X-bunden hypofosfatemi (XLH): diagnostik och behandling

Sammanfattning

X-bunden hypofosfatemi, XLH, är den vanligaste ärftliga formen av renal fosfatförlust. Sjukdomen orsakas av inaktiverande varianter i PHEX och leder till ökad aktivitet av fibroblasttillväxtfaktor 23, FGF23. Följden blir minskad renal fosfatreabsorption, inadekvat låg produktion av 1,25-dihydroxivitamin D och kronisk hypofosfatemi. Barn utvecklar rakit, tilltagande felställningar i nedre extremiteterna, vaggande gång och oproportionerlig kortvuxenhet. Hos vuxna dominerar osteomalaci, frakturer och pseudofrakturer, smärta, entesopatier, tidig artros, tandinfektioner och nedsatt funktion [1,2].

Diagnosen bygger på kronisk hypofosfatemi i förhållande till åldersanpassat referensintervall, påvisad renal fosfatförlust och förenlig klinisk eller radiologisk bild. Fastande serumfosfat och samtidig andra morgonurin används för beräkning av TmP/GFR. PHEX-analys bör göras när det är möjligt. Intakt FGF23 kan stödja diagnosen om provet tas före behandling, men ett värde inom referensintervallet utesluter inte FGF23-medierad sjukdom [1,2].

Barn med aktiv rakit bör behandlas tidigt. Burosumab, en monoklonal antikropp mot FGF23, ger bättre läkning av rakit än konventionell behandling hos barn med etablerad rakit [3,4]. Om burosumab inte är tillgängligt används uppdelade doser av fosfat tillsammans med kalcitriol eller alfakalcidol. Fosfat får inte ges som monoterapi. Symtomatiska vuxna, särskilt vid fraktur eller pseudofraktur, bör erbjudas medicinsk behandling. Aktuella internationella riktlinjer rekommenderar burosumab framför ingen behandling vid fraktur eller pseudofraktur och föreslår burosumab framför konventionell behandling i denna situation [5,6]. Svensk förskrivning, subvention och regionala behandlingskriterier kan vara snävare än de internationella rekommendationerna och måste kontrolleras lokalt.

Alla patienter behöver livslång multidisciplinär uppföljning. Behandlingsmålet är klinisk och radiologisk förbättring, inte normalisering av serumfosfat med orala fosfatsalter. Överbehandling med fosfat och aktivt vitamin D kan orsaka hyperparatyreoidism, hyperkalciuri och nefrokalcinos. Regelbunden tandvård, kontroll av njurar och paratyreoideafunktion samt strukturerad övergång från barnsjukvård till vuxenvård är centrala delar av handläggningen [1,7].

Bakgrund och epidemiologi

XLH är en X-bundet dominant sjukdom och den vanligaste monogena orsaken till kronisk hypofosfatemi. Prevalensuppskattningarna varierar beroende på metod och population. En brittisk populationsstudie uppskattade prevalensen 2016 till cirka 15 per miljon både bland barn och vuxna, medan kliniska kohorter och registerstudier har rapporterat omkring 17 till 50 per miljon [8]. Skillnaderna talar för betydande underdiagnostik och varierande kodning snarare än stora biologiska skillnader mellan befolkningar.

Symtomen börjar vanligen när barnet börjar belasta benen, men diagnosen kan fördröjas. I en brittisk studie av primärvårdsjournaler var rakit, genu varum och lågt serumfosfat dokumenterade före XLH-diagnosen hos färre än 20 procent av barnen, trots att dessa fynd är typiska [9]. Serumfosfat är dessutom fysiologiskt högre hos små barn än hos vuxna. Ett laboratorievärde som ser acceptabelt ut mot ett vuxenintervall kan därför motsvara uttalad hypofosfatemi hos ett barn.

Cirka en tredjedel av patienterna saknar känd familjeanamnes, vanligen på grund av en de novo-variant eller en tidigare oupptäckt mild fenotyp i familjen. En afficierad kvinna har 50 procents sannolikhet att överföra varianten vid varje graviditet, oberoende av barnets kön. En afficierad man överför varianten till alla döttrar men inte till sina söner. Penetransen är hög, men graden av rakit, kortvuxenhet, tandsjukdom och vuxenkomplikationer varierar betydligt inom samma familj. Någon kliniskt tillförlitlig korrelation mellan specifik PHEX-variant och sjukdomens svårighetsgrad finns inte [1,10].

XLH är en livslång multisystemsjukdom, inte enbart en barnsjukdom med rakit. I en nederländsk kohort hade 75 procent knädeformitet, 51 procent av de vuxna artros, 31 procent hörselnedsättning och 44 procent hade genomgått minst ett ortopediskt ingrepp [11]. Den betydande sjukdomsbördan hos vuxna motiverar fortsatt specialistuppföljning även efter avslutad längdtillväxt.

Patofysiologi

PHEX uttrycks huvudsakligen i osteocyter, osteoblaster och odontoblaster. Funktionsförlust i PHEX ökar produktion och utsöndring av FGF23 från skelettet genom mekanismer som ännu inte är fullständigt klarlagda. FGF23 binder till ett komplex av FGF-receptor och alfa-Klotho i njurens proximala tubuli. Detta minskar uttrycket av natrium-fosfattransportörerna NPT2a och NPT2c och därmed fosfatreabsorptionen [2,12].

FGF23 hämmar samtidigt 1-alfa-hydroxylas och stimulerar 24-hydroxylas. Produktionen av 1,25-dihydroxivitamin D minskar samtidigt som nedbrytningen ökar. Koncentrationen blir därför låg eller inadekvat normal i förhållande till hypofosfatemin. Den minskade aktiviteten av 1,25-dihydroxivitamin D reducerar också intestinal absorption av fosfat och, i viss utsträckning, kalcium.

Kronisk fosfatbrist försämrar apoptos och terminal differentiering av kondrocyter i tillväxtplattan, vilket orsakar rakit. Mineraliseringen av osteoid försämras hos både barn och vuxna och ger osteomalaci. I tänderna uppkommer bristfällig mineralisering av dentin och cement, ofta med stora pulparum och mikrosprickor. Bakterier kan därigenom nå pulpan även i tänder utan uttalad karies eller föregående trauma.

Alla manifestationer förklaras inte säkert av hypofosfatemi och FGF23. Ansamling av mineraliseringshämmande matrixproteiner, bland annat osteopontin och ASARM-peptider, kan bidra till osteomalaci och dentala förändringar. Detta kan förklara varför normalisering av fosfatomsättningen inte alltid reverserar etablerad tandsjukdom, entesopati eller artros [2,12].

Klinisk bild

Barn

Barnet är vanligen normalstort vid födelsen. Under första eller andra levnadsåret tillkommer ofta:

• minskad längdtillväxt, främst genom kortare ben
• genu varum eller genu valgum, ibland med tibial torsion
• breddökade handleder och fotleder
• försenad gångdebut eller vaggande gång
• muskeltrötthet, smärta och minskad fysisk uthållighet
• frontal bossing eller avvikande huvudform
• återkommande tandabscesser, ibland i till synes intakta tänder.

Felställningarna ökar ofta efter gångdebut och kan bli tydligare under tillväxtspurter. Bålen är relativt bevarad, vilket ger oproportionerlig kortvuxenhet. Den kliniska felställningen kan underskatta den radiologiska axelavvikelsen och torsionskomponenten.

Röntgen visar breddökade, skålformade och oregelbundna metafyser samt vidgade tillväxtplattor, främst vid knän, handleder och fotleder. Kortikalt ben är ofta relativt tjockt, till skillnad från den mer generella osteopenin vid uttalad kalcipen rakit.

Kraniosynostos, oftast med påverkan på sagittalsuturen, kan ge dolikocefali eller skafocefali. De flesta fall är lindriga, men huvudvärk, kräkningar, papillödem, nytillkommen skelning, avstannad huvudomfångstillväxt eller neurologiska symtom ska väcka misstanke om förhöjt intrakraniellt tryck. Chiari 1-missbildning och syringomyeli förekommer hos en mindre andel [7,13].

Vuxna

Vuxna kan ha kvarstående kortvuxenhet och felställningar från barndomen, men den kliniska bilden förändras när tillväxtplattorna slutits. Vanliga manifestationer är:

• diffus skelettsmärta och proximal muskelsvaghet
• fraktur eller pseudofraktur, särskilt i femur, tibia och metatarsalben
• stelhet och nedsatt gångförmåga
• tidig artros i höft, knä och rygg
• förbenande entesopati vid bäcken, hälsena, ligament och ryggrad
• spinal stenos eller ryggmärgskompression
• tandabscesser, parodontit och tandförlust
• hörselnedsättning, tinnitus eller yrsel
• trötthet, obesitas och nedsatt hälsorelaterad livskvalitet.

Pseudofrakturer är inkompletta insufficiensskador genom osteomalaciskt ben, ofta Looser-zoner, och kan läka långsamt. Entesopati och artros tilltar med åldern och är ofta bilaterala. I en detaljerad funktionsstudie hade vuxna med XLH minskad rörlighet i halsrygg, höfter, knän och fotleder, bredspårig gång, kortare steg och uttalad lateral bålsvängning [14].

Smärtans mekanism bör klarläggas. Osteomalacisk skelettsmärta och smärta från pseudofraktur kan förbättras av metabol behandling. Smärta från etablerad artros, felbelastning eller omfattande entesopati är mindre reversibel och kräver riktad rehabilitering, analgetika och ibland kirurgi.

Utredning och diagnostik

När XLH ska misstänkas

Hos barn ska XLH misstänkas vid rakit, avtagande längdtillväxt, benaxelfelställning eller återkommande tandabscesser i kombination med lågt serumfosfat. Hos vuxna bör diagnosen övervägas vid barndomsanamnes på benfelställning eller kortvuxenhet samt aktuell osteomalaci, pseudofraktur, tidig artros, entesopati eller återkommande tandinfektioner.

Diagnosen förutsätter inte en identifierad PHEX-variant, men andra orsaker till kronisk hypofosfatemi måste vara rimligt uteslutna. Positiv familjeanamnes med X-bundet dominant nedärvningsmönster ger starkt stöd.

Initial laboratorieutredning

Prover bör om möjligt tas före insättning av fosfat, aktivt vitamin D eller burosumab.

För TmP/GFR används helst ett fastande serumprov tillsammans med andra morgonurin för fosfat och kreatinin. En användbar formel är:

TmP/GFR = serumfosfat − (urinfosfat × serumkreatinin / urinkreatinin)

Samtliga koncentrationer måste uttryckas i kompatibla enheter. Resultatet ska jämföras med åldersanpassat referensintervall. Fraktionell tubulär fosfatreabsorption kan vara skenbart normal vid uttalad hypofosfatemi och bör inte ensam användas för att utesluta renal fosfatförlust [2,15].

Lågt fosfatintag eller malabsorption kan också ge lågt TmP/GFR genom att den filtrerade fosfatmängden blir mycket liten. Tolkningen ska därför göras tillsammans med urinutsöndring, kostanamnes och övrig klinik.

Vid misstanke om Fanconis syndrom analyseras bikarbonat, kalium, urat, glukosuri, aminoaciduri och lågmolekylär proteinuri. Leverprover behövs om total-ALP ska tolkas hos vuxna.

Genetisk diagnostik

Sekvensering av PHEX med analys av exonvisa deletioner och duplikationer rekommenderas. Om fenotypen är atypisk eller PHEX-analysen negativ är en bred panel för ärftlig hypofosfatemi ofta mer ändamålsenlig än upprepad enkelgensanalys. I ett stort testprogram identifierades en patogen eller sannolikt patogen PHEX-variant hos 81,5 procent av patienter med kliniskt fastställd XLH. Bland PHEX-negativa patienter påvisades bland annat varianter i ALPL, FGF23, CYP27B1 och ENPP1 [10].

Ett negativt test utesluter inte XLH. Djupa intronvarianter, mosaicism, strukturella kromosomförändringar och vissa stora rearrangemang kan missas. En variant av oklar betydelse ska inte ensam betraktas som diagnostisk. Segregationsanalys, detaljerad fenotyp och framtida omklassificering kan klargöra betydelsen.

När en patogen familjevariant har identifierats ska förstagradssläktingar erbjudas riktad testning och klinisk bedömning. Genetisk vägledning bör omfatta nedärvning, reproduktiva alternativ samt möjligheten till prenatal eller preimplantatorisk genetisk diagnostik enligt gällande svensk lagstiftning och praxis.

Bilddiagnostik

Hos barn räcker vanligen slätröntgen av knän och handleder för att påvisa rakit. Stående helbensbilder behövs vid uttalad felställning, operationsplanering eller försämring trots behandling. Rickets Severity Score kan användas i expertverksamhet, men är beroende av standardiserad bildtagning och erfaren bedömare.

Hos vuxna bör riktad slätröntgen göras vid lokaliserad skelettsmärta. Vid svårtolkade eller multipla symtom kan skelettöversikt, MR eller skelettskintigrafi påvisa pseudofrakturer. Aktuella vuxenriktlinjer föreslår initial radiologisk kartläggning för att identifiera även asymtomatiska pseudofrakturer [5].

Njure ultraljudsundersöks för nefrokalcinos. MR av hjärna och kraniocervikal övergång görs vid huvudvärk, avvikande huvudform, papillödem, kranialnervssymtom eller annan misstanke om kraniosynostos, Chiari 1-missbildning eller syringomyeli. Ryggmärgssymtom kräver skyndsam MR av relevant ryggavsnitt.

DXA kan inte diagnostisera osteomalaci. Ländryggens bentäthet kan dessutom bli falskt hög genom entesofyter, förtjockade bågar och ligamentförbening. Rutinmässig DXA behövs därför inte för XLH i sig, men kan vara motiverad vid samtidig menopausal eller åldersrelaterad osteoporos [1,5].

Praktiskt diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Lågt serumfosfat<br>eller klinisk misstanke"] --> B["Bekräfta med åldersanpassat<br>serumfosfat"]
B --> C["Samtidigt serum och urin<br>för TmP/GFR"]
C -->|"TmP/GFR normalt eller högt"| D["Utred lågt intag, malabsorption<br>eller intracellulär förskjutning"]
C -->|"TmP/GFR lågt"| E["Renal fosfatförlust"]
E --> F["Kontrollera PTH, kalcium,<br>1,25-dihydroxivitamin D och urin"]
F -->|"Fanconi-fynd"| G["Utred proximal tubulopati"]
F -->|"Hyperkalciuri och högt aktivt D-vitamin"| H["Överväg SLC34A3 eller<br>annan transportördefekt"]
F -->|"FGF23-medierad profil"| I["Bedöm debut, familjeanamnes<br>och radiologi"]
I -->|"Barndomsdebut eller X-bundet mönster"| J["PHEX-analys eller<br>hypofosfatemipanel"]
I -->|"Nydebut hos vuxen"| K["Utred tumörinducerad<br>osteomalaci"]
J --> L["Bekräftad eller kliniskt<br>välgrundad XLH"]

Differentialdiagnoser

Hos en vuxen med nytillkommen FGF23-medierad hypofosfatemi och utan barndomsfenotyp ska tumörinducerad osteomalaci aktivt uteslutas. Funktionell avbildning, ofta somatostatinreceptorbaserad PET, och anatomisk kartläggning kan behövas. En PHEX-negativ vuxen med livslång kortvuxenhet, felställningar och familjeanamnes har däremot fortfarande hög sannolikhet för ärftlig sjukdom.

Behandling

Organisation och behandlingsmål

Behandlingen bör ledas av en specialist på metabola skelettsjukdomar, vanligen inom barnendokrinologi, barnnefrologi, vuxenendokrinologi eller nefrologi. Tandläkare, ortoped, fysioterapeut och klinisk genetiker bör ingå eller finnas direkt tillgängliga. Vid behov involveras smärtteam, öronläkare, audiolog, neurokirurg, käkkirurg, rehabiliteringsmedicin och psykolog.

Målen hos barn är att:

• läka rakit och förbättra benaxlar
• optimera tillväxt och motorisk utveckling
• minska smärta och förbättra funktion
• begränsa behovet av ortopedisk kirurgi
• förebygga och behandla dentala komplikationer
• undvika behandlingsutlöst hyperparatyreoidism och nefrokalcinos.

Hos vuxna är målen att läka fraktur eller pseudofraktur, minska osteomalacisk smärta, förbättra fysisk funktion, optimera förutsättningarna inför skelett- eller tandkirurgi och förebygga behandlingskomplikationer. Etablerad artros, entesopati och skelettdeformitet kan inte förväntas gå tillbaka med metabol behandling.

Burosumab

Burosumab neutraliserar FGF23 och ökar renal fosfatreabsorption samt produktionen av 1,25-dihydroxivitamin D. Fosfat och aktivt vitamin D ska sättas ut innan burosumab påbörjas och får inte ges samtidigt.

I en randomiserad öppen studie med 61 barn med etablerad rakit gav burosumab större radiologisk förbättring efter 40 veckor än fortsatt konventionell behandling. Skillnaden i Radiographic Global Impression of Change var 1,1 poäng, 95 procents konfidensintervall 0,8 till 1,5 [3]. En senare systematisk översikt bedömde att burosumab sannolikt förbättrar läkning av rakit och fysisk livskvalitet jämfört med konventionell behandling. Evidensen för smärta, gångförmåga och slutlängd är däremot osäker, och observationsperioderna är korta [4].

Hos vuxna har burosumab jämförts med placebo, inte direkt med konventionell behandling. Efter 24 veckor hade 94 procent uppnått normalt serumfosfat vid minst hälften av mättillfällena mellan doserna, jämfört med 8 procent med placebo. Sannolikheten för läkning av befintlig fraktur eller pseudofraktur ökade kraftigt [6,16]. Direkta mått på generell smärta, trötthet och gångförmåga förbättrades mindre eller inte säkert under den kontrollerade 24-veckorsperioden, sannolikt delvis eftersom dessa utfall även påverkas av irreversibel artros och entesopati [6].

Burosumab bör särskilt övervägas:

• hos barn med aktiv rakit
• vid otillräcklig effekt, intolerans eller komplikationer av konventionell behandling
• hos vuxna med fraktur eller pseudofraktur
• hos symtomatiska vuxna med osteomalaci, smärta eller nedsatt funktion
• inför större ortopedisk eller dental implantatkirurgi när aktiv osteomalaci föreligger.

Konventionell behandling

Konventionell behandling består av oralt fosfat tillsammans med kalcitriol eller alfakalcidol. Fosfatdosen delas upp över dagen på grund av kort biologisk effekt och för att minska gastrointestinala biverkningar. Fosfat som monoterapi ökar PTH och ska undvikas.

Serumfosfat ska inte normaliseras med höga orala fosfatdoser. Effekt bedöms i stället med ALP, längdtillväxt, smärta, fysisk funktion och radiologisk läkning. Stigande PTH motiverar bedömning av följsamhet, kalciumintag och D-vitaminstatus samt vanligen minskad fosfatdos eller ökad dos aktivt vitamin D. Hyperkalciuri motiverar i första hand minskning av aktivt vitamin D.

Läkemedelsdoser

Doserna är hämtade från internationella riktlinjer och översikter [1,2,5]. Fosfatberedningarnas innehåll anges på olika sätt, exempelvis som fosfat, fosfor eller millimol. Ordinationen ska därför alltid uttryckas som mängd elementärt fosfor och kontrolleras mot den faktiska beredningen. Svensk produktresumé, tillgängliga beredningar, åldersgränser och subventionsvillkor kan avvika.

Säkerhet och kontraindikationer för burosumab

Fosfat och aktivt vitamin D ska vara utsatta före behandlingsstart. Burosumab ska inte ges vid hyperfosfatemi eller samtidigt med orala fosfatsalter eller aktivt vitamin D. Svår njursvikt innebär kontraindikation eller stark avrådan eftersom minskad fosfatutsöndring ökar risken för hyperfosfatemi och ektopisk förkalkning. Aktuella vuxenriktlinjer anger att burosumab inte ska användas vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m² och endast med stor försiktighet vid eGFR 30 till 60 ml/min/1,73 m² [5].

Vanliga biverkningar är lokala injektionsreaktioner, huvudvärk, extremitetssmärta, gastrointestinala symtom och överkänslighetsreaktioner. Hyperfosfatemi kräver uppehåll och återinsättning med lägre dos när fosfat åter ligger under övre referensgränsen. Hos barn har fler behandlingsrelaterade biverkningar och möjligen fler tandabscesser rapporterats med burosumab än med konventionell behandling under 64 veckor, men inga behandlingsrelaterade allvarliga händelser ledde till utsättning i den randomiserade studien [3,4].

Burosumab rekommenderas inte under graviditet på grund av otillräckliga humandata och reproduktionstoxikologiska fynd i djurstudier. Behandling inför och under graviditet ska planeras med specialist. Konventionell behandling kan övervägas vid symtom, med tät kontroll av serumkalcium, fosfat, PTH och urinkalcium [2,15].

Hyperparatyreoidism och njurkomplikationer

Sekundär hyperparatyreoidism är vanlig under långvarig fosfatbehandling. I en retrospektiv specialistkohort hade 83 procent någon gång sekundär eller tertiär hyperparatyreoidism och 17 procent utvecklade tertiär hyperparatyreoidism. Resultaten speglar sannolikt en selekterad population, men visar att komplikationen kan vara svårbehandlad [17].

Åtgärder vid stigande PTH omfattar:

1. kontrollera 25-hydroxivitamin D och kalciumintag
2. bedöm följsamhet och faktisk fosfatdos
3. minska fosfatdosen om den är hög
4. öka försiktigt aktivt vitamin D om kalcium och urinkalcium tillåter
5. byt till burosumab om lämpligt och tillgängligt
6. överväg cinakalcet vid uttalad hyperkalcemisk hyperparatyreoidism i specialistvård
7. överväg subtotal paratyreoidektomi om medicinsk behandling inte kontrollerar hyperkalcemin.

Cinakalcet är inte etablerad standardbehandling för XLH och användningen är vanligen utanför godkänd indikation. Hypokalcemi måste undvikas. Paratyreoideakirurgi är komplicerad eftersom multikörtelhyperplasi är vanlig och recidiv förekommer [17].

Nefrokalcinos är vanlig efter långvarig konventionell behandling. I en internationell kohort med 514 tidigare burosumabnaiva patienter påvisades nefrokalcinos hos 22 procent av barnen och 38 procent av de vuxna [18]. Risken motiverar regelbunden kontroll även om aktuellt urinkalcium är normalt.

Ortopedi, rehabilitering och smärta

Barn med betydande felställning ska bedömas av barnortoped med erfarenhet av metabola skelettsjukdomar. Medicinsk behandling bör optimeras före kirurgi. Vid burosumabbehandling kan benaxlar förbättras gradvis under flera år, varför elektiv kirurgi om möjligt bör avvaktas tills behandlingssvaret kan bedömas.

Temporär hemiepifysiodes kan användas vid kvarvarande tillväxtpotential och bör vanligen utföras minst 2 till 3 år före förväntad tillväxtavslutning. Osteotomi reserveras för uttalad deformitet, komplex torsion eller sen presentation. Gips, skoinlägg och ortoser korrigerar inte den metabola benaxelfelställningen och ska inte ersätta adekvat medicinsk behandling eller ortopedisk bedömning [7].

Vuxna kan behöva osteotomi, ledprotes eller kirurgi för spinal stenos. Operationsplanering ska ta hänsyn till felställd anatomi, osteomalaci, tidigare osteotomier och ligamentförbening. Metabol behandling bör optimeras före större ingrepp.

Fysioterapi inriktas på muskelstyrka, uthållighet, balans, ledrörlighet och aktivitetsanpassning. Regelbunden fysisk aktivitet uppmuntras, men högbelastande aktivitet ska anpassas vid pseudofraktur eller uttalad artros. Analgetika väljs efter smärtmekanism och samsjuklighet. Långvarig opioidbehandling bör undvikas om andra alternativ finns.

Tandvård

Tandläkarbesök rekommenderas minst två gånger årligen från tandframbrott. Förebyggande åtgärder omfattar noggrann munhygien, fluor enligt individuell kariesrisk samt fissurförsegling av djupa fåror. Återkommande abscesser kan uppstå utan karies och ska inte avfärdas som enbart hygienproblem.

Mjölktänder med omfattande eller återkommande infektion kan behöva extraheras. Permanenta tänder bör om möjligt behandlas endodontiskt. Vuxna behöver strukturerad parodontal behandling. Panoramaröntgen rekommenderas omkring fem års ålder eller vid klinisk indikation, och hos vuxna med nytillkomna orala manifestationer [1,7].

Varken konventionell behandling eller burosumab ersätter tandpreventiva insatser. Evidensen om vilken metabol behandling som bäst förebygger tandabscesser är motstridig, och befintliga dentinstrukturella defekter kan inte förväntas försvinna [4,19].

Tillväxthormon

Tillväxthormon är inte rutinbehandling vid XLH. Små studier har visat förbättrad korttidslängdtillväxt, men säker effekt på slutlängd saknas. Behandling kan endast övervägas i expertcentrum hos noggrant utvalda barn med uttalad kvarstående kortvuxenhet trots optimerad behandling av rakit [2,15].

Uppföljning och prognos

Uppföljningsintervall

Barn följs vanligen var tredje månad under snabb tillväxt, pubertet, behandlingsstart eller dosändring och minst var sjätte månad i stabil fas. Behandlade vuxna följs vanligen var sjätte månad och obehandlade stabila vuxna minst årligen [1].

Vid varje barnbesök dokumenteras längd, vikt, BMI, tillväxthastighet, blodtryck, huvudomfång upp till fem års ålder, huvudform, benaxlar, gång, smärta, fysisk funktion och tandinfektioner. Intermalleolärt eller interkondylärt avstånd kan följas, men ersätter inte stående helbensröntgen när kirurgisk bedömning behövs.

Hos vuxna dokumenteras smärta, frakturmisstanke, stelhet, gångförmåga, arbetsförmåga, tandinfektioner, hörselbesvär, neurologiska symtom, blodtryck, vikt och BMI.

Laboratorieuppföljning

Vid konventionell behandling kontrolleras serumfosfat, kalcium, ALP, kreatinin, eGFR, PTH och 25-hydroxivitamin D samt urin kalcium/kreatinin. Dosändringar styrs främst av klinik, ALP, PTH, urinkalcium och radiologisk läkning.

Vid burosumab kontrolleras fastande serumfosfat ungefär mitt i dosintervallet under initial titrering, eftersom värdet vanligen är högst omkring 7 till 11 dagar efter injektion. Prov tas även nära nästa dos när behandlingens varaktighet ska bedömas. Äldre riktlinjer rekommenderar kontroll varannan vecka första månaden, därefter var fjärde vecka under de följande två månaderna och fyra veckor efter dosändring [1]. När dosen är stabil kan intervallet förlängas enligt specialistbedömning. TmP/GFR, ALP, kalcium, PTH, kreatinin, urinkalcium och ibland 1,25-dihydroxivitamin D följs som effekt- och säkerhetsmarkörer.

FGF23 ska inte följas under behandling. Fosfat och aktivt vitamin D höjer FGF23, medan burosumab interfererar med vissa analyser och kan ge svårtolkade värden.

Bilddiagnostisk och multidisciplinär uppföljning

Njure ultraljudsundersöks minst vartannat år utan känd nefrokalcinos och årligen vid nefrokalcinos, njursten eller kvarstående hyperkalciuri. Aktuella vuxenriktlinjer föreslår årlig eller mindre frekvent njuravbildning beroende på riskprofil [5].

Röntgen av barnets handleder, knän eller helben upprepas vid otillräckligt behandlingssvar, stigande ALP, ökande felställning, oförklarad smärta eller inför kirurgi. Rutinmässig upprepad röntgen hos ett kliniskt förbättrat barn behövs inte.

Hörsel undersöks vid symtom och bör övervägas från skolålder även vid diskreta besvär. MR görs vid neurologiska alarmsymtom. Tandbedömning ska ske minst två gånger per år.

Övergång till vuxenvård

Övergången ska planeras flera år före faktisk överföring. Den unge behöver kunskap om nedärvning, läkemedel, provtagning, tandrisker, graviditetsfrågor och vilka symtom som kräver kontakt med vården. Inför överföring bör en sammanfattning innehålla:

• genetiskt resultat och familjeanamnes
• tidigare och aktuell behandling med doser
• längdutveckling och kvarstående deformiteter
• ortopediska ingrepp
• tandhistorik
• njurultraljud och njurfunktion
• PTH- och kalciumhistorik
• hörsel och neurologiska komplikationer
• aktuell behandlingsplan och ansvarig vuxenspecialist.

Bristande kontinuitet under denna period kan leda till obehandlad osteomalaci, pseudofrakturer och förlorad uppföljning av njur- och tandkomplikationer [20].

Prognos

Tidigt insatt behandling förbättrar rakit, benaxlar och tillväxt men normaliserar inte alltid slutlängden. Burosumab ger bättre korttidsläkning av rakit än konventionell behandling hos barn med etablerad sjukdom, men effekten på slutlängd, framtida artros, entesopati, hörselnedsättning och behov av kirurgi är ännu inte fastställd [3,4,19].

Hos vuxna kan aktiv osteomalaci och pseudofrakturer behandlas framgångsrikt, men etablerad strukturell skada är ofta bestående. Många patienter får därför kvarstående smärta och funktionsnedsättning trots biokemisk förbättring. Livslång uppföljning bör inriktas både på behandlingsbar osteomalaci och på rehabilitering, tandhälsa, smärtbehandling och kirurgisk handläggning av irreversibla komplikationer.

En brittisk registerstudie rapporterade ökad mortalitet jämfört med matchade kontroller, men antalet dödsfall var litet, diagnoserna inte genetiskt verifierade och resultaten kan ha påverkats av selektion och samsjuklighet [8]. Det finns därför inte tillräckligt underlag för att kvantifiera en sjukdomsspecifik överdödlighet. Den omfattande vuxenmorbiditeten motiverar ändå aktiv uppföljning av blodtryck, obesitas, njurfunktion, fysisk aktivitet och övriga kardiovaskulära riskfaktorer.

Källor

1. Haffner D m.fl. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 31068690
2. Böckmann I, Haffner D. The Diagnosis and Therapy of XLH. Calcified Tissue International 2025. PMID: 40295317
3. Imel EA m.fl. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 31104833
4. Ali DS m.fl. Systematic Review: Efficacy of Medical Therapy on Outcomes Important to Pediatric Patients With X-Linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 39787354
5. Khan AA m.fl. X-Linked Hypophosphatemia Management in Adults: An International Working Group Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 40243526
6. Ali DS m.fl. Systematic Review: Efficacy of Medical Therapy on Outcomes Important to Adult Patients With X-Linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 39715351
7. Baroncelli GI, Mora S. X-Linked Hypophosphatemic Rickets: Multisystemic Disorder in Children Requiring Multidisciplinary Management. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 34421819
8. Hawley S m.fl. Prevalence and Mortality of Individuals With X-Linked Hypophosphatemia: A United Kingdom Real-World Data Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31730177
9. Boardman-Pretty F m.fl. The Diagnostic Odyssey in Children and Adolescents With X-linked Hypophosphatemia: Population-Based, Case-Control Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 38335127
10. Rush ET m.fl. Molecular Diagnoses of X-Linked and Other Genetic Hypophosphatemias: Results From a Sponsored Genetic Testing Program. Journal of Bone and Mineral Research 2022. PMID: 34633109
11. Bosman A m.fl. Disease Manifestations and Complications in Dutch X-Linked Hypophosphatemia Patients. Calcified Tissue International 2024. PMID: 38226986
12. Kritmetapak K, Kumar R. Phosphatonins: From Discovery to Therapeutics. Endocrine Practice 2023. PMID: 36210014
13. Laurent MR m.fl. Consensus Recommendations for the Diagnosis and Management of X-Linked Hypophosphatemia in Belgium. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33815294
14. Steele A m.fl. Osteoarthritis, Osteophytes, and Enthesophytes Affect Biomechanical Function in Adults With X-linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 32047911
15. Munns CF m.fl. Asia-Pacific Consensus Recommendations on X-Linked Hypophosphatemia: Diagnosis, Multidisciplinary Management, and Transition From Pediatric to Adult Care. JBMR Plus 2023. PMID: 37283655
16. Lafage-Proust MH. What are the benefits of the anti-FGF23 antibody burosumab on the manifestations of X-linked hypophosphatemia in adults in comparison with conventional therapy? A review. Therapeutic Advances in Rare Disease 2022. PMID: 37180412
17. DeLacey S m.fl. Hyperparathyroidism and parathyroidectomy in X-linked hypophosphatemia patients. Bone 2019. PMID: 31276850
18. Portale AA m.fl. Nephrocalcinosis and kidney function in children and adults with X-linked hypophosphatemia: baseline results from a large longitudinal study. Journal of Bone and Mineral Research 2024. PMID: 39151033
19. Sandy JL m.fl. X-Linked Hypophosphataemia and Burosumab: A Systemic Disease With a New Treatment. Journal of Paediatrics and Child Health 2025. PMID: 40012305
20. Dahir K m.fl. Health Care Transition From Pediatric- to Adult-Focused Care in X-linked Hypophosphatemia: Expert Consensus. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34741521