Monoklonal gammopati av neurologisk signifikans: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Monoklonal gammopati av neurologisk signifikans, MGNS, innebär att ett monoklonalt immunglobulin eller den bakomliggande B-cells- eller plasmacellsklonen orsakar neurologisk sjukdom, trots att patienten inte behöver uppfylla kriterier för multipelt myelom, Waldenströms makroglobulinemi eller annan behandlingskrävande hematologisk malignitet. Begreppet används främst för perifera neuropatier vid IgM-gammopati. Den vanligaste och bäst definierade fenotypen är en långsamt progredierande, distal, symmetrisk, sensoriskt dominerad demyeliniserande neuropati, ofta med sensorisk ataxi, tremor och höga anti-MAG-antikroppar. IgG- eller IgA-gammopati har betydligt svagare kausalt samband med neuropati, utom vid AL-amyloidos och POEMS-syndrom [1,2].

Diagnosen är vanligen en sannolikhetsdiagnos och kräver gemensam bedömning av neurolog och hematolog. Neurofysiologisk fenotyp, immunglobulinklass, antikroppsspecificitet, förlopp och systemiska varningssignaler väger tyngre än M-komponentens storlek. Snabb progression, uttalad smärta, autonom dysfunktion, viktnedgång, asymmetri, proximal svaghet, hudförändringar, organomegali, ödem eller centrala symtom talar emot klassisk anti-MAG-neuropati och ska föranleda riktad utredning för bland annat AL-amyloidos, POEMS-syndrom, kryoglobulinemi, neurolymfomatos och Bing-Neels syndrom [3,4].

Behandling är motiverad vid progredierande eller funktionsnedsättande sjukdom, inte enbart på grund av M-komponent eller positiv anti-MAG-analys. Rituximab används ofta vid anti-MAG-neuropati, men de randomiserade studierna nådde inte sina primära effektmått. Samlad evidens talar för klinisk nytta hos en undergrupp, med effekt först efter flera månader [5,6,7]. Intravenöst immunglobulin, kortikosteroider och plasmautbyte ger i regel ingen bestående effekt vid anti-MAG-neuropati, men intravenöst immunglobulin är förstahandsalternativ vid CANOMAD [4,8]. POEMS-syndrom, AL-amyloidos, kryoglobulinemi och infiltrativ neurologisk sjukdom ska behandlas enligt respektive klon och organsjukdom. Neurologisk återhämtning är ofta långsam och ofullständig, vilket gör tidig diagnos, rehabilitering och standardiserad funktionsuppföljning centrala.

Bakgrund och epidemiologi

MGNS är en undergrupp av monoklonal gammopati av klinisk signifikans. Gemensamt är att en liten klon orsakar kliniskt betydelsefull organskada utan att tumörbördan i sig behöver motivera behandling. M-komponentens biologiska egenskaper är därför viktigare än dess koncentration. Skadan kan orsakas av autoantikroppsaktivitet, vävnadsinlagring, kryoprecipitation, cytokinproduktion eller direkt infiltration av nervsystemet [9].

MGUS definieras vanligen av M-komponent under 30 g/L, mindre än 10 procent klonala plasmaceller eller lymfoplasmacytoida celler i benmärgen och frånvaro av organpåverkan som definierar en malign plasmacells- eller lymfoproliferativ sjukdom. Prevalensen är omkring 3 procent efter 50 års ålder och ökar tydligt med åldern. Den genomsnittliga risken för malign progression är ungefär 1 procent per år, men varierar med immunglobulinklass, M-komponentens storlek, kvoten mellan fria lätta kedjor och klonens biologiska egenskaper [2,10].

Både monoklonal gammopati och polyneuropati blir vanligare med stigande ålder. Ett samtidigt fynd innebär därför inte automatiskt kausalitet. Monoklonalt protein påvisas hos upp till omkring 10 procent av patienter med annars oförklarad neuropati, men urval, ålder och diagnostisk metod påverkar uppskattningen [2]. Sambandet är starkast för IgM. I registermaterial över IgM-relaterad neuropati utgjorde anti-MAG-neuropati omkring 55 procent, annan IgM-neuropati omkring 35 procent och AL-amyloidos, kryoglobulinemi, antigangliosidneuropati respektive CANOMAD mindre än 4 procent vardera [4].

I strikt mening begränsar vissa expertgrupper MGNS till IgM-medierad perifer neuropati, eftersom kausaliteten där ofta kan stödjas av karakteristisk fenotyp, demyelinisering och antikroppsreaktivitet [3]. I bredare klinisk användning inkluderas även neurologiska syndrom vid AL-amyloidos, POEMS-syndrom, kryoglobulinemi och monoklonalt associerad myopati. Denna artikel använder det bredare kliniska perspektivet men skiljer tydligt mellan sannolik IgM-medierad MGNS och andra definierade monoklonala proteinsjukdomar.

Patofysiologi

IgM-medierad autoantikroppsneuropati

IgM är en stor pentamer molekyl med effektiv komplementaktivering och kan binda till kolhydratstrukturer i perifert myelin. Vid anti-MAG-neuropati känner det monoklonala IgM-proteinet vanligen igen HNK-1-epitopen på myelinassocierat glykoprotein, MAG, och närbesläktade glykolipider. Inlagring av IgM och komplement samt breddning av myelinlameller kan ses i nervvävnad. Resultatet är en distalt accentuerad demyelinisering som med tiden följs av sekundär axonal förlust [2,9].

Anti-MAG-antikroppar finns hos ungefär hälften av patienterna med den typiska IgM-associerade fenotypen. Antikroppskoncentrationen korrelerar dåligt med aktuell funktionsnedsättning, men en mycket hög nivå stärker det diagnostiska sambandet. För Bühlmanns kvantitativa analys har nivå över 70 000 enheter ansetts starkt stödjande i rätt kliniskt sammanhang, medan låga nivåer har begränsad specificitet [3].

Andra monoklonala IgM-proteiner reagerar mot disialosylerade gangliosider, exempelvis GD1b, GT1b och GQ1b. Detta ligger bakom CANOMAD, där sensorisk ataxi kombineras med återkommande eller bestående ögonmotorisk och ibland bulbär svaghet. Anti-GM1 kan förekomma vid en motoriskt dominerad neuropati med konduktionsblock.

Inlagring, kärlskada och cytokinmedierad skada

Vid AL-amyloidos bildar felveckade monoklonala lätta kedjor amyloidfibriller som lagras i endoneurium och nervkärl. Små omyeliniserade och tunt myeliniserade fibrer drabbas tidigt, vilket förklarar neuropatisk smärta och autonom dysfunktion. Senare tillkommer utbredd axonal förlust [2].

Kryoglobuliner precipiterar vid temperaturer under 37 °C och återlöses vid uppvärmning. Typ I består av ett monoklonalt immunglobulin och orsakar framför allt kärlocklusion och ischemi. Typ II innehåller vanligen monoklonalt IgM med reumatoid faktoraktivitet mot polyklonalt IgG och orsakar immunkomplexmedierad vaskulit [4,11].

Vid POEMS-syndrom är den bakomliggande plasmacellsklonen nästan alltid lambda-restrikterad. Vaskulär endotelial tillväxtfaktor, VEGF, och andra cytokiner orsakar ökad kärlpermeabilitet, angiogenes och sannolikt intraneuralt ödem. Neuropatin har både demyeliniserande och tidigt axonala drag. Anti-VEGF-behandling har trots den biologiska kopplingen inte varit effektiv och kan vara skadlig. Behandlingen ska i stället riktas mot plasmacellsklonen [12,13].

Klinisk bild

Anti-MAG-neuropati och annan distal IgM-neuropati

Den klassiska fenotypen är distal förvärvad demyeliniserande symmetrisk neuropati med M-komponent, ofta benämnd DADS-M. Debuten är smygande under månader till år. Domningar, nedsatt vibrationssinne och ostadighet börjar i fötterna och sprider sig längdberoende. Sensorisk ataxi kan bli uttalad. Postural eller intentionstremor i händerna är vanligt. Motorisk svaghet uppträder vanligen sent och förblir initialt distal. Neuropatisk smärta och autonom dysfunktion är mindre framträdande än vid amyloidos [3,14].

Förloppet är ofta långsamt, men inte benignt. Upp till hälften kan utveckla betydande funktionsnedsättning inom 10 till 15 år. När sekundär axonal förlust har uppkommit minskar möjligheten till neurologisk återhämtning även om klonen behandlas [3].

CANOMAD

CANOMAD kännetecknas av:

• kronisk sensorisk neuropati med uttalad ataxi
• monoklonalt IgM
• antikroppar mot disialosylerade gangliosider
• oftalmoplegi eller annan kranialnervspåverkan
• ibland bulbär svaghet
• ibland köldagglutininer.

I en multicenterkohort med 45 patienter hade samtliga sensoriska symtom, 45 procent oftalmoplegi, 40 procent motorisk svaghet och 13 procent bulbära symtom. Neurofysiologin var demyeliniserande hos 60 procent och axonal hos 27 procent [8].

AL-amyloidos

Amyloidneuropati är vanligen en längdberoende axonal småfiber- och sensorimotorisk neuropati. Varningssignaler är brännande smärta, allodyni, bilateral karpaltunnelsyndrom och autonom dysfunktion med ortostatisk hypotension, tidig mättnad, diarré eller förstoppning, erektil dysfunktion och blåsrubbning. Isolerad neuropati förekommer men är ovanlig. Samtidig albuminuri, hjärtsvikt med förtjockade kammarväggar, förhöjt NT-proBNP eller troponin, hepatomegali, kolestas, makroglossi eller periorbitala ekkymoser stärker misstanken [2,15].

POEMS-syndrom

Neuropatin är ofta det första och mest funktionsnedsättande symtomet. Den börjar distalt i benen med smärta, hyperestesi och fotdropp och progredierar under veckor eller månader. Distal motorisk svaghet är mer framträdande än vid anti-MAG-neuropati. Händerna drabbas vanligen först när känselbortfallet nått knänivå. Tidig proximal svaghet är mindre typisk men kan utvecklas vid avancerad sjukdom [12].

Systemiska fynd inkluderar ödem, ascites, pleura- eller perikardvätska, organomegali, trombocytos eller erytrocytos, papillädem, hypogonadism, hyperprolaktinemi, hyperpigmentering, hypertrikos, hemangiom och sklerotiska skelettlesioner. Hudförändringar förekommer hos mer än 70 procent och papillädem hos omkring 30 till 40 procent. Diagnosen fördröjs ofta 12 till 16 månader, vilket kan medföra uttalad och delvis irreversibel neurologisk funktionsnedsättning [12].

Kryoglobulinemisk neuropati

Kryoglobulinemisk neuropati är ofta smärtsam, subakut och asymmetrisk. Den kan manifestera sig som mononeuritis multiplex eller asymmetrisk sensorimotorisk axonal neuropati. Purpura, livedo, akrocyanos, digital ischemi, hudsår, artralgier och glomerulonefrit ger diagnostiskt stöd. Neurologiska symtom kan förekomma trots låg kryokrit [4,11].

Centralt och infiltrativt engagemang

Bing-Neels syndrom innebär infiltration av centrala nervsystemet av lymfoplasmacytiska lymfomceller vid Waldenströms makroglobulinemi. Huvudvärk, kognitiv eller psykiatrisk förändring, kranialnervspares, pareser, smärta och epileptiska anfall är typiska presentationer. Syndromet kan uppstå utan samtidig systemisk progress [16].

Neurolymfomatos ska misstänkas vid snabbt progredierande, smärtsam, multifokal eller asymmetrisk neuropati, plexopati eller kranialnervspåverkan, särskilt hos patient med känd lymfomsjukdom. Direkt nervinfiltration är inte MGNS i strikt mening, men måste skiljas från antikroppsmedierad neuropati eftersom behandlingen och prognosen är helt annorlunda [2].

Monoklonalt associerad myopati

Sporadisk sent debuterande nemalinmyopati kan vara associerad med MGUS, oftast IgG. Fenotypen är subakut eller kronisk proximal och axial svaghet, dropphuvud, dysfagi och respiratorisk svaghet, ofta med normalt eller endast lätt förhöjt kreatinkinas. I en sammanställning av 76 patienter hade 53 procent MGUS, 68 procent axial svaghet, 55 procent dyspné och 47 procent dysfagi [17]. Tillståndet kräver muskelbiopsi och handläggs vid högspecialiserat centrum.

Utredning och diagnostik

Grundprinciper

MGNS ska inte diagnostiseras enbart genom samtidig förekomst av neuropati och M-komponent. Utredningen ska besvara fyra frågor:

1. Vilken neurologisk struktur och vilken fibertyp är drabbad?
2. Passar fenotyp och neurofysiologi med det påvisade monoklonala proteinet?
3. Finns en annan vanlig eller behandlingsbar orsak?
4. Är gammopatin MGUS, eller föreligger en definierad hematologisk sjukdom?

flowchart TD
A["Polyneuropati och<br>monoklonalt protein"] --> B["Bekräfta neuropatifenotyp<br>med ENeG och EMG"]
B --> C["Uteslut vanliga orsaker<br>och läkemedelstoxicitet"]
C --> D["Klassificera M-komponent<br>IgM eller IgG, IgA, lätt kedja"]
D -->|"IgM och långsam symmetrisk demyelinisering"| E["Analysera anti-MAG<br>vid negativt prov överväg gangliosider"]
D -->|"Axonal, smärtsam eller autonom"| F["Utred AL-amyloidos<br>och kryoglobulinemi"]
D -->|"Snabb, motorisk och multisystemisk"| G["Utred POEMS<br>inklusive VEGF och PET-CT"]
D -->|"Central eller asymmetrisk bild"| H["MR och likvor<br>överväg infiltration"]
E --> I["Benmärg och hematologisk<br>klassificering"]
F --> I
G --> I
H --> I
I --> J["Behandla vid sannolik kausalitet<br>och betydande progression eller funktionsnedsättning"]

Anamnes och neurologisk undersökning

Kartlägg debut, progression, symmetri, smärta, tremor, ataxi, autonom påverkan, kranialnervssymtom och svaghetens proximodistala fördelning. Fråga om diabetes, alkohol, hereditet, gastric bypass, infektioner, autoimmun sjukdom och neurotoxiska läkemedel. Bortezomib, talidomid, vinkristin och flera cytostatika kan själva orsaka neuropati.

Undersök vibrationssinne, ledposition, smärta och temperatur, reflexer, distal och proximal kraft, gång, Romberg, koordination och kranialnerver. Dokumentera blodtryck liggande och stående vid misstänkt autonom dysfunktion. Inspektera huden och leta efter ödem, organomegali, lymfkörtelförstoring, makroglossi och karpaltunnelsyndrom.

Basal laboratorieutredning

Serumelfores ensam är otillräcklig. Små M-komponenter och rena lätta kedjor kan missas utan immunfixation och analys av fria lätta kedjor. Vid POEMS kan M-komponenten vara mycket liten, och en normal kvot mellan fria lätta kedjor utesluter inte sjukdomen [12].

Kryoglobulinprov ska tas i förvärmda rör och hållas vid 37 °C tills serum separerats. Felaktig provhantering ger falskt negativa resultat. Vid stark klinisk misstanke bör provet upprepas [4].

Neurofysiologi

ENeG och EMG är centrala för klassificeringen.

Ren axonal neuropati talar emot klassisk IgM-medierad MGNS, även om långvarig demyelinisering kan ge sekundär axonal förlust. Normalt ENeG vid brännande smärta talar för småfiberneuropati, som bör utredas med hudbiopsi och autonom testning där detta är tillgängligt. Isolerad småfiberneuropati betraktas för närvarande inte som en etablerad MGNS-fenotyp [3].

Anti-MAG och andra antikroppar

Anti-MAG ska analyseras vid IgM-gammopati och typisk distal demyeliniserande neuropati. Ett positivt prov utan typisk klinik har lägre diagnostiskt värde. Mycket höga titrar stärker kausaliteten, men seriemätning är inte ett tillräckligt mått på neurologisk behandlingseffekt [3,14].

Vid negativ anti-MAG-analys och fortsatt misstanke om IgM-medierad neuropati kan anti-SGPG och antigangliosidantikroppar analyseras. Vid ataxi, oftalmoplegi eller bulbär påverkan ska antikroppar mot disialosylerade gangliosider inkluderas.

Hematologisk klassificering

Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi rekommenderas vanligen när neuropatin bedöms vara relaterad till M-komponenten, särskilt vid IgM-gammopati. Flödescytometri, morfologi och immunhistokemi avgör om klonen är plasmacells- eller B-cellsdominerad. Vid IgM-klon bör MYD88 L265P och vid behandlingsplanering ibland CXCR4 analyseras. MYD88 L265P förekommer hos nästan alla med Waldenströms makroglobulinemi och hos ungefär hälften med IgM-MGUS, men fyndet bevisar inte att neuropatin orsakas av klonen [2].

Bilddiagnostik väljs efter klontyp och symtom. Lågdos helkropps-CT, PET-CT eller helkropps-MR används för att upptäcka myelom, lymfom, plasmacytom eller POEMS-lesioner. Standardiserad slätröntgen av skelettet har lägre känslighet och bör inte vara förstahandsmetod när modern bilddiagnostik finns tillgänglig.

Diagnostik av POEMS-syndrom

Diagnosen kräver båda obligatoriska huvudkriterierna, minst ett ytterligare huvudkriterium och minst ett underordnat kriterium [12,13].

M-komponenten är i mer än 90 procent lambda-associerad. Serum-VEGF ligger ofta omkring 4 000 pg/mL. I en specialiserad kontext med demyeliniserande neuropati och lambda-restrikterad gammopati hade serum-VEGF över 1 000 pg/mL rapporterad sensitivitet på 100 procent och specificitet på 93 procent. Analysmetod och om plasma eller serum används påverkar nivån, varför laboratoriets referens och provtyp måste beaktas [12]. Nylig kortikosteroidbehandling kan sänka VEGF.

Vävnadsdiagnostik

Fettvävsaspirat eller benmärgsbiopsi med kongoröd färgning kan påvisa amyloid, men ett negativt resultat utesluter inte AL-amyloidos. Vid kvarstående misstanke bör biopsi tas från kliniskt engagerat organ. Amyloidtypning med masspektrometri är säkrare än enbart immunhistokemi.

Nervbiopsi ska inte göras rutinmässigt eftersom den kan ge permanent känselbortfall, neuropatisk smärta och funktionsnedsättning. Den kan vara motiverad vid misstänkt vaskulit, amyloidneuropati eller neurolymfomatos när mindre invasiv diagnostik inte räcker och resultatet förväntas ändra behandlingen [3].

Muskelbiopsi är nödvändig vid misstänkt nemalinmyopati. Modifierad Gomori-trikromfärgning används för att identifiera nemalinstavar, och elektronmikroskopi kan krävas när ljusmikroskopin är negativ [17].

Likvor och neuroradiologi

Vid huvudvärk, epileptiska anfall, kognitiv påverkan, myelopati, kranialnervspares eller uttalad radikulär smärta ska MR av hjärna och ryggmärg med kontrast övervägas. Vid misstänkt Bing-Neels syndrom analyseras en tillräcklig likvorvolym med cytologi, flödescytometri, proteinelfores, immunfixation, immunglobulingenrearrangemang och MYD88 L265P [16]. Negativ cytologi ensam utesluter inte sjukdomen.

Differentialdiagnoser

IgG- eller IgA-MGUS och demyeliniserande neuropati kan kliniskt vara omöjlig att skilja från CIDP. Någon specifik antikropp motsvarande anti-MAG är inte etablerad. När AL-amyloidos och POEMS har uteslutits bör patienten därför i regel behandlas enligt principerna för CIDP, inte med klonriktad behandling enbart på grund av M-komponenten [3]. Evidensen för behandling av IgG- och IgA-associerad paraproteinneuropati är mycket begränsad. En Cochraneöversikt fann endast en randomiserad studie med 18 deltagare och kort uppföljning [18].

Behandling

När ska behandling inledas?

Behandling övervägs när följande tre förutsättningar är uppfyllda:

• kausalt samband mellan klon och neurologisk sjukdom är sannolikt
• symtomen progredierar eller påverkar gång, handfunktion, arbete eller dagliga aktiviteter
• förväntad nytta överstiger infektionsrisk, hematologisk toxicitet och risk för behandlingsutlöst neuropati.

Mild, stabil och sensoriskt begränsad anti-MAG-neuropati kan följas utan klonriktad behandling. Ett högt anti-MAG-värde eller stigande IgM utan klinisk progression är inte ensamt behandlingsindikation. Vid POEMS, AL-amyloidos, organhotande kryoglobulinemi, neurolymfomatos eller Bing-Neels syndrom ska behandlingen däremot inte fördröjas i väntan på uttalad funktionsnedsättning.

Anti-MAG-neuropati och DADS-M

Rituximab är vanligast använd klonriktad behandling. Två små placebokontrollerade studier använde rituximab 375 mg/m² en gång i veckan under fyra veckor. Den större studien med 54 patienter fann ingen skillnad i det primära sensoriska effektmåttet efter 12 månader, men förbättring sågs i vissa sekundära funktions- och livskvalitetsmått [5]. I den tidigare studien förbättrades gång eller funktionsmått hos en del av de rituximabbehandlade patienterna, men studien var liten [6].

En Cochraneanalys av två rituximabstudier fann lågkvalitativ evidens för förbättring av funktionsskalor efter 8 till 12 månader, med riskkvot 3,51 och 95 procents konfidensintervall 1,30 till 9,45. Evidensen var otillräcklig för att fastställa en säker behandlingseffekt [7]. En senare systematisk översikt rapporterade kliniskt svar hos omkring 48 procent, men huvuddelen av underlaget var okontrollerat [19].

Rituximab kan tillfälligt öka IgM och förvärra neuropatin, så kallad IgM-flare. Patienten ska informeras om detta och följas kliniskt under de första månaderna. Vaccinationsstatus, hepatit B-serologi, blodstatus och immunglobulinnivåer bör kontrolleras före behandling.

Vid uttalad funktionsnedsättning, Waldenströms makroglobulinemi eller otillräcklig effekt av rituximab kan rituximab kombineras med klonriktad behandling, exempelvis bendamustin eller cyklofosfamid. Valet ska göras av hematolog med hänsyn till klontyp, ålder, samsjuklighet och tidigare behandling. Vinkristin och helst även bortezomib ska undvikas på grund av neurotoxicitet [3,4].

BTK-hämmare kan vara aktuella vid Waldenström-associerad neuropati, särskilt när den hematologiska sjukdomen samtidigt har behandlingsindikation. Erfarenheten vid isolerad anti-MAG-neuropati är ännu begränsad, och behandlingen bör centraliseras eller ges inom studie. MYD88- och CXCR4-status kan påverka val och förväntad effekt av BTK-hämmare [2].

Intravenöst immunglobulin kan ge kortvarig förbättring hos enstaka patienter men har inte visat bestående kliniskt betydelsefull effekt vid anti-MAG-neuropati. Kortikosteroider och plasmautbyte som monoterapi rekommenderas inte som långsiktig behandling [7].

CANOMAD

Intravenöst immunglobulin är förstahandsbehandling. Dos och intervall individualiseras på neurologisk specialistklinik utifrån effektens varaktighet och funktionsmått. I den största retrospektiva kohorten uppnådde 53 procent minst partiellt kliniskt svar på intravenöst immunglobulin. Rituximab-baserad behandling gav motsvarande svar hos 52 procent och används främst vid otillräcklig eller kortvarig effekt av immunglobulin. Kortikosteroider och konventionell immunsuppression var i huvudsak ineffektiva [8].

Kryoglobulinemisk neuropati

Patienten ska undvika kyla och skydda händer och fötter. Vid milda symtom kan detta räcka, men progredierande neuropati, hudnekros, glomerulonefrit eller annan organpåverkan kräver klonriktad behandling. Valet styrs av om klonen är IgM-baserad, plasmacellsbaserad eller en manifest lymfomsjukdom.

Plasmautbyte kan användas som akut brygga vid snabbt progredierande neuropati, hyperviskositet, svår ischemi eller annan organhotande sjukdom. Krets och ersättningsvätskor ska hållas varma. Kortikosteroider används ofta i akutskedet, men varaktig kontroll kräver behandling av den bakomliggande klonen. Rituximab kan orsaka flare och ska användas med särskild försiktighet vid hög IgM-nivå eller stor mängd kryoglobulin [4,11].

AL-amyloidos

Behandlingen ska inledas skyndsamt vid specialiserat amyloidoscentrum och riktas mot den lätta kedjeproducerande klonen. För de flesta med plasmacellsassocierad AL-amyloidos är daratumumab i kombination med cyklofosfamid, bortezomib och dexametason en etablerad förstahandsstrategi internationellt. Vid redan uttalad neuropati måste bortezomibdos och administrationsintervall anpassas eller ett mindre neurotoxiskt alternativ väljas. Målet är ett snabbt och djupt hematologiskt svar, eftersom organrespons och överlevnad är nära kopplade till reduktion av den amyloidogena lätta kedjan [15].

IgM-associerad AL-amyloidos kan utgå från antingen en lymfoplasmacytisk eller plasmacellsdominerad klon. Regimen behöver då anpassas efter benmärgsmorfologi, immunfenotyp och molekylära fynd. Rituximab och bendamustin används ofta vid lymfoplasmacytisk klon [4].

POEMS-syndrom

Behandlingen riktas mot plasmacellsklonen. Vid en isolerad eller lokalt begränsad skelettlesion utan klonal benmärgssjukdom kan lokal strålbehandling vara definitiv behandling. Publicerade serier har använt omkring 30 till 54 Gy, ofta cirka 45 Gy [13].

Vid systemisk benmärgssjukdom rekommenderas systemisk behandling. Transplantationslämpliga patienter behandlas ofta med induktion följd av högdos melfalan och autolog stamcellstransplantation. Neurologisk förbättring kan börja efter omkring 6 månader men fortsätta under flera år. Retrospektiva transplantationsdata visar femårsöverlevnad omkring 90 till 94 procent i selekterade patientgrupper [12,20].

Lenalidomid och dexametason är ett vanligt alternativ för induktion eller för patienter som inte är lämpade för transplantation. Bortezomib kan vara effektivt men används försiktigt på grund av neuropatirisken. Om det väljs bör subkutan administrering och veckodosering övervägas. Talidomid bör i regel undvikas vid betydande neuropati. Bevacizumab rekommenderas inte [12,13].

POEMS medför hög trombosrisk, särskilt vid aktiv sjukdom, immobilisering, trombocytos och behandling med immunmodulerande läkemedel. Trombosprofylax ska individualiseras efter blödningsrisk och övriga riskfaktorer.

Bing-Neels syndrom och neurolymfomatos

Bing-Neels syndrom behandlas med läkemedel som penetrerar centrala nervsystemet och är aktiva mot den lymfoplasmacytiska klonen. BTK-hämmare används allt oftare. Valet mellan BTK-hämmare, systemisk kemoterapi och intratekal behandling görs vid hematologiskt och neurologiskt specialistcentrum. Behandlingssvaret bedöms med klinik, MR och upprepad likvoranalys [16].

Neurolymfomatos behandlas som den bakomliggande lymfomsjukdomen, ofta med systemisk cytostatikabehandling och ibland lokal strålbehandling. Biopsi av en tillgänglig engagerad nerv eller annan FDG-positiv vävnad bör eftersträvas när diagnosen är osäker.

Monoklonalt associerad nemalinmyopati

Evidensen bygger på fallserier. I en sammanställning förbättrades 6 av 7 behandlade patienter efter högdos melfalan och autolog stamcellstransplantation. Immunsuppression och intravenöst immunglobulin gav mindre konsekvent effekt [17]. Snabbt progredierande axial, bulbär eller respiratorisk svaghet kräver skyndsam bedömning vid neuromuskulärt och hematologiskt centrum.

Läkemedelsdoser

Regimerna nedan är exempel från publicerade studier och specialistöversikter. Dosreduktion kan krävas vid hög ålder, njursvikt, cytopenier, infektioner eller annan samsjuklighet.

Understödjande behandling

Neuropatisk smärta behandlas enligt sedvanliga principer, exempelvis med gabapentinoid, duloxetin eller lågdos tricykliskt antidepressivum efter individuell riskbedömning. Opioider bör reserveras för utvalda fall.

Fysioterapi och arbetsterapi ska erbjudas tidigt. Balans- och styrketräning, fallprevention, gånghjälpmedel och bostadsanpassning kan begränsa sekundär funktionsförlust. Fotdropp behandlas med ankel-fot-ortos. Handträning och grepphjälpmedel är viktiga vid distal svaghet eller tremor.

Autonom dysfunktion kräver riktad behandling av ortostatism, gastrointestinal dysmotilitet, blåsproblem och sexuell dysfunktion. Vid amyloidos måste vätske- och saltbehandling balanseras mot eventuell hjärtsvikt. Respiratorisk svaghet vid POEMS eller nemalinmyopati ska följas med vitalkapacitet och vid behov nattlig ventilation.

Uppföljning och prognos

Neurologisk uppföljning

Dokumentera före behandling och därefter med samma instrument:

• gångsträcka och tid på 10 meter
• behov av gånghjälpmedel
• muskelstyrka enligt MRC
• vibrationssinne och proprioception
• ataxi och tremor
• patientrapporterad aktivitetsbegränsning
• exempelvis i-RODS, INCAT eller Overall Neuropathy Limitations Scale
• neurofysiologi vid klinisk försämring eller inför större behandlingsbeslut.

Bedömning var tredje till sjätte månad är rimlig vid aktiv eller nyligen behandlad sjukdom. Stabil mild sjukdom kan följas glesare. Neurofysiologiska förändringar släpar ofta efter kliniken och rutinmässigt täta ENeG-kontroller tillför sällan värde.

Hematologisk uppföljning

Följ M-komponent, immunglobuliner, fria lätta kedjor, blodstatus, njur- och leverfunktion. Vid IgM-sjukdom kan total IgM och M-komponent användas för hematologisk respons, men ett hematologiskt svar innebär inte omedelbar neurologisk förbättring. Vid rituximabbehandling ska infektioner och hypogammaglobulinemi efterfrågas.

Vid POEMS följs VEGF och M-komponent under behandling samt kliniska manifestationer, vätskeretention, endokrin funktion och eventuell PET-aktivitet. Normalisering av VEGF inom 6 månader är associerad med bättre återfallsfri överlevnad, men klinisk bedömning väger tyngst vid diskordanta resultat [12].

Vid AL-amyloidos följs skillnaden mellan involverad och icke involverad fri lätt kedja samt organspecifika biomarkörer, särskilt NT-proBNP, troponin, njurfunktion och proteinuri [15].

Förväntat svar och prognos

Vid anti-MAG-neuropati är målet ofta stabilisering snarare än full restitution. Klinisk förbättring efter rituximab kan dröja 6 till 12 månader eller längre. Avsaknad av tidig förbättring betyder därför inte säkert behandlingssvikt. Fortsatt försämring trots gott hematologiskt svar kan bero på etablerad axonal förlust, felaktig diagnos eller samtidig annan neuropati.

CANOMAD kan ha fluktuerande förlopp och kräva upprepade immunglobulininfusioner. Vid POEMS kan neurologisk återhämtning fortsätta tre till fem år efter att klonen kontrollerats, men restsymtom är vanliga [12]. Prognosen vid AL-amyloidos bestäms främst av graden av hjärtengagemang och hur snabbt ett djupt hematologiskt svar uppnås [15].

Nya centrala symtom, snabbt ökande smärta, tydlig asymmetri, nytillkommen autonom svikt, viktnedgång, hudvaskulit, ödem eller stigande organmarkörer ska leda till omprövning av diagnosen. En patient som tidigare bedömts ha MGNS kan senare utveckla Waldenströms makroglobulinemi, multipelt myelom, AL-amyloidos eller annan lymfoproliferativ sjukdom. Livslång hematologisk uppföljning är därför motiverad.

Källor

1. Cibeira MT m.fl. Neurological manifestations of MGUS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024. PMID: 39644073
2. Visentin A m.fl. From Biology to Treatment of Monoclonal Gammopathies of Neurological Significance. Cancers 2022. PMID: 35326711
3. Castillo JJ m.fl. The evaluation and management of monoclonal gammopathy of renal significance and monoclonal gammopathy of neurological significance. American Journal of Hematology 2021. PMID: 33709474
4. Khwaja J m.fl. IgM monoclonal gammopathies of clinical significance: diagnosis and management. Haematologica 2022. PMID: 35770530
5. Léger JM m.fl. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Neurology 2013. PMID: 23667063
6. Dalakas MC m.fl. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Annals of Neurology 2009. PMID: 19334068
7. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27701752
8. Le Cann M m.fl. CANOMAD: a neurological monoclonal gammopathy of clinical significance that benefits from B-cell-targeted therapies. Blood 2020. PMID: 32959046
9. Moreno DF m.fl. Treatment of Patients with Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance. Cancers 2021. PMID: 34680279
10. Madhira BR m.fl. Recent Advances in the Management of Smoldering Multiple Myeloma. World Journal of Oncology 2020. PMID: 32284772
11. Silva F m.fl. New insights in cryoglobulinemic vasculitis. Journal of Autoimmunity 2019. PMID: 31383568
12. D'Sa S m.fl. Comprehensive Diagnosis and Management of POEMS Syndrome. HemaSphere 2022. PMID: 36340912
13. Bou Zerdan M m.fl. Recent Advances in the Treatment and Supportive Care of POEMS Syndrome. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 36498588
14. Stino AM m.fl. Anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy: Where do we stand? Muscle & Nerve 2023. PMID: 37602932
15. Tan M m.fl. AL amyloidosis: Singapore Myeloma Study Group consensus guidelines on diagnosis, treatment and management. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2023. PMID: 38920149
16. Minnema MC m.fl. Guideline for the diagnosis, treatment and response criteria for Bing-Neel syndrome. Haematologica 2017. PMID: 27758817
17. Schnitzler LJ m.fl. Sporadic late-onset nemaline myopathy: clinico-pathological characteristics and review of 76 cases. Orphanet Journal of Rare Diseases 2017. PMID: 28490364
18. Stork AC m.fl. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 25803231
19. Chaganti S m.fl. Rituximab in chronic immune mediated neuropathies: a systematic review. Neuromuscular Disorders 2022. PMID: 35672205
20. Kim YR. Update on the POEMS syndrome. Blood Research 2022. PMID: 35483922