Akantamöbainfektion: encefalit och disseminerad sjukdom

Sammanfattning

Akantamöbiasis utom keratit är en mycket sällsynt, opportunistisk infektion som främst drabbar personer med uttalad T-cellsdefekt, hematologisk malignitet, organ- eller stamcellstransplantation eller annan kraftig immunsuppression. Sjukdomen kan manifestera sig som granulomatös amöbaencefalit (GAE), kutan infektion, rinosinuit, pneumonit, osteomyelit eller multiorgansjukdom. I en amerikansk sammanställning av 173 laboratorieverifierade fall hade 71 procent CNS-engagemang, 46 procent hudengagemang och 47 procent infektion i minst två organsystem. Endast 15 procent överlevde. Vid GAE var överlevnaden 6 procent och vid isolerad GAE 3 procent [1].

Misstanken bör väckas vid subakut encefalit med progredierande fokalneurologi, kramper eller multipla kontrastladdande hjärnlesioner hos en immunsupprimerad patient. Långdragna ulcererade hudförändringar, subkutana noduli eller terapiresistent rinosinuit stärker misstanken och erbjuder mer lättillgänglig vävnad för diagnostik. Likvorfynden är ospecifika och kan vara normala. Negativ mikroskopi eller PCR i likvor utesluter inte sjukdomen. Diagnosen kräver vanligen biopsi med histopatologi och art- eller genusinriktad PCR, helst från hjärnlesion eller annan angripen vävnad [2,3].

Behandling ska inledas omedelbart i samråd med infektionsläkare, mikrobiolog, neurolog och neurokirurg. Kontakta tidigt, via regionens kliniska mikrobiologi, amerikanska Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC:s konsultation för akantamöbainfektion utom keratit är öppen dygnet runt (CDC Emergency Operations Center, +1 770 488 7100) och ger råd om diagnostik, provhantering och behandling [4]. Någon randomiserad studie finns inte. Tillgängliga data stöder långvarig kombinationsbehandling med miltefosin, flucytosin, ett mögelaktivt azolpreparat, sulfadiazin och ofta pentamidin. Kirurgisk resektion eller debridering bör övervägas vid avgränsade och åtkomliga lesioner. Regimen måste individualiseras efter toxicitet, organsvikt och läkemedelsinteraktioner. I en amerikansk observationsstudie överlevde fem av sju patienter som fick den rekommenderade femläkemedelskombinationen [1]. Prognosen är trots behandling mycket allvarlig.

Bakgrund och epidemiologi

Organismen och sjukdomsspektrumet

Acanthamoeba är frilevande amöbor som förekommer i jord, damm, sötvatten, kranvatten, avloppsvatten, ventilationssystem och andra naturliga eller människoskapade miljöer. Exponering är vanlig, medan invasiv sjukdom är ytterst sällsynt. Organismen har två livsstadier:

• Trofozoiten är metabolt aktiv, rörlig och vävnadsinvasiv.
• Cystan är dubbelväggig och motståndskraftig mot uttorkning, ogynnsam miljö och flera antimikrobiella medel.

Flera arter och genotyper kan orsaka human sjukdom. Genotyp T4 är vanlig i både miljön och kliniska isolat, medan T1 i amerikanska material framför allt har påvisats vid CNS-infektion [1]. Genotypning har i nuläget ingen etablerad behandlingsstyrande roll.

Denna artikel omfattar invasiv och disseminerad akantamöbiasis men inte keratit. Den viktigaste manifestationen är granulomatös amöbaencefalit, GAE. Övriga manifestationer omfattar:

• kutana noduli, plack, pustler, abscesser eller ulcerationer
• kronisk eller destruktiv rinosinuit
• pneumonit
• osteomyelit
• infektion i njurar, lever, binjurar och andra organ
• disseminerad infektion med eller utan CNS-engagemang

I USA identifierades 173 laboratorieverifierade fall av icke-keratitrelaterad akantamöbiasis mellan 1956 och 2020. Medianåldern var 44 år och 71 procent var män. GAE förekom hos 122 patienter, hudinfektion hos 79, rinosinuit hos 51, lungengagemang hos 23 och osteomyelit hos 10. Nästan hälften hade multiorgansjukdom [1]. Det saknas tillförlitliga incidensuppgifter för Sverige och Europa. Enstaka fall och europeiska sammanställningar talar för att sjukdomen förekommer även i tempererade klimat men att den sannolikt är underdiagnostiserad [5].

Riskgrupper

I det amerikanska materialet hade 88 procent minst ett immunsupprimerande tillstånd. De vanligaste var HIV-infektion, malignitet och genomgången organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation [1]. Särskilt hög risk föreligger vid:

• obehandlad eller avancerad HIV-infektion, ofta med CD4-tal under 100 celler/µl
• hematologisk malignitet, framför allt leukemi eller lymfom
• allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• solid organtransplantation
• långvarig eller högdosbehandling med glukokortikoider
• behandling med flera immunsuppressiva läkemedel
• svår kombinerad T- och B-cellsdefekt
• cytostatika eller annan lymfocytdepleterande behandling
• diabetes, malnutrition, levercirros eller njursvikt i kombination med annan immunologisk belastning

GAE efter stamcellstransplantation har ofta diagnostiserats först vid obduktion. Hudnoduli, kronisk rinit eller sinuit och eosinofili före neurologiska symtom har beskrivits som varningssignaler i denna grupp [6]. Sjukdom kan även förekomma hos till synes immunkompetenta personer. Det bör därför inte krävas en påvisad immunbrist för att överväga diagnosen.

Smittvägar och prevention

Sannolika inträdesportar är skadad hud, luftvägarnas slemhinnor och sinonasala strukturer. Efter lokal infektion kan amöbor spridas hematogent till CNS och andra organ. Direkt spridning från sinus eller via olfaktoriska strukturer har föreslagits i vissa fall. Nasal sköljning med icke-sterilt vatten har rapporterats före rinosinuit och GAE [1,7].

Någon smitta mellan människor har inte visats för Acanthamoeba. Till skillnad från Balamuthia mandrillaris finns ingen etablerad organtransplantationsöverföring.

Det finns ingen säker metod att förhindra all exponering. Immunsupprimerade patienter bör ändå rådas att:

• endast använda sterilt eller destillerat vatten för nasal sköljning
• undvika kranvatten i utrustning som förs in i näsan
• rengöra sår efter kontakt med jord eller vatten
• söka tidigt för långdragna hudsår, subkutana noduli eller terapiresistent sinuit
• använda handskar och skyddande klädsel vid omfattande jordkontakt om immunsuppressionen är uttalad

Patofysiologi

Efter inandning eller inokulation i hud eller slemhinna kan trofozoiter invadera vävnad och blodkärl. Bindning till endotel, proteasproduktion, vävnadsnekros och störning av endoteliala barriärer bidrar till passage över blod-hjärnbarriären. I CNS uppkommer en fokal eller multifokal nekrotiserande inflammation med perivaskulär ansamling av amöbor, vaskulit, trombos, blödning och ibland granulombildning [8].

Granulom kan vara framträdande hos en patient med relativt bevarat immunsvar men helt saknas vid uttalad T-cellsdefekt eller benmärgssuppression. Benämningen GAE får därför inte leda till att diagnosen förkastas när biopsin visar nekros och inflammation utan välbildade granulom.

Både trofozoiter och cystor återfinns i human vävnad. Cyststadiet är sannolikt en viktig förklaring till behandlingssvårigheter, recidiv och behov av lång behandling. Organismen kan dessutom innehålla intracellulära bakterier, vilket kan komplicera mikrobiologisk tolkning och i sällsynta fall bidra till samtidig infektion [2].

Klinisk bild

Granulomatös amöbaencefalit

GAE utvecklas vanligen under veckor till månader, men ett snabbare förlopp över dagar förekommer. Debuten är ospecifik. Vanliga initiala manifestationer är:

• huvudvärk
• låggradig feber
• trötthet och personlighetsförändring
• kognitiv svikt eller konfusion
• illamående och kräkningar
• fokala neurologiska bortfall
• språkstörning
• synfältsdefekt eller diplopi
• gångataxi
• kranialnervspares
• fokala eller generaliserade epileptiska anfall

Fortsatt progression medför vanligen tilltagande medvetandepåverkan, status epilepticus, hemipares, hjärnödem, intrakraniell tryckstegring, herniering och död. Intracerebrala blödningar eller ischemiska infarkter kan uppkomma till följd av vaskulit och kärlinvasion [8,9].

En tidig DT eller MR kan vara normal. Senare ses ofta en eller flera massliknande eller ringformigt kontrastladdande lesioner med vasogent ödem. Lesionerna kan finnas i alla hjärnlober, djupa grå kärnor, corpus callosum, hjärnstam, cerebellum och mer sällan ryggmärg. Mikroblödningar, hemorragiska infarkter och snabb radiologisk tillkomst av nya lesioner stärker misstanken men är inte specifika [9,10].

Hudinfektion

Kutana lesioner kan vara den första manifestationen eller ett tecken på disseminerad infektion. Utseendet varierar och omfattar:

• fasta papler eller subkutana noduli
• erytematösa eller violaceösa plack
• pustler och abscessliknande förändringar
• djupa ulcerationer
• nekrotiska sår med svart eschar
• dränerande eller variga lesioner

Ansikte och extremiteter är vanliga lokalisationer. Lesionerna är ofta långdragna och svarar inte på konventionell antibakteriell eller antimykotisk behandling. Histologiskt kan de feltolkas som histiocytära reaktioner, främmandekroppsgranulom, mykobakterios eller djup svampinfektion. I ett fall av isolerad kutan akantamöbiasis diagnostiserades infektionen med bred PCR och sekvensering efter att rutinodlingar och specialfärgningar varit negativa [11].

Hudengagemang ska alltid föranleda kartläggning av CNS, sinus, lungor och skelett. I det amerikanska materialet hade 80 procent av patienterna med hudinfektion även andra organ engagerade [1].

Rinosinuit och övrig disseminerad sjukdom

Akantamöbaorsakad rinosinuit kan ge långvarig nästäppa, sekretion, ansiktssmärta, ulceration, septumskada eller destruktion av gom och sinonasala strukturer. Förloppet kan likna invasiv svampinfektion eller extranodalt NK/T-cellslymfom.

Lungengagemang kan yttra sig som pneumonit, noduli eller diffusa infiltrat. Osteomyelit kan förekomma tillsammans med hudlesioner, särskilt hos organtransplanterade patienter. Utebliven förbättring av hud- eller skelettlesioner trots bred antibakteriell behandling bör leda till förnyad biopsi och riktad diagnostik [12].

Utredning och diagnostik

När ska diagnosen misstänkas?

Misstänk invasiv akantamöbiasis vid något av följande:

1. Subakut encefalit eller progredierande fokalneurologi hos en immunsupprimerad patient.
2. Multipla eller migrerande kontrastladdande hjärnlesioner utan fastställd genes.
3. Nekrotiserande eller granulomatös encefalit där färgningar och PCR för vanligare patogener är negativa.
4. Långdragna ulcererade hudlesioner eller subkutana noduli tillsammans med neurologiska symtom.
5. Terapiresistent rinosinuit, särskilt i kombination med hudförändringar eller CNS-symtom.
6. Försämring under empirisk behandling mot toxoplasmos, tuberkulos, svampinfektion eller bakteriell hjärnabscess.
7. Nytillkomna lesioner under glukokortikoidbehandling av en förmodad inflammatorisk eller neoplastisk CNS-process.

Akut handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Immunsupprimerad patient<br>med subakut encefalit<br>eller hjärnlesioner"] --> B["MR hjärna med kontrast,<br>DWI och SWI"]
B --> C["Sök extrakraniella foci:<br>hud, näsa och munhåla,<br>DT sinus och thorax"]
C --> D["Expansiv lesion eller<br>intrakraniell<br>tryckstegring?"]
D -->|Ja| E["Avstå lumbalpunktion<br>tills vidare"]
D -->|Nej| F["Likvor: celltal, kemi,<br>amöba-PCR och mNGS"]
E --> G["Stark klinisk misstanke<br>på frilevande amöba?"]
F --> G
G -->|Ja| H["Starta kombinations-<br>behandling direkt,<br>kontakta CDC:s<br>konsultation via<br>klinisk mikrobiologi"]
G -->|Nej| I["Riktad diagnostik mot<br>differentialdiagnoser"]
H --> J["Hud-, sinus- eller annan<br>extrakraniell lesion?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Biopsi av den lesionen,<br>vid hudsår randzonen"]
J -->|Nej| L["Stereotaktisk biopsi<br>eller resektion<br>av hjärnlesion"]
K --> M["Dela färskt och fixerat:<br>PCR, sekvensering,<br>odling, histopatologi"]
L --> M
M --> N["Amöba påvisad<br>i vävnad?"]
N -->|Ja| O["Fortsätt i månader,<br>bedöm resektion och<br>minskad immunsuppression"]
N -->|Nej| P["Ny granskning av<br>neuropatolog eller<br>parasitolog, rebiopsi<br>vid försämring"]

Handläggning vid misstänkt invasiv akantamöbiasis hos immunsupprimerad patient. Behandling startas vid stark misstanke utan att invänta artbestämning, och vävnadsdiagnostik eftersträvas i alla fall eftersom negativ likvor-PCR inte utesluter diagnosen.

Bilddiagnostik

MR hjärna med gadolinium är förstahandsmetod och bör omfatta diffusionsviktade sekvenser, SWI eller annan blödningskänslig sekvens och vid behov MR-angiografi. Vanliga fynd är:

• ringformig eller heterogen kontrastladdning
• multifokala lesioner vid gråvit substansgräns
• cerebrit med fläckvis nekros
• vasogent och cytotoxiskt ödem
• mikroblödningar eller större parenkymblödningar
• infarkter förenliga med vaskulit
• meningeal eller kortikal kontrastladdning
• massverkan

Radiologin kan efterlikna tumör, CNS-lymfom, toxoplasmos, tuberkulom, neurocysticerkos eller svampabscess. En tumörliknande presentation och växlande storlek eller lokalisation av lesionerna har beskrivits [13].

Vid kutan eller sinonasal infektion bör utredningen även omfatta MR hjärna, DT eller MR sinus, DT thorax och riktad undersökning av skelett eller andra symtomgivande organ. FDG-PET/DT kan övervägas för biopsiplanering men är inte validerad för diagnos eller behandlingsuppföljning.

Likvor

Lumbalpunktion utförs endast om det är säkert med hänsyn till expansiva lesioner och intrakraniell tryckstegring. Likvorbilden är variabel. I den amerikanska fallserien var medianvärdena:

Normal cellhalt eller normal glukosnivå utesluter inte GAE [1]. Trofozoiter påvisas sällan i likvor och kan förväxlas med makrofager. Färskt våtutstryk, Giemsa- eller Wrightfärgning och manuell granskning kan ändå utföras vid stark misstanke.

Riktad PCR mot Acanthamoeba, Balamuthia och Naegleria bör beställas samtidigt. Ett negativt PCR-resultat i likvor har otillräckligt negativt prediktivt värde. Flera verifierade fall har haft negativ likvor-PCR men positiv PCR i hjärnvävnad [2,14].

Metagenomisk sekvensering, mNGS, av likvor, plasma eller vävnad kan identifiera en oväntad frilevande amöba utan en på förhand definierad målsekvens [7,15]. Metoden har förbättrat diagnostiken av sällsynta CNS-infektioner, men sensitiviteten är okänd och ett negativt resultat utesluter inte infektion [7].

Vävnadsdiagnostik

Biopsi är ofta avgörande. Välj i första hand den mest lättillgängliga aktiva lesionen:

• färsk randzon från hudulceration eller subkutan nodulus
• sinusvävnad
• lung- eller skelettlesion
• stereotaktisk biopsi eller resektion av hjärnlesion

Dela materialet före fixering. Skicka färsk vävnad för PCR, sekvensering och odling samt formalinfixerad vävnad för histopatologi och immunhistokemi. Meddela laboratoriet i förväg eftersom rutindiagnostik inte automatiskt omfattar frilevande amöbor.

Histologiska fynd kan omfatta:

• nekrotiserande inflammation
• granulom och flerkärniga jätteceller
• vaskulit och kärlinvasion
• blödning och infarkt
• trofozoiter med riklig vakuoliserad cytoplasma och en kärna med central karyosom
• dubbelväggiga cystor

Hematoxylin-eosin visar trofozoiter och cystor, medan PAS, Grocott och calcofluor kan framhäva cystväggen. Trofozoiter kan likna makrofager och cystor kan misstolkas som jästsvamp. Vid kvarstående misstanke bör preparaten granskas på nytt av neuropatolog eller parasitolog och kompletteras med immunhistokemi och PCR [8,16].

Acanthamoeba kan odlas på icke-näringsagar med ett lager av Escherichia coli. Odling tar tid och negativ odling utesluter inte infektion. Balamuthia växer inte under dessa betingelser, vilket är en av flera anledningar till att molekylär artbestämning är nödvändig [2,3].

Serologi rekommenderas inte för primärdiagnostik [2]. Exponering och antikroppar är vanliga i befolkningen, medan svårt immunsupprimerade patienter kan sakna mätbart antikroppssvar.

Differentialdiagnoser

Glukokortikoider kan minska ödem men samtidigt försämra amöbakontrollen. De bör därför inte användas som diagnostiskt behandlingsförsök vid oförklarade lesioner. Om de krävs vid hotande herniering ska lägsta effektiva dos och kortast möjliga behandling eftersträvas samtidigt som specifik behandling inleds.

Behandling

Evidensläge och behandlingsprinciper

Det finns inga randomiserade studier och ingen regulatoriskt godkänd standardbehandling specifikt för invasiv akantamöbiasis. Evidensen utgörs av fallrapporter, retrospektiva fallserier, farmakologiska data och in vitro-studier. Kombinationer och behandlingsdurationer varierar kraftigt, vilket gör effekten av enskilda läkemedel svårbedömd [17].

Behandlingen bör bygga på följande principer:

1. Starta behandling vid stark klinisk misstanke, utan att invänta fullständig artbestämning.
2. Använd flera läkemedel med olika verkningsmekanismer.
3. Prioritera miltefosin och flucytosin om de tolereras.
4. Inkludera ett mögelaktivt azolpreparat (vorikonazol, posakonazol eller isavukonazol), inte flukonazol eller itrakonazol.
5. Bedöm tidigt om lesioner kan resekeras eller dräneras.
6. Reducera immunsuppression när det är medicinskt möjligt.
7. Behandla hjärnödem, kramper och intrakraniell tryckstegring parallellt.
8. Följ aktivt läkemedelstoxicitet och interaktioner.
9. Fortsätt behandlingen i månader och tills klinisk och radiologisk aktivitet har upphört.

I CDC:s retrospektiva material var flucytosin associerat med bättre överlevnad bland behandlade patienter med Acanthamoeba-GAE. Miltefosin visade en möjlig, men statistiskt osäker, överlevnadsassociation. Pentamidin var inte associerat med bättre överlevnad och har betydande toxicitet [18]. Dessa resultat är kraftigt påverkade av störfaktorer (confounding) som selektion, diagnos i olika sjukdomsstadier och samtidig användning av flera läkemedel.

Rekommenderad initial kombination

En rimlig initial regim för en vuxen med bekräftad eller starkt misstänkt invasiv akantamöbiasis är:

• miltefosin
• flucytosin
• ett mögelaktivt azolpreparat: vorikonazol, posakonazol eller isavukonazol. Flukonazol och itrakonazol rekommenderas inte på grund av dålig effekt in vitro
• sulfadiazin
• pentamidin intravenöst, åtminstone under initial kritisk fas

Doserna nedan måste anpassas efter vikt, njur- och leverfunktion, interaktioner och läkemedelstillgång. Doserna av miltefosin, flucytosin, sulfadiazin och pentamidin följer CDC:s behandlingsrekommendation [4]. Vorikonazol doseras enligt produktresumén [19], och uppgifterna om den svenska beredningen av flucytosin, dosjustering vid njursvikt, graviditet och koncentrationsmål följer FASS [20]. Azitromycin i den angivna dosen ingår i regimen mot Balamuthia [21]. Doserna av trimetoprim-sulfametoxazol och rifampicin kommer från enskilda fallbeskrivningar och är inte rekommendationer [14,22].

Den första tabellen visar dos, väg, intervall och maxdos. Dos till barn anges för miltefosin och sulfadiazin [4]. Ej angivet betyder att uppgiften saknas i artikelns källor.

Den andra tabellen visar anpassning vid njur- och leversvikt, graviditet och de viktigaste kontrollerna. Uppgifterna om miltefosin vid graviditet och om kontroll av kreatinin följer produktresumén för Impavido [26], uppgifterna om flucytosin FASS [20] och uppgifterna om vorikonazol produktresumén [19].

Miltefosin kan kräva licensförskrivning eller särskild anskaffning i Sverige. Tillgång och regulatoriska villkor måste kontrolleras akut med sjukhusapotek och Läkemedelsverket. Detta kan skilja sig från amerikanska förhållanden, där flera publicerade rekommendationer har utformats.

CDC rekommenderar ett mögelaktivt azolpreparat (vorikonazol, posakonazol eller isavukonazol) och avråder från flukonazol och itrakonazol på grund av dålig effekt in vitro [4]. Vorikonazol, posakonazol och isavukonazol har god aktivitet in vitro mot Acanthamoeba, medan flukonazol inte har visat amöbicid effekt in vitro eller något samband med överlevnad i CDC:s material [18]. Kliniska data för de mögelaktiva azolerna är mycket begränsade, och jämförande data saknas [18]. Valet bör styras av CNS-penetration, interaktioner, tillgänglighet, eventuell känslighetsbestämning och toxicitet.

Liposomalt amfotericin B har svag och varierande aktivitet mot Acanthamoeba och är inte en kärnkomponent när organismen är verifierad [2]. Det kan ändå ingå initialt när Naegleria, invasiv svampinfektion eller annan behandlingsbar differentialdiagnos ännu inte har uteslutits.

Kirurgi

Kirurgisk biopsi är ofta diagnostiskt nödvändig och kan samtidigt minska organismbörda och massverkan. Resektion eller debridering bör särskilt övervägas vid:

• solitär eller fåtalig ytligt belägen lesion
• organiserad abscess
• progredierande massverkan trots läkemedel
• behov av diagnostisk vävnad
• nekrotisk sinonasal eller kutan infektion
• osteomyelit med avgränsad destruktion

Flera överlevare har behandlats med kombinationen kirurgi och långvarig läkemedelsbehandling. En patient med AIDS och en solitär occipitallobslesion överlevde efter excision och behandling med sulfadiazin och flukonazol [23]. En stamcellstransplanterad patient överlevde efter tidig hjärnbiopsi och fem månaders miltefosinbaserad kombinationsbehandling [14]. I ytterligare ett fall förbättrades patienten först tydligt efter resektion av en organiserad abscess trots föregående kombinationsbehandling [22].

Kirurgi ersätter inte systemisk behandling eftersom mikroskopisk eller disseminerad infektion kan finnas utanför den synliga lesionen.

Hantering av immunsuppression och komplikationer

Minska immunsuppressionen om möjligt, men gör en strukturerad avvägning mot transplantatavstötning, graft-versus-host-sjukdom och grundsjukdom. Vid HIV-infektion bör effektiv antiretroviral behandling inledas eller optimeras tillsammans med HIV-specialist.

Neurointensiv övervakning krävs vid sänkt medvetande, omfattande ödem, hydrocefalus eller kramper. Behandla enligt sedvanliga principer:

• antiepileptika vid kliniska eller elektrografiska anfall
• kontinuerlig EEG-övervakning vid misstänkt icke-konvulsivt status
• hyperton natriumklorid eller mannitol vid hotande herniering
• externt ventrikeldränage vid hydrocefalus eller svår tryckstegring
• neurokirurgisk dekompression i selekterade fall
• kortvarig dexametasonbehandling endast när ödem och massverkan kräver det

Toxicitet och interaktioner

Behandlingen är ofta mer toxisk än enskilda läkemedel antyder. Kontrollera initialt och därefter minst två gånger per vecka under instabil fas:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och skattad GFR
• natrium, kalium, magnesium och kalcium
• ASAT, ALAT, ALP och bilirubin
• glukos, med tätare kontroller vid pentamidin
• EKG och QTc
• flucytosinkoncentration när analysen är tillgänglig
• vorikonazolkoncentration om detta används

Pentamidin kan orsaka akut njurskada, hypo- eller hyperglykemi, pankreatit, hypotension, leverpåverkan och elektrolytrubbningar. I en retrospektiv studie av HIV-infekterade patienter som fick intravenöst pentamidin mot pneumocystispneumoni drabbades 71,7 procent av biverkningar, främst njurpåverkan, dysglykemi och leverpåverkan [18,24]. Flucytosin kan orsaka cytopenier och hepatotoxicitet, särskilt vid ackumulation under njursvikt. Sulfadiazin kan ge kristalluri, njursvikt, cytopenier och allvarliga hudreaktioner. Azoler har betydande interaktioner med kalcineurinhämmare, mTOR-hämmare, antiepileptika och rifampicin.

Vorikonazol är kontraindicerat tillsammans med rifampicin, karbamazepin, långverkande barbiturater som fenobarbital, johannesört och sirolimus. Det är också kontraindicerat med efavirenz i dosen 400 mg dagligen eller mer. Rifabutin och fenytoin bör undvikas tillsammans med vorikonazol. Om de ändå krävs höjs vorikonazoldosen. När vorikonazol startas halveras ciklosporindosen och takrolimusdosen minskas till en tredjedel, med tät koncentrationsmätning. Everolimus bör inte kombineras med vorikonazol [19]. Rifampicin bör därför inte ingå om vorikonazol används. Rifampicin sänker även koncentrationen av flukonazol och övriga azoler. Välj i första hand ett antiepileptikum utan enzyminduktion, till exempel levetiracetam.

Om toxicitet tvingar fram förenkling talar den samlade, men svaga, evidensen för att i första hand försöka behålla miltefosin och flucytosin [18].

Behandlingsduration

Optimal behandlingstid är okänd. Publicerade överlevare har behandlats från flera månader till över ett år. En stamcellstransplanterad patient fick miltefosin i 150 dagar och flukonazol i 120 dagar [14]. En patient med disseminerad infektion och GAE förbättrades efter peroralt miltefosin 100 mg per dygn och kirurgisk resektion, med kvarstående infektionsfrihet två år efter avslutad behandling [25].

Behandlingen bör vanligen fortgå tills:

• patienten är kliniskt stabil eller förbättrad
• inga nya lesioner har tillkommit på upprepade MR-undersökningar
• tidigare lesioner har regredierat eller utvecklats till stabil glios
• aktiva hud-, sinus- och övriga organlesioner har läkt
• immunsuppressionen har reducerats eller stabiliserats
• eventuella uppföljande PCR-analyser är negativa, när provtagning är möjlig

En kvarstående kontrastladdande restförändring behöver inte innebära aktiv infektion. Bedöm utvecklingen över tid snarare än ett enstaka MR-fynd.

Experimentell behandling

Nitroxolin har aktivitet in vitro mot både Acanthamoeba och Balamuthia. Klinisk erfarenhet avser främst enstaka patienter med Balamuthia-GAE, där radiologisk förbättring följde efter tillägg av nitroxolin [18]. CNS-exponering, optimal dos och klinisk effekt vid Acanthamoeba-GAE är okända. Nitroxolin bör därför endast övervägas som experimentell räddningsbehandling i samråd med internationell expertis och relevanta myndigheter. Nitroxolin är inte godkänt i USA, men CDC tar upp det i sin behandlingstabell som ett prövningsläkemedel som kan ha effekt vid akantamöbainfektion. CDC tillhandahåller det för infektioner med frilevande amöbor genom ett program för utökad tillgång (expanded access Investigational New Drug), och dosen anges efter kontakt med CDC [4].

Uppföljning och prognos

Klinisk och radiologisk uppföljning

Under aktiv behandling bör neurologisk undersökning och kontroll av hud, munhåla och näsa göras upprepade gånger. Fotografera och mät hudlesioner. MR hjärna bör vanligen upprepas efter två till fyra veckor, tidigare vid försämring, och därefter med fyra till åtta veckors intervall beroende på förloppet.

Försämring kan bero på:

• okontrollerad amöbainfektion
• läkemedelstoxicitet
• intrakraniell tryckstegring
• blödning eller ischemisk stroke
• epileptisk aktivitet
• samtidig opportunistisk infektion
• inflammatoriskt svar efter immunrekonstitution
• tumör eller annan ursprunglig differentialdiagnos

Om radiologin försämras trots behandling bör rebiopsi, kirurgisk resektion, kontroll av läkemedelsexponering och förnyad molekylär diagnostik övervägas.

Efter avslutad behandling är en rimlig klinisk och radiologisk uppföljning minst 12 månader, längre vid kvarstående immunsuppression. Neurologisk rehabilitering, neuropsykologisk bedömning och behandling av epilepsi eller fokala restsymtom behövs ofta.

Prognos

Prognosen avgörs framför allt av CNS-engagemang. I den amerikanska fallserien överlevde 26 av 173 patienter med icke-keratitrelaterad akantamöbiasis. Bland patienter med GAE och känt utfall överlevde 7 av 112 (6 procent), och vid isolerad GAE 2 av 59 (3 procent). Vid GAE med annan organspridning var överlevnaden 6–14 procent. Oddsen för överlevnad var 17,8 gånger högre utan GAE (95 % KI 6,5–49,1) [1]. En senare analys av amerikanska fall med Acanthamoeba-GAE fann samma överlevnad, 7 av 112 med känt utfall. Bland dem som fick diagnosen före döden var överlevnaden 17 procent [18].

Faktorer som sannolikt förbättrar prognosen är:

• diagnos före avancerad medvetandepåverkan
• biopsi tidigt i förloppet
• avgränsad och resektabel CNS-lesion
• avsaknad av omfattande disseminering
• snabbt insatt miltefosinbaserad kombinationsbehandling
• möjlighet att minska immunsuppressionen
• aktiv behandling av intrakraniell tryckstegring och epileptiska anfall
• tolerans för flera månaders behandling

Överlevare kan få bestående afasi, synfältsbortfall, ataxi, hörselnedsättning, epilepsi, pareser eller kognitiva svårigheter. Betydande återhämtning är ändå möjlig med långvarig rehabilitering [14,25].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Överlevnad per sjukdomspresentation vid icke-keratitrelaterad akantamöbiasis, USA 1956–2020 (Haston 2023, tabell 4).",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "CNS-engagemang", "presentation": "Endast GAE", "overlevde": 2, "n": 59, "procent": 3},
      {"grupp": "CNS-engagemang", "presentation": "GAE och hud", "overlevde": 2, "n": 15, "procent": 13},
      {"grupp": "CNS-engagemang", "presentation": "GAE och rinosinuit", "overlevde": 1, "n": 7, "procent": 14},
      {"grupp": "CNS-engagemang", "presentation": "GAE med annan spridning", "overlevde": 2, "n": 31, "procent": 6},
      {"grupp": "Utan CNS-engagemang", "presentation": "Endast hud", "overlevde": 6, "n": 12, "procent": 50},
      {"grupp": "Utan CNS-engagemang", "presentation": "Endast rinosinuit", "overlevde": 3, "n": 3, "procent": 100},
      {"grupp": "Utan CNS-engagemang", "presentation": "Hud och rinosinuit", "overlevde": 3, "n": 11, "procent": 27},
      {"grupp": "Utan CNS-engagemang", "presentation": "Annan spridning utan GAE", "overlevde": 7, "n": 9, "procent": 78}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.overlevde + ' av ' + datum.n + ' (' + datum.procent + ' %)'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "presentation", "type": "nominal", "sort": ["Endast GAE", "GAE och hud", "GAE och rinosinuit", "GAE med annan spridning", "Endast hud", "Endast rinosinuit", "Hud och rinosinuit", "Annan spridning utan GAE"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Överlevnad (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "grupp",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["CNS-engagemang", "Utan CNS-engagemang"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "presentation", "type": "nominal", "title": "Presentation"},
          {"field": "overlevde", "type": "quantitative", "title": "Överlevde"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antal"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Överlevnad (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "transform": [{"filter": "datum.procent < 80"}],
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    },
    {
      "transform": [{"filter": "datum.procent >= 80"}],
      "mark": {"type": "text", "align": "right", "baseline": "middle", "dx": -5, "fontSize": 12, "color": "#ffffff"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Överlevnad per sjukdomspresentation vid icke-keratitrelaterad akantamöbiasis i USA 1956–2020. Överlevnaden var 3–14 procent vid CNS-engagemang och 27–100 procent utan, men grupperna utan CNS-engagemang är små. Nämnaren är de 147 patienter som hade känt utfall och klassificerad presentation, varav 26 (18 procent) överlevde, och inte alla 173 fall som i texten. Källa: Haston 2023, tabell 4 [1].

Källor

1. Haston JC m.fl. The Epidemiology and Clinical Features of Non-Keratitis Acanthamoeba Infections in the United States, 1956-2020. Open Forum Infect Dis 2023. PMID: 36655187
2. Kung VM m.fl. The Brief Case: Acanthamoeba meningoencephalitis in a transplant recipient. J Clin Microbiol 2025. PMID: 39969180
3. Khurana S m.fl. Molecular Diagnosis of Encephalitis/Meningoencephalitis Caused by Free-Living Amoebae from a Tertiary Center in India. Pathogens 2022. PMID: 36558843
4. Centers for Disease Control and Prevention. Clinical Treatment of Non-keratitis Acanthamoeba Infections. 2025, senast granskad 2025-11-20. https://www.cdc.gov/acanthamoeba/hcp/clinical-care/index.html
5. Tunali V, Korkmaz M. Emerging and Re-Emerging Parasitic Infections of the Central Nervous System in Europe. Infect Dis Rep 2023. PMID: 37987400
6. Akpek G m.fl. Granulomatous amebic encephalitis: an under-recognized cause of infectious mortality after hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis 2011. PMID: 21338461
7. Haston JC, Cope JR. Amebic encephalitis and meningoencephalitis: an update on epidemiology, diagnostic methods, and treatment. Curr Opin Infect Dis 2023. PMID: 37093056
8. Gompf SG, Garcia C. Lethal encounters: The evolving spectrum of amoebic meningoencephalitis. IDCases 2019. PMID: 30937287
9. Salameh A m.fl. Fatal Granulomatous Amoebic Encephalitis Caused by Acanthamoeba in a Patient With Kidney Transplant: A Case Report. Open Forum Infect Dis 2015. PMID: 26280011
10. Chen XT m.fl. Pathogenic free-living amoebic encephalitis from 48 cases in China: A systematic review. Front Neurol 2023. PMID: 36846140
11. Stetkevich SA m.fl. Isolated cutaneous acanthamoebiasis under prophylactic anticryptococcal treatment in an immunocompromised patient. JAAD Case Rep 2022. PMID: 36097622
12. Steinberg JP m.fl. Disseminated acanthamebiasis in a renal transplant recipient with osteomyelitis and cutaneous lesions: case report and literature review. Clin Infect Dis 2002. PMID: 12173148
13. Taallapalli AVR m.fl. Granulomatous Amebic Encephalitis Presenting Like a Tumor-Chasing a Diagnostic Conundrum. Ann Indian Acad Neurol 2021. PMID: 35359565
14. Keane NA m.fl. A Surviving Case of Acanthamoeba Granulomatous Amebic Encephalitis in a Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipient. Am J Case Rep 2020. PMID: 32603318
15. Jiang Q m.fl. Disseminated Acanthamoeba castellanii infection in a patient with AIDS: a case report and literature review. Front Med 2024. PMID: 38952864
16. Geith S m.fl. Lethal outcome of granulomatous acanthamoebic encephalitis in a man who was human immunodeficiency virus-positive: a case report. J Med Case Rep 2018. PMID: 29996943
17. Taravaud A m.fl. Drugs used for the treatment of cerebral and disseminated infections caused by free-living amoebae. Clin Transl Sci 2021. PMID: 33650319
18. Spottiswoode N m.fl. Challenges and advances in the medical treatment of granulomatous amebic encephalitis. Ther Adv Infect Dis 2024. PMID: 38312848
19. Vfend (vorikonazol), filmdragerad tablett. FASS-text, produktresumé juni 2026. https://fass.se/health/product/20020319000021/fass-text
20. Ancotil (flucytosin), infusionsvätska 10 mg/ml. FASS-text, produktresumé 2023-11-14. https://fass.se/health/product/19780609000042/fass-text
21. Bhosale NK, Parija SC. Balamuthia mandrillaris: An opportunistic, free-living ameba, an updated review. Trop Parasitol 2021. PMID: 34765527
22. Siripurapu G m.fl. Successful management of post-COVID-19 acanthamoebic encephalitis. Int J Infect Dis 2021. PMID: 34302963
23. Seijo Martinez M m.fl. Granulomatous Amebic Encephalitis in a Patient with AIDS: Isolation of Acanthamoeba sp. Group II from Brain Tissue and Successful Treatment with Sulfadiazine and Fluconazole. J Clin Microbiol 2000. PMID: 11015431
24. O'Brien JG m.fl. A 5-year retrospective review of adverse drug reactions and their risk factors in human immunodeficiency virus-infected patients who were receiving intravenous pentamidine therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Infect Dis 1997. PMID: 9142782
25. Aichelburg AC m.fl. Successful Treatment of Disseminated Acanthamoeba sp. Infection with Miltefosine. Emerg Infect Dis 2008. PMID: 18976559
26. Impavido (miltefosin), kapsel 50 mg. Produktresumé (US prescribing information), reviderad mars 2025. https://www.impavido.com