A Retrospective Study of 365 Patients. Open Forum Infectious Diseases 2020. PMID: 32587875
4. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Nontuberculous Mycobacteria: Skin and Soft Tissue Infections. Dermatologic Clinics 2015. PMID: 26143432
5. Ren H m.fl. The Price of Beauty: A Literature Review on Non-Tuberculous Mycobacteria Infection After Cosmetic Procedures. Aesthetic Surgery Journal 2024. PMID: 38591553
6. Kennedy BS m.fl. Outbreak of Mycobacterium chelonae infection associated with tattoo ink. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22913660
7. Chung J m.fl. Cutaneous Infections Due to Nontuberculosis Mycobacterium: Recognition and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2018. PMID: 30168084
8. Chirasuthat P m.fl. Cutaneous nontuberculous mycobacterial infection in Thailand: A 7-year retrospective review. Medicine 2020. PMID: 32150075
9. Kothavade RJ m.fl. Clinical and laboratory aspects of the diagnosis and management of cutaneous and subcutaneous infections caused by rapidly growing mycobacteria. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013. PMID: 23139042
10. Wi YM. Treatment of Extrapulmonary Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Infection and Chemotherapy 2019. PMID: 31583858
11. Johnson MG, Stout JE. Twenty-eight cases of Mycobacterium marinum infection: retrospective case series and literature review. Infection 2015. PMID: 25869820
12. Medel-Plaza M, Esteban J. Current treatment options for Mycobacterium marinum cutaneous infections. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2023. PMID: 37145964
13. Tiong CW m.fl. Medical management of atraumatic Mycobacterium abscessus cutaneous infection: A case report. Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases 2019. PMID: 31867443
14. Vemulapalli RK m.fl. Emergence of resistance to clarithromycin during treatment of disseminated cutaneous Mycobacterium chelonae infection: case report and literature review. Journal of Infection 2001. PMID: 11798252
15. Tyner HL, Wilson JW. Fifteen-year clinical experience with Mycobacterium haemophilum at the Mayo Clinic: A case series. Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases 2017. PMID: 31723708
16. Phillips RO m.fl. Rifampicin and clarithromycin versus rifampicin and streptomycin for limited Buruli ulcer lesions: a randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet 2020. PMID: 32171422
17. Yotsu RR m.fl. Drugs for treating Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans disease). Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30136733
18. Calcagno A m.fl. Drugs for treating infections caused by non-tubercular mycobacteria: a narrative review from the study group on mycobacteria of the Italian Society of Infectious Diseases and Tropical Medicine. Infection 2024. PMID: 38329686