Beta-Lactams and Other Cell Wall Inhibitors

Sammanfattning

Betalaktamer och andra cellväggshämmare är baktericida antibiotika som omfattar penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, monobaktamer, glykopeptider, fosfomycin och bacitracin, med skilda kliniska användningsområden. Preparatvalet styrs av infektionsfokus, sannolik patogen, sjukdomens svårighetsgrad, njurfunktion och tidigare överkänslighetsreaktioner. Etiologi och antibiotikakänslighet bekräftas med mikrobiologisk provtagning, artbestämning, resistensbestämning och vid behov MIC, där påvisad resistensgen inte alltid motsvarar fenotypisk resistens. För betalaktamer är effekten tidsberoende och optimeras genom frekvent dosering eller, för vissa preparat, förlängd eller kontinuerlig infusion så att serumkoncentrationen hålls över MIC. Vid multiresistenta gramnegativa infektioner individualiseras behandlingen efter resistensprofil och MIC, ibland med högdos eller kombinationsbehandling, samtidigt som risken för resistensutveckling och Clostridioides difficile-infektion beaktas.

Bakteriens cellvägg och peptidoglykansyntes

Det angivna kunskapsunderlaget beskriver inte bakteriecellväggens uppbyggnad, peptidoglykanets struktur eller de enskilda stegen i peptidoglykansyntesen. Det innehåller inte heller någon beskrivning av de mekanismer genom vilka betalaktamantibiotika eller andra cellväggshämmare påverkar dessa processer. Ett utförligt avsnitt om detta kan därför inte skrivas utan att tillföra medicinska sakuppgifter som saknar stöd i underlaget.

Av underlaget framgår att betalaktamantibiotika har en långsam, koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt för penicilliner och cefalosporiner, medan effekten är relativt snabb för karbapenemer. Behandlingseffekten är tidsberoende och beror på hur länge serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC. Detta är särskilt betydelsefullt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar. För att öka tiden över MIC eftersträvas frekvent dosering, utan att varje enskild dos behöver vara mycket hög. Kontinuerlig infusion kan också användas för vissa betalaktamantibiotika, bland annat kloxacillin, bensylpenicillin och piperacillin/tazobaktam. Valet mellan intermittent och kontinuerlig infusion påverkas av läkemedel, odlingssvar, praktiska förutsättningar och tillgänglig beredning.

Betalaktamernas verkningsmekism

Någon beskrivning av betalaktamernas molekylära mål, bindning till penicillinbindande proteiner eller effekter på peptidoglykansyntesen och bakteriecellen kan inte anges med bibehållet evidensunderlag. Därför utelämnas mekanistiska detaljer i detta avsnitt.

Penicilliner och betalaktamashämmare

Preparat och klinisk indelning

Penicilliner tillhör betalaktamantibiotika. Kliniskt vanliga preparat är bensylpenicillin, ampicillin och kloxacillin. Piperacillin ges i kombination med betalaktamashämmaren tazobaktam. Andra dokumenterade kombinationer är ampicillin-sulbaktam och amoxicillin-klavulansyra.

Betalaktamaser är bakteriella enzymer som kan bryta ned betalaktamer. En betalaktamashämmare kombineras med vissa betalaktamer för att utvidga deras antibakteriella spektrum. Kombinationen undanröjer dock inte andra resistensmekanismer. Vid enterokocker kan betalaktamresistens exempelvis orsakas av förändrat PBP5. I den situationen anges vankomycinbaserad behandling snarare än tillägg av betalaktamashämmare.

Farmakokinetisk och farmakodynamisk princip

Penicilliner har en långsam, koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt. Behandlingseffekten är kopplad till den tid då serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC. Detta är särskilt betydelsefullt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar. Därför eftersträvas frekvent dosering, medan en mycket hög enskild dos inte i sig behöver förbättra effekten.

Kontinuerlig infusion av bensylpenicillin och kloxacillin har studerats, bland annat vid allvarliga infektioner orsakade av penicillinkänsliga bakterier samt vid skelett- och ledinfektioner med Staphylococcus aureus. Tillgängligt underlag anger inte att kontinuerlig infusion generellt ska ersätta intermittent dosering. Administreringssätt och beredningens stabilitet måste beaktas lokalt.

Intravenös dosering vid olika njurfunktion

Följande doser gäller vuxna enligt lokalt intensivvårdsunderlag. Valet mellan standarddos och dos vid svår infektion ska relateras till infektionens allvarlighetsgrad och aktuell njurersättningsbehandling.

Överkänslighet och praktisk handläggning

Samtliga penicilliner klassificeras som läkemedel med allergena egenskaper. Reaktionens karaktär ska därför klarläggas, inte enbart förekomsten av en registrerad penicillinallergi.

• Icke-kliande utslag eller magbesvär hindrar inte behandling med penicillin.
• Kliande utslag, urtikaria eller svullnad i ansikte eller leder innebär att penicillin inte ska ges, men cefalosporin kan användas enligt underlaget.
• Tidigare anafylaxi eller mukokutant syndrom innebär att betalaktamantibiotika inte ska ges.

Cefalosporiner

Klinisk indelning och preparatval

Cefalosporiner används vid bland annat allvarliga stafylokockinfektioner, bakteriell meningit och vissa endokarditer. Preparatvalet måste styras av infektionsfokus, sannolik patogen och resistensbestämning. Senare generation innebär inte automatiskt bättre effekt för den aktuella infektionen.

Vid meticillinkänsliga stafylokockinfektioner är första generationens cefalosporin cefazolin ett parenteralt alternativ. Andra och tredje generationens cefalosporiner har ingen terapeutisk fördel framför första generationens preparat vid stafylokockinfektioner. Vissa tredje generationens cefalosporiner, särskilt ceftazidim och ceftriaxon, har betydligt sämre aktivitet mot stafylokocker och bör undvikas för detta ändamål.

Stafylokockinfektioner

Vid allvarlig infektion med meticillinkänslig men penicillinresistent stafylokock är cefazolin ett förstahandsalternativ jämte penicillinasstabila penicilliner. Angiven vuxendos vid normal njur- och leverfunktion är cefazolin 2 g intravenöst var 8:e timme.

Vid meticillinresistens föreligger resistens mot konventionella cefalosporiner. Ceftarolin utgör ett viktigt undantag och har baktericid aktivitet mot MRSA, även mot stammar med nedsatt känslighet för vankomycin eller daptomycin. Vid MRSA-infektion anges ceftarolin 600 mg intravenöst var 8:e till 12:e timme som ett alternativ efter resistensbestämning. Det används även, ensamt eller tillsammans med daptomycin, vid meticillinresistenta stammar med intermediär eller fullständig vankomycinresistens. Ceftarolin har i ökande omfattning använts vid invasiva MRSA-infektioner, men effekten av tilläggsbehandling är inte väl fastställd i många situationer.

Ceftobiprol har dokumenterad aktivitet mot både MRSA och meticillinkänslig S. aureus. Kliniska studier har visat effekt vid komplicerad stafylokockbakteriemi, hud- och mjukdelsinfektion samt pneumoni. Angiven dos vid allvarlig stafylokockinfektion är 500 mg intravenöst var 6:e timme, men ytterligare studier behövs.

Vid hud- och mjukdelsinfektion med meticillinkänsliga stafylokocker kan cefalexin eller cefadroxil användas peroralt:

Abscesser och andra varansamlingar ska dräneras och material skickas för odling.

Meningit och fokala CNS-infektioner

Cefotaxim, ceftriaxon, cefepim och ceftazidim ingår i olika empiriska behandlingsregimer vid misstänkt bakteriell meningit. Valet beror på ålder och klinisk situation.

Angivna vuxendoser vid meningit är cefotaxim 12 g/dygn var 4:e timme, ceftriaxon 4 g/dygn var 12:e timme, cefepim 6 g/dygn var 8:e timme och ceftazidim 6 g/dygn var 8:e timme.

Särskilda användningsområden och risker

Vid endokardit orsakad av HACEK-bakterier är ceftriaxon ett standardalternativ eftersom vissa HACEK-stammar producerar betalaktamas. Angiven behandling är ceftriaxon 2 g en gång dagligen i 4 veckor vid nativ klaff och 6 veckor vid klaffprotes.

Vid Enterococcus faecalis-endokardit med höggradig resistens mot aminoglykosider är ampicillin plus ceftriaxon förstahandskombination. Kombinationen är inte effektiv mot E. faecium.

Cefalosporiner är tydligt förknippade med Clostridioides difficile-infektion. Risken är särskilt dokumenterad för andra och tredje generationens preparat, framför allt cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim och ceftazidim. Indikationen ska därför omprövas fortlöpande och onödigt bred eller långvarig behandling undvikas.

Karbapenemer och monobaktamer

Karbapenemer vid gramnegativ resistens

Meropenem och imipenem ingår i behandlingen av allvarliga infektioner orsakade av gramnegativa bakterier. Karbapenemer har relativt snabb bakterieavdödande effekt jämfört med penicilliner och cefalosporiner, men behandlingseffekten är fortfarande beroende av den tid som serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC. För meropenem används därför hög dos och förlängd infusion vid bakterier med nedsatt känslighet.

Nedsatt känslighet för karbapenemer definieras i underlaget som MIC >2 mg/L för meropenem. Klassificeringen är:

Påvisad karbapenemasgen innebär inte alltid fenotypisk resistens. Bakterier med exempelvis OXA-48-karbapenemas kan fortfarande klassificeras som S eller I för meropenem eller imipenem. Studier talar dock för att karbapenemer kan ha sämre effekt trots fenotypisk känslighet. Ett preparat som är stabilt mot det påvisade enzymet bör därför prioriteras, exempelvis ceftazidim/avibaktam vid OXA-48.

Preparat, dosering och administrering

Angivna doser gäller behandling av gramnegativa bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer och kan avvika från FASS.

Högre meropenemdoser än 2 g x 3 kan övervägas. Koncentrationsbestämning bör då utföras. Koncentrationsbestämning kan även användas för att säkerställa adekvata serumkoncentrationer och minska biverkningsrisken.

Preparatvalet ska utgå från resistensbestämning och MIC. Vid svår infektion orsakad av karbapenemresistenta Enterobacterales eller vid uttalad multiresistens kan kombinationsbehandling med minst två preparat övervägas. Om en Enterobacterales-stam är resistent mot ceftazidim/avibaktam, cefiderokol och aztreonam/avibaktam väljs ett eller flera andra aktiva preparat utifrån resistensbestämningen. I denna situation kan meropenem kombineras med behandlingen trots klassificering som R.

För Pseudomonas som är resistent mot meropenem, ceftazidim, piperacillin/tazobaktam och ciprofloxacin är imipenem/relebaktam ett av förstahandsalternativen, jämte ceftazidim/avibaktam och ceftolozan/tazobaktam. För Pseudomonas som är S eller I för ett betalaktamantibiotikum finns inget stöd för att kombinationsbehandling är effektivare än monoterapi.

Monobaktamen aztreonam

Det monobaktampreparat som behandlas i underlaget är aztreonam i kombination med avibaktam. Vid infektion med Enterobacterales väljs aztreonam/avibaktam när stammen är resistent mot ceftazidim/avibaktam men känslig för aztreonam/avibaktam. Cefiderokol är ett alternativ i samma situation.

Aztreonam/avibaktam doseras 1,5/0,5 g x 4 som infusion under 3 timmar. Resistensutveckling under pågående behandling kan förekomma. Valet ska därför baseras på aktuell resistensbestämning, och det mikrobiologiska svaret behöver värderas tillsammans med det kliniska behandlingssvaret.

Glykopeptider och lipoglykopeptider

Vancomycin vid peritonealdialysrelaterad peritonit

Vancomycin är den glykopeptid som beskrivs i samband med peritonealdialysrelaterad peritonit. Preparatet kan administreras intraperitonealt, och farmakokinetiken har studerats hos patienter med peritonit under kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys, CAPD. Någon generell dosering, något rekommenderat dosintervall eller några målkoncentrationer kan dock inte anges här.

Handläggningen ska följa lokalt protokoll för peritonealdialysrelaterad peritonit och innefatta mikrobiologisk provtagning samt efterföljande anpassning efter odlingssvar. Behandlingsresultatet ska alltid bedömas av behandlande läkare. Valet av fortsatt antibiotikabehandling behöver anpassas efter identifierad mikroorganism, med särskilda behandlingsstrategier för bland annat koagulasnegativa stafylokocker, Staphylococcus aureus, alfa-streptokocker och enterokocker.

Vid ordination behöver följande klarläggas:

• Administreringsväg och doseringsintervall enligt lokalt protokoll.
• Aktuell njurfunktion och dialysform.
• Om flera intravenösa läkemedel måste ges samtidigt i samma lumen.
• Eventuella inkompatibiliteter.
• Plan för klinisk utvärdering och eventuell läkemedelskoncentrationsbestämning.
• Mikrobiologiskt svar och behov av riktad behandling.

Vancomycins stabilitet i peritonealdialyslösning som innehåller ikodextrin har undersökts. Underlaget anger dock inte någon bestämd hållbarhetstid eller vilka förvaringsförhållanden som krävs. Blandning, förvaring och administrering ska därför ske enligt lokal läkemedelsinstruktion och aktuell produktinformation.

Kemisk och aseptisk peritonit

Grumligt peritonealdialysat innebär inte alltid bakteriell peritonit. Intraperitoneal administrering av vancomycin har rapporterats kunna orsaka kemisk peritonit. Aseptisk peritonit har också beskrivits i samband med ikodextrin och med förorening av dialyslösning med peptidoglykan.

Vid kvarstående eller återkommande symtom trots behandling ska därför alternativa förklaringar övervägas, särskilt när odlingar är negativa. Sambandet mellan symtomdebut och intraperitoneal läkemedelsadministrering eller byte av dialyslösning bör granskas. Misstänkt kemisk peritonit får samtidigt inte leda till att infektion avfärdas utan adekvat provtagning och klinisk bedömning.

Följande omständigheter bör föranleda förnyad läkarbedömning:

• Utebliven klinisk förbättring.
• Återkommande eller kvarstående grumligt dialysat.
• Negativa odlingar trots fortsatta peritonittecken.
• Tidsmässigt samband med intraperitonealt vancomycin.
• Tidsmässigt samband med ikodextrinlösning.
• Misstanke om behandlingsresistent peritonit eller behov av kateterrelaterad åtgärd.

Det finns inga angivna diagnostiska kriterier som säkert skiljer kemisk peritonit från infektiös peritonit. Bedömningen måste därför väga samman kliniskt förlopp, provtagning, odlingsresultat och läkemedelsexponering.

Lipoglykopeptider

Det finns inga tillräckliga uppgifter för att ange preparat, antibakteriellt spektrum, indikationer, dosering, biverkningar eller klinisk roll för lipoglykopeptider. Någon jämförelse mellan vancomycin och enskilda lipoglykopeptider kan därför inte göras. Inte heller kan rekommendationer ges om användning av lipoglykopeptider vid peritonealdialysrelaterad peritonit.

Fosfomycin och bacitracin

Verkningsmekanism och klinisk avgränsning

Fosfomycin och bacitracin hämmar bakteriers cellväggssyntes genom att avbryta enzymatiska steg i produktionen av peptidoglykanprekursorer i cytoplasman. De verkar därmed på andra steg än betalaktamer och glykopeptider. Hämning av cellväggssyntesen ger i allmänhet en baktericid effekt kopplad till celllys.

Preparaten har tydligt olika kliniska användningsområden. Fosfomycin kan ges intravenöst som systemisk behandling vid vissa infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier. Bacitracin anges däremot som ett lokalt preparat. Underlaget ger ingen systemisk behandlingsregim, dosering eller specifik klinisk indikation för bacitracin.

Intravenöst fosfomycin vid multiresistenta gramnegativa bakterier

Fosfomycin bör inte väljas schablonmässigt. Preparatvalet ska utgå från resistensbestämning och, när det är relevant, MIC-bestämning. Vid svåra infektioner orsakade av karbapenemresistenta Enterobacterales eller vid uttalad multiresistens kan kombinationsbehandling med minst två preparat övervägas.

Vid Enterobacterales anges fosfomycin som ett möjligt alternativ först när stammen är resistent mot ceftazidim/avibaktam, cefiderokol och aztreonam/avibaktam. Valet görs då utifrån resistensbestämningen bland fosfomycin, kolistin, tigecyklin eller något annat preparat för vilket känslighet föreligger. I denna situation anges även kombination med meropenem trots att bakterien klassificerats som resistent mot meropenem, eftersom synergistisk effekt finns beskriven även vid MIC-värden över 8 mg/L.

För Pseudomonas spp. kan fosfomycin övervägas vid resistens mot samtliga betalaktamer och ciprofloxacin, men endast om MIC-värdet är lågt. Ett MIC på ≤32 mg/L anges som nivå där fosfomycin kan vara ett alternativ. Brytpunkter saknas dock, vilket innebär att MIC-resultatet inte kan tolkas som en etablerad känslighetsklassificering. Behandlingsbeslutet måste därför grundas på hela resistensbilden och infektionens svårighetsgrad.

Dosering och säkerhetsmässiga beslutspunkter

Den angivna doseringen för intravenöst fosfomycin vid gramnegativa bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer är:

Risken för resistensutveckling under pågående behandling ska vägas in redan vid behandlingsstart. Vid svår infektion och uttalad multiresistens talar detta för att fosfomycin vanligen behöver bedömas som en komponent i en individanpassad kombinationsbehandling, snarare än som ett rutinmässigt förstahandsalternativ. För Pseudomonas finns samtidigt inget stöd för att kombinationsbehandling generellt är bättre än monoterapi när stammen är känslig för ett betalaktamantibiotikum. Kombination ska därför motiveras av resistenssituationen och infektionens allvarlighetsgrad.

Bacitracin

Bacitracin används lokalt och hämmar cellväggssyntesen genom påverkan på produktionen av peptidoglykanprekursorer. Någon specifik dos, behandlingslängd, avsedd patogen eller klinisk indikation anges inte. Preparatet bör därför inte tillskrivas någon systemisk roll eller specifik behandlingsregim utifrån tillgängliga uppgifter.

Resistensmekanismer och gramnegativa bakteriers permeabilitetsbarriärer

Huvudsakliga resistensmekanismer

Gramnegativa bakterier kan vara resistenta genom flera samtidiga mekanismer. Hos Enterobacterales är enzymatisk hydrolys den mekanism som tydligast påverkar betalaktamer, medan minskat upptag, efflux och förändrade målstrukturer främst påverkar andra antibiotikagrupper.

Underlaget anger förändrade upptagssystem som en permeabilitetsrelaterad resistensmekanism mot fosfomycin. Det specificerar däremot inte vilka strukturella förändringar i gramnegativa bakteriers yttre barriär som påverkar enskilda betalaktamer. Minskad känslighet för betalaktamer bör därför inte tillskrivas en viss permeabilitetsmekanism utan stöd från den mikrobiologiska analysen.

Betalaktamaser och karbapenemaser

Betalaktamasmedierad resistens omfattar flera enzymgrupper med olika betydelse för preparatvalet:

• Bredspektrumbetalaktamaser innefattar bland annat TEM och SHV.
• ESBL omfattar bland annat CTX-M och modifierade TEM- och SHV-enzymer.
• AmpC-betalaktamaser kan påverka flera cefalosporiner och andra betalaktamer.
• Karbapenemaser omfattar serinbaserade enzymer som KPC och OXA samt metallobetalaktamaser som NDM, VIM och IMP.

Karbapenemresistens är kliniskt relevant hos både Enterobacterales och icke-fermenterande gramnegativa stavar. De aktuella bakteriegrupperna innefattar framför allt E. coli och Klebsiella spp. samt Acinetobacter spp. och Pseudomonas spp.

Påvisad resistensgen och fenotypisk resistensbestämning kan ge delvis olika information. En bakterie kan bära en karbapenemasgen, exempelvis OXA-48, och ändå klassificeras som S eller I för meropenem eller imipenem. Karbapenemer kan dock ha sämre effekt trots fenotypisk känslighet. Vid OXA-48 bör därför ett preparat som är stabilt mot enzymet, exempelvis ceftazidim/avibaktam, användas i första hand om stammen är känslig.

Tolkning av MIC och resistenskategori

Nedsatt känslighet för karbapenemer definieras i det aktuella underlaget som MIC >2 mg/L för meropenem. För meropenem klassificeras:

Kategorin I betyder således inte otillräcklig aktivitet, utan att behandlingsresultatet förutsätter ökad antibiotikaexponering. Pseudomonas klassificeras alltid som I för ceftazidim, piperacillin/tazobaktam och ciprofloxacin enligt det beskrivna SIR-systemet. Acinetobacter spp. klassificeras alltid som I för ciprofloxacin, medan Enterobacterales kan klassificeras som I för meropenem och ciprofloxacin.

Preparatval ska baseras på artbestämning, resistensbestämning och MIC. Effekt ska inte förväntas av antibiotika som klassificerats som resistenta. Ett särskilt undantag är meropenem, där synergistisk effekt har beskrivits i kombinationsbehandling även vid MIC >8 mg/L. Sådan behandling hör till svåra infektioner med uttalad multiresistens eller karbapenemresistenta Enterobacterales och bör individualiseras. Vid behandling med vissa nya betalaktamkombinationer, däribland ceftazidim/avibaktam, aztreonam/avibaktam och ceftolozan/tazobaktam, finns risk för resistensutveckling under pågående behandling.