Betalaktamantibiotika och andra cellväggssynteshämmare

Sammanfattning

Betalaktamer och andra cellväggshämmare är baktericida antibiotika som omfattar penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, monobaktamer, glykopeptider, fosfomycin och bacitracin, med skilda kliniska användningsområden. Preparatvalet styrs av infektionsfokus, sannolik patogen, sjukdomens svårighetsgrad, njurfunktion och tidigare överkänslighetsreaktioner. Etiologi och antibiotikakänslighet bekräftas med mikrobiologisk provtagning, artbestämning, resistensbestämning och vid behov MIC, där påvisad resistensgen inte alltid motsvarar fenotypisk resistens. För betalaktamer är effekten tidsberoende och optimeras genom frekvent dosering eller, för vissa preparat, förlängd eller kontinuerlig infusion så att serumkoncentrationen hålls över MIC. Vid multiresistenta gramnegativa infektioner individualiseras behandlingen efter resistensprofil och MIC, ibland med högdos eller kombinationsbehandling, samtidigt som risken för resistensutveckling och Clostridioides difficile-infektion beaktas.

Bakteriens cellvägg och peptidoglykansyntes

Bakteriens cellvägg består av peptidoglykan, en nätverksstruktur av långa sockerkedjor med omväxlande N-acetylglukosamin och N-acetylmuraminsyra som tvärbinds av korta peptidkedjor. Nätet ger cellen form och mekanisk hållfasthet och skyddar mot det höga osmotiska trycket i cytoplasman [1]. Grampositiva bakterier har ett tjockt, flerskiktat peptidoglykanhölje utanför cytoplasmamembranet, medan gramnegativa bakterier har ett tunt peptidoglykanskikt omgivet av ett yttre membran vars poriner reglerar vilka molekyler, inklusive antibiotika, som når periplasman [1]. De avslutande stegen i peptidoglykansyntesen katalyseras av penicillinbindande proteiner (PBP), transpeptidaser och transglykosylaser som förlänger sockerkedjorna och tvärbinder dem via peptidbryggor med en terminal D-alanyl-D-alanin-struktur [1,2]. Cellväggssynteshämmare angriper olika steg i denna process: betalaktamer och glykopeptider verkar på de sena, periplasmatiska och membrannära stegen, medan fosfomycin och bacitracin hämmar tidigare steg i produktionen respektive återvinningen av peptidoglykanprekursorer [1].

Betalaktamantibiotika har en långsam, koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt för penicilliner och cefalosporiner, medan effekten är relativt snabb för karbapenemer. Behandlingseffekten är tidsberoende, och den avgörande parametern är den andel av dosintervallet under vilken den fria serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC (T>MIC) [3]. För maximal baktericid effekt eftersträvas ett T>MIC på cirka 50 till 60 % för penicilliner och monobaktamer, 60 till 70 % för cefalosporiner och omkring 40 % för karbapenemer, medan koncentrationer över fyra till fem gånger MIC inte förbättrar effekten ytterligare [3]. Detta är särskilt betydelsefullt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar. För att öka tiden över MIC eftersträvas frekvent dosering, och för flera betalaktamer kan förlängd eller kontinuerlig infusion öka andelen tid över MIC och förbättra måluppfyllelsen, särskilt hos kritiskt sjuka med ökad distributionsvolym och svårförutsägbart clearance [4]. Kontinuerlig infusion kan användas för vissa betalaktamantibiotika, bland annat kloxacillin, bensylpenicillin och piperacillin/tazobaktam. Valet mellan intermittent och kontinuerlig infusion påverkas av läkemedel, odlingssvar, praktiska förutsättningar och tillgänglig beredning [4].

Betalaktamernas verkningsmekanism

Betalaktamernas gemensamma strukturelement är den fyrledade betalaktamringen, som steriskt efterliknar D-alanyl-D-alanin-änden i peptidoglykanets tvärbindande peptidkedja [1,2]. Ringen binder kovalent till ett serin i transpeptidasdomänens aktiva säte hos penicillinbindande proteiner och bildar ett stabilt acyl-enzymkomplex. Därmed blockeras tvärbindningen av peptidoglykan, cellväggen försvagas och autolytiska enzymer aktiveras, vilket leder till celldöd [1]. Effekten förutsätter att bakterien är i aktiv tillväxt och syntetiserar cellvägg. Vilka bakterier som är känsliga bestäms av vilka PBP som uttrycks och av betalaktamens affinitet för dem. Hos meticillinresistenta stafylokocker medieras resistensen av mecA-genen, som kodar för PBP2a med låg affinitet för de flesta betalaktamer och som tar över cellväggssyntesen när de ordinarie PBP är blockerade; nyare cefalosporiner som ceftarolin och ceftobiprol binder däremot PBP2a och behåller aktivitet mot MRSA [2].

Penicilliner och betalaktamashämmare

Preparat och klinisk indelning

Penicilliner tillhör betalaktamantibiotika. Kliniskt vanliga preparat är bensylpenicillin, ampicillin och kloxacillin. Piperacillin ges i kombination med betalaktamashämmaren tazobaktam. Andra dokumenterade kombinationer är ampicillin-sulbaktam och amoxicillin-klavulansyra.

Betalaktamaser är bakteriella enzymer som kan bryta ned betalaktamer. En betalaktamashämmare kombineras med vissa betalaktamer för att utvidga deras antibakteriella spektrum. Kombinationen undanröjer dock inte andra resistensmekanismer. Vid enterokocker kan betalaktamresistens exempelvis orsakas av förändrat PBP5. I den situationen anges vankomycinbaserad behandling snarare än tillägg av betalaktamashämmare.

Farmakokinetisk och farmakodynamisk princip

Penicilliner har en långsam, koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt. Behandlingseffekten är kopplad till den tid då den fria serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC [3]. Detta är särskilt betydelsefullt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar. Därför eftersträvas frekvent dosering, medan en mycket hög enskild dos inte i sig behöver förbättra effekten [3].

Kontinuerlig infusion av bensylpenicillin och kloxacillin har studerats, bland annat vid allvarliga infektioner orsakade av penicillinkänsliga bakterier samt vid skelett- och ledinfektioner med Staphylococcus aureus. Kontinuerlig infusion är ett alternativ som kan öka andelen tid över MIC men som inte har visats generellt överlägset intermittent dosering; administreringssätt och beredningens stabilitet måste beaktas lokalt [4].

Intravenös dosering vid olika njurfunktion

Följande doser gäller vuxna enligt lokala intensivvårdsrutiner. Valet mellan standarddos och dos vid svår infektion ska relateras till infektionens allvarlighetsgrad och aktuell njurersättningsbehandling.

Överkänslighet och praktisk handläggning

Samtliga penicilliner klassificeras som läkemedel med allergena egenskaper. Reaktionens karaktär ska därför klarläggas, inte enbart förekomsten av en registrerad penicillinallergi.

• Icke-kliande utslag eller magbesvär hindrar inte behandling med penicillin.
• Kliande utslag, urtikaria eller svullnad i ansikte eller leder talar för en IgE-medierad reaktion; penicillin ska då undvikas, medan en cefalosporin med annan sidokedja oftast kan ges.
• Tidigare anafylaxi eller mukokutant syndrom innebär att betalaktamantibiotika inte ska ges.

Endast en liten andel av dem som uppger penicillinallergi har en verifierbar, kliniskt betydelsefull allergi, och en oriktig allergimärkning leder till bredare och sämre antibiotikaval [6]. Korsreaktiviteten mellan penicilliner och cefalosporiner är låg och bestäms i huvudsak av likheten i R1-sidokedjan, inte av den gemensamma betalaktamringen; de tidigare angivna korsreaktionsnivåerna på omkring 10 % förklaras till stor del av att äldre cefalosporinpreparat var kontaminerade med penicillin [5,6]. Hos patienter med penicillinallergi i anamnesen utvecklar endast omkring 1 till 2 % en äkta cefalosporinallergi, och cefalosporiner med avvikande sidokedja, till exempel cefazolin, kan i regel ges [5]. Vid tidigare anafylaxi, allvarlig fördröjd reaktion eller mukokutant syndrom, till exempel Stevens-Johnsons syndrom, ska däremot hela gruppen betalaktamer undvikas tills allergiutredning har gjorts [6].

Cefalosporiner

Klinisk indelning och preparatval

Cefalosporiner används vid bland annat allvarliga stafylokockinfektioner, bakteriell meningit och vissa endokarditer. Preparatvalet måste styras av infektionsfokus, sannolik patogen och resistensbestämning. Senare generation innebär inte automatiskt bättre effekt för den aktuella infektionen.

Vid meticillinkänsliga stafylokockinfektioner är första generationens cefalosporin cefazolin ett parenteralt alternativ. Andra och tredje generationens cefalosporiner har ingen terapeutisk fördel framför första generationens preparat vid stafylokockinfektioner. Vissa tredje generationens cefalosporiner, särskilt ceftazidim och ceftriaxon, har betydligt sämre aktivitet mot stafylokocker och bör undvikas för detta ändamål.

Stafylokockinfektioner

Vid allvarlig infektion med meticillinkänslig men penicillinresistent stafylokock är cefazolin ett förstahandsalternativ jämte penicillinasstabila penicilliner. Angiven vuxendos vid normal njur- och leverfunktion är cefazolin 2 g intravenöst var 8:e timme.

Vid meticillinresistens föreligger resistens mot konventionella cefalosporiner. Ceftarolin utgör ett viktigt undantag och har genom hög affinitet för PBP2a baktericid aktivitet mot MRSA, även mot stammar med nedsatt känslighet för vankomycin (VISA) eller daptomycin [8]. Vid MRSA-infektion anges ceftarolin 600 mg intravenöst var 8:e till 12:e timme som ett alternativ efter resistensbestämning, där det tätare intervallet väljs vid högre MIC [7]. Det används även, ensamt eller tillsammans med daptomycin, vid meticillinresistenta stammar med intermediär eller fullständig vankomycinresistens [8]. Ceftarolin har i ökande omfattning använts vid invasiva MRSA-infektioner, men användningen vid bakteriemi är fortfarande utanför godkänd indikation och effekten av tilläggsbehandling är inte väl fastställd i många situationer [9].

Ceftobiprol har dokumenterad aktivitet mot både MRSA och meticillinkänslig S. aureus; in vitro är 99 till 100 % av MRSA-stammarna känsliga, med resistensgräns vid MIC ≥4 mg/L [7]. Kliniska studier har visat effekt vid komplicerad stafylokockbakteriemi, hud- och mjukdelsinfektion samt pneumoni [7,8]. Angiven dos vid allvarlig stafylokockinfektion är 500 mg intravenöst var 6:e timme, men ytterligare studier behövs.

Vid hud- och mjukdelsinfektion med meticillinkänsliga stafylokocker kan cefalexin eller cefadroxil användas peroralt:

Abscesser och andra varansamlingar ska dräneras och material skickas för odling.

Meningit och fokala CNS-infektioner

Cefotaxim, ceftriaxon, cefepim och ceftazidim ingår i olika empiriska behandlingsregimer vid misstänkt bakteriell meningit. Valet beror på ålder och klinisk situation.

Angivna vuxendoser vid meningit är cefotaxim 12 g/dygn var 4:e timme, ceftriaxon 4 g/dygn var 12:e timme, cefepim 6 g/dygn var 8:e timme och ceftazidim 6 g/dygn var 8:e timme.

Särskilda användningsområden och risker

Vid endokardit orsakad av HACEK-bakterier är ceftriaxon ett standardalternativ eftersom vissa HACEK-stammar producerar betalaktamas och ampicillin därför inte längre är förstahandsval. Angiven behandling är ceftriaxon 2 g en gång dagligen i 4 veckor vid nativ klaff och 6 veckor vid klaffprotes [10].

Vid Enterococcus faecalis-endokardit är ampicillin plus ceftriaxon en förstahandskombination, särskilt vid höggradig aminoglykosidresistens och när man vill undvika aminoglykosidernas nefrotoxicitet; de två betalaktamerna verkar synergistiskt genom att mätta olika PBP. Kombinationen är inte effektiv mot E. faecium [11].

Cefalosporiner är tydligt förknippade med Clostridioides difficile-infektion; i analyser av antibiotikaklasser hör cefalosporiner till dem med tydligt förhöjd risk, om än lägre än för klindamycin [12]. Risken är särskilt dokumenterad för andra och tredje generationens preparat, framför allt cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim och ceftazidim, men risken varierar mellan enskilda preparat och beror också på behandlingens bredd och längd [12,13]. Indikationen ska därför omprövas fortlöpande och onödigt bred eller långvarig behandling undvikas [13].

Karbapenemer och monobaktamer

Karbapenemer vid gramnegativ resistens

Meropenem och imipenem ingår i behandlingen av allvarliga infektioner orsakade av gramnegativa bakterier. Karbapenemer har relativt snabb bakterieavdödande effekt jämfört med penicilliner och cefalosporiner, men behandlingseffekten är fortfarande beroende av den tid som serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC [3]. För meropenem används därför hög dos och förlängd infusion vid bakterier med nedsatt känslighet [14].

Nedsatt känslighet för karbapenemer motsvarar MIC >2 mg/L för meropenem. Klassificeringen enligt SIR-systemet är:

Påvisad karbapenemasgen innebär inte alltid fenotypisk resistens. Bakterier med exempelvis OXA-48-karbapenemas kan fortfarande klassificeras som S eller I för meropenem eller imipenem. Studier talar dock för att karbapenemer kan ha sämre effekt trots fenotypisk känslighet. Ett preparat som är stabilt mot det påvisade enzymet bör därför prioriteras; enligt IDSA:s vägledning från 2024 är ceftazidim/avibaktam förstahandsval vid OXA-48-producerande Enterobacterales, liksom vid KPC [14].

Preparat, dosering och administrering

Angivna doser gäller behandling av gramnegativa bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer och kan avvika från FASS.

Högre meropenemdoser än 2 g x 3 kan övervägas. Koncentrationsbestämning bör då utföras. Koncentrationsbestämning kan även användas för att säkerställa adekvata serumkoncentrationer och minska biverkningsrisken.

Preparatvalet ska utgå från resistensbestämning och MIC. Vid svår infektion orsakad av karbapenemresistenta Enterobacterales eller vid uttalad multiresistens kan kombinationsbehandling med minst två preparat övervägas. Om en Enterobacterales-stam är resistent mot ceftazidim/avibaktam, cefiderokol och aztreonam/avibaktam väljs ett eller flera andra aktiva preparat utifrån resistensbestämningen. I denna situation kan meropenem kombineras med behandlingen trots klassificering som R.

För Pseudomonas som är resistent mot meropenem, ceftazidim, piperacillin/tazobaktam och ciprofloxacin är imipenem/relebaktam ett av förstahandsalternativen, jämte ceftazidim/avibaktam och ceftolozan/tazobaktam [14]. För Pseudomonas som är S eller I för ett betalaktamantibiotikum finns inget stöd för att kombinationsbehandling är effektivare än monoterapi.

Monobaktamen aztreonam

Monobaktamen aztreonam har den kliniskt viktiga egenskapen att den är stabil mot metallobetalaktamaser (MBL), men den hydrolyseras av samtidigt förekommande serinbetalaktamaser. Genom att kombinera aztreonam med betalaktamashämmaren avibaktam, som hämmar dessa serinenzymer, återfås aktivitet mot MBL-producerande Enterobacterales, till exempel NDM-, VIM- och IMP-producenter [14]. Vid infektion med Enterobacterales väljs aztreonam/avibaktam när stammen är resistent mot ceftazidim/avibaktam men känslig för aztreonam/avibaktam; en likvärdig strategi är att kombinera ceftazidim/avibaktam med aztreonam. Cefiderokol är ett alternativ i samma situation [14].

Aztreonam/avibaktam doseras 1,5/0,5 g x 4 som infusion under 3 timmar. Resistensutveckling under pågående behandling kan förekomma. Valet ska därför baseras på aktuell resistensbestämning, och det mikrobiologiska svaret behöver värderas tillsammans med det kliniska behandlingssvaret [14].

Glykopeptider och lipoglykopeptider

Vankomycin vid peritonealdialysrelaterad peritonit

Vankomycin är en glykopeptid som hämmar cellväggssyntesen genom att binda till D-alanyl-D-alanin-änden i peptidoglykanprekursorn (lipid II) och därigenom blockera tvärbindningen; den verkar alltså ett steg tidigare än betalaktamerna och saknar aktivitet mot gramnegativa bakterier [1]. Vid peritonealdialysrelaterad peritonit ges vankomycin vanligen intraperitonealt, vilket ger höga lokala koncentrationer; upptaget till blodet är omkring 50 % utan peritonit men ökar till cirka 90 % vid pågående peritonit [16]. Enligt ISPD:s rekommendationer ges vankomycin oftast intermittent i en dialyspåse per dygn med en laddningsdos på cirka 15 till 30 mg/kg, och dosen upprepas var fjärde till femte dygn styrt av serumkoncentrationen med mål att hålla dalvärdet över 15 mg/L [15,16]. Vid kvarvarande njurfunktion behöver dosen ofta ökas [15].

Handläggningen ska följa lokalt protokoll för peritonealdialysrelaterad peritonit och innefatta mikrobiologisk provtagning samt efterföljande anpassning efter odlingssvar. Behandlingsresultatet ska alltid bedömas av behandlande läkare. Valet av fortsatt antibiotikabehandling behöver anpassas efter identifierad mikroorganism, med särskilda behandlingsstrategier för bland annat koagulasnegativa stafylokocker, Staphylococcus aureus, alfa-streptokocker och enterokocker.

Vid ordination behöver följande klarläggas:

• Administreringsväg och doseringsintervall enligt lokalt protokoll.
• Aktuell njurfunktion och dialysform.
• Om flera intravenösa läkemedel måste ges samtidigt i samma lumen.
• Eventuella inkompatibiliteter.
• Plan för klinisk utvärdering och eventuell läkemedelskoncentrationsbestämning.
• Mikrobiologiskt svar och behov av riktad behandling.

Vankomycin är kompatibelt med ikodextrinbaserad peritonealdialyslösning. Läkemedlet är minst stabilt vid 37 °C och mest stabilt vid 4 °C; i kyld ikodextrinlösning kan det förvaras i upp till 14 dagar och värms till kroppstemperatur före administrering [16,17]. Blandning, förvaring och administrering ska ske enligt lokal läkemedelsinstruktion och aktuell produktinformation.

Kemisk och aseptisk peritonit

Grumligt peritonealdialysat innebär inte alltid bakteriell peritonit. Intraperitoneal administrering av vankomycin har rapporterats kunna orsaka kemisk peritonit. Aseptisk peritonit har också beskrivits i samband med ikodextrin och med förorening av dialyslösning med peptidoglykan.

Vid kvarstående eller återkommande symtom trots behandling ska därför alternativa förklaringar övervägas, särskilt när odlingar är negativa. Sambandet mellan symtomdebut och intraperitoneal läkemedelsadministrering eller byte av dialyslösning bör granskas. Misstänkt kemisk peritonit får samtidigt inte leda till att infektion avfärdas utan adekvat provtagning och klinisk bedömning.

Följande omständigheter bör föranleda förnyad läkarbedömning:

• Utebliven klinisk förbättring.
• Återkommande eller kvarstående grumligt dialysat.
• Negativa odlingar trots fortsatta peritonittecken.
• Tidsmässigt samband med intraperitonealt vankomycin.
• Tidsmässigt samband med ikodextrinlösning.
• Misstanke om behandlingsresistent peritonit eller behov av kateterrelaterad åtgärd.

Enligt ISPD ställs diagnosen peritonit när minst två av tre kriterier är uppfyllda: kliniska tecken förenliga med peritonit, ett cellantal i dialysatet över 100/µL med mer än 50 % neutrofiler samt positiv odling [16]. Differentialdiagnoserna vid grumligt dialysat innefattar även icke-infektiösa orsaker som kemisk och eosinofil peritonit [18]. Eftersom inget enskilt test säkert skiljer kemisk eller aseptisk peritonit från infektiös ska grumligt dialysat tills vidare handläggas som infektiös peritonit [16]. Bedömningen måste därför väga samman kliniskt förlopp, provtagning, odlingsresultat och läkemedelsexponering.

Lipoglykopeptider

Lipoglykopeptiderna telavancin, dalbavancin och oritavancin är halvsyntetiska derivat av glykopeptiderna. Liksom vankomycin binder de D-alanyl-D-alanin-änden i lipid II och hämmar cellväggssyntesen, men den lipofila sidokedjan förankrar dem i cytoplasmamembranet och destabiliserar det, vilket ger en snabbare och kraftigare baktericid effekt [7,21]. Spektrumet omfattar grampositiva bakterier, inklusive MSSA, MRSA, koagulasnegativa stafylokocker, streptokocker och vankomycinkänsliga Enterococcus faecalis; oritavancin har genom sina tilläggsmekanismer aktivitet även mot vankomycinresistenta enterokocker (vanA och vanB), medan dalbavancin har begränsad aktivitet mot dessa [19,20].

Den kliniska särarten ligger i farmakokinetiken. Dalbavancin och oritavancin har mycket lång halveringstid, omkring 1 till 2 veckor, och kan därför ges som en eller två intravenösa doser, medan telavancin ges en gång dagligen [7,19]. Godkänd indikation är i första hand akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner; telavancin är dessutom godkänt för sjukhusförvärvad pneumoni orsakad av MRSA [7,20]. Den långa halveringstiden gör att preparaten alltmer prövas vid längre grampositiva infektioner som endokardit, ben- och ledinfektion samt kateterrelaterad bakteriemi, ofta som konsoliderande behandling som möjliggör tidig utskrivning, men evidensen för dessa indikationer utgörs huvudsakligen av observationsstudier [19]. Dosjustering behövs vanligen inte vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion [19]. Det saknas tillräcklig dokumentation för att rekommendera lipoglykopeptider vid peritonealdialysrelaterad peritonit, där vankomycin förblir förstahandsvalet bland glykopeptiderna [20].

Fosfomycin och bacitracin

Verkningsmekanism och klinisk avgränsning

Fosfomycin och bacitracin hämmar båda cellväggssyntesen men i olika steg, och skiljer sig därför från betalaktamer och glykopeptider. Fosfomycin är en fosfoenolpyruvat-analog som irreversibelt hämmar enzymet MurA (UDP-N-acetylglukosamin-enolpyruvyltransferas) och därmed blockerar det första steget i bildningen av peptidoglykanprekursorer i cytoplasman [22]. Bacitracin binder i stället den membranbundna lipidbäraren undecaprenylpyrofosfat (C55-PP) och hindrar dess defosforylering till undecaprenylfosfat, vilket stoppar återvinningen av lipidbäraren och därmed transporten av prekursorer ut genom membranet [23]. Hämning av cellväggssyntesen ger i allmänhet en baktericid effekt kopplad till cellys.

Preparaten har tydligt olika kliniska användningsområden. Fosfomycin kan ges intravenöst som systemisk behandling vid vissa infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier [14]. Bacitracin används på grund av systemisk nefrotoxicitet enbart lokalt, mot ytliga grampositiva infektioner, och har ingen plats i systemisk behandling [23].

Intravenöst fosfomycin vid multiresistenta gramnegativa bakterier

Fosfomycin bör inte väljas schablonmässigt. Preparatvalet ska utgå från resistensbestämning och, när det är relevant, MIC-bestämning. Vid svåra infektioner orsakade av karbapenemresistenta Enterobacterales eller vid uttalad multiresistens kan kombinationsbehandling med minst två preparat övervägas [14].

Vid Enterobacterales anges fosfomycin som ett möjligt alternativ först när stammen är resistent mot ceftazidim/avibaktam, cefiderokol och aztreonam/avibaktam. Valet görs då utifrån resistensbestämningen bland fosfomycin, kolistin, tigecyklin eller något annat preparat för vilket känslighet föreligger. I denna situation anges även kombination med meropenem trots att bakterien klassificerats som resistent mot meropenem, eftersom synergistisk effekt finns beskriven även vid MIC-värden över 8 mg/L.

För Pseudomonas spp. kan fosfomycin övervägas vid resistens mot samtliga betalaktamer och ciprofloxacin, men endast om MIC-värdet är lågt. Ett MIC på ≤32 mg/L anges som nivå där fosfomycin kan vara ett alternativ. Brytpunkter saknas dock, vilket innebär att MIC-resultatet inte kan tolkas som en etablerad känslighetsklassificering. Behandlingsbeslutet måste därför grundas på hela resistensbilden och infektionens svårighetsgrad.

Dosering och säkerhetsmässiga beslutspunkter

Den angivna doseringen för intravenöst fosfomycin vid gramnegativa bakterier med nedsatt känslighet för karbapenemer är:

Risken för resistensutveckling under pågående behandling ska vägas in redan vid behandlingsstart. Vid svår infektion och uttalad multiresistens talar detta för att fosfomycin vanligen behöver bedömas som en komponent i en individanpassad kombinationsbehandling, snarare än som ett rutinmässigt förstahandsalternativ. För Pseudomonas finns samtidigt inget stöd för att kombinationsbehandling generellt är bättre än monoterapi när stammen är känslig för ett betalaktamantibiotikum. Kombination ska därför motiveras av resistenssituationen och infektionens allvarlighetsgrad.

Bacitracin

Bacitracin är en cyklisk polypeptid med aktivitet mot grampositiva bakterier och verkar genom att binda den membranbundna lipidbäraren undecaprenylpyrofosfat, vilket blockerar dess återvinning i cellväggssyntesen [23]. På grund av uttalad systemisk nefrotoxicitet används bacitracin enbart topikalt, vid ytliga hud-, sår- och ögoninfektioner, ofta i kombination med andra lokala antibiotika. Det har ingen roll i systemisk behandling [23].

Resistensmekanismer och gramnegativa bakteriers permeabilitetsbarriärer

Huvudsakliga resistensmekanismer

Gramnegativa bakterier kan vara resistenta genom flera samtidiga mekanismer. Hos Enterobacterales är enzymatisk hydrolys genom betalaktamaser den mekanism som tydligast påverkar betalaktamer, medan minskat upptag, efflux och förändrade målstrukturer främst påverkar andra antibiotikagrupper [1,24].

Förändrade upptagssystem är en permeabilitetsrelaterad resistensmekanism mot fosfomycin, som kräver aktiv transport in i cellen via glycerol-3-fosfat- och hexos-6-fosfat-systemen [22]. Hos gramnegativa bakterier bidrar även förlust eller mutation av yttermembranets poriner, tillsammans med uppreglerade betalaktamaser och effluxpumpar, till minskad känslighet för betalaktamer; nedsatt känslighet beror därför ofta på flera samverkande mekanismer och bör tolkas tillsammans med den mikrobiologiska analysen [24].

Betalaktamaser och karbapenemaser

Betalaktamasmedierad resistens omfattar flera enzymgrupper med olika betydelse för preparatvalet:

• Bredspektrumbetalaktamaser innefattar bland annat TEM och SHV.
• ESBL omfattar bland annat CTX-M och modifierade TEM- och SHV-enzymer.
• AmpC-betalaktamaser kan påverka flera cefalosporiner och andra betalaktamer.
• Karbapenemaser omfattar serinbaserade enzymer som KPC och OXA samt metallobetalaktamaser som NDM, VIM och IMP; enzymgruppen avgör vilka nya betalaktamkombinationer som är verksamma [14,24].

Karbapenemresistens är kliniskt relevant hos både Enterobacterales och icke-fermenterande gramnegativa stavar. De aktuella bakteriegrupperna innefattar framför allt E. coli och Klebsiella spp. samt Acinetobacter spp. och Pseudomonas spp.

Påvisad resistensgen och fenotypisk resistensbestämning kan ge delvis olika information. En bakterie kan bära en karbapenemasgen, exempelvis OXA-48, och ändå klassificeras som S eller I för meropenem eller imipenem. Karbapenemer kan dock ha sämre effekt trots fenotypisk känslighet. Vid OXA-48 bör därför ett preparat som är stabilt mot enzymet, exempelvis ceftazidim/avibaktam, användas i första hand om stammen är känslig.

Tolkning av MIC och resistenskategori

Nedsatt känslighet för karbapenemer motsvarar MIC >2 mg/L för meropenem. För meropenem klassificeras:

Kategorin I betyder således inte otillräcklig aktivitet, utan att behandlingsresultatet förutsätter ökad antibiotikaexponering. Pseudomonas klassificeras alltid som I för ceftazidim, piperacillin/tazobaktam och ciprofloxacin enligt det beskrivna SIR-systemet. Acinetobacter spp. klassificeras alltid som I för ciprofloxacin, medan Enterobacterales kan klassificeras som I för meropenem och ciprofloxacin.

Preparatval ska baseras på artbestämning, resistensbestämning och MIC. Effekt ska inte förväntas av antibiotika som klassificerats som resistenta. Ett särskilt undantag är meropenem, där synergistisk effekt har beskrivits i kombinationsbehandling även vid MIC >8 mg/L. Sådan behandling hör till svåra infektioner med uttalad multiresistens eller karbapenemresistenta Enterobacterales och bör individualiseras. Vid behandling med vissa nya betalaktamkombinationer, däribland ceftazidim/avibaktam, aztreonam/avibaktam och ceftolozan/tazobaktam, finns risk för resistensutveckling under pågående behandling [14].

Källor

1. Kapoor G, Saigal S, Elongavan A. Action and resistance mechanisms of antibiotics: A guide for clinicians. J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2017. PMID: 29109626
2. Lade H, Kim JS. Molecular Determinants of β-Lactam Resistance in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA): An Updated Review. Antibiotics 2023. PMID: 37760659
3. Breilh D, Honore PM, De Bels D, m.fl. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-infective Agents during Continuous Veno-venous Hemofiltration in Critically Ill Patients: Lessons Learned from an Ancillary Study of the IVOIRE Trial. J Transl Intern Med 2019. PMID: 32010602
4. Gonçalves-Pereira J, Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Crit Care 2011. PMID: 21914174
5. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL. Cephalosporins: A Focus on Side Chains and β-Lactam Cross-Reactivity. Pharmacy (Basel) 2019. PMID: 31362351
6. Jeimy S, Ben-Shoshan M, Abrams EM, m.fl. Practical guide for evaluation and management of beta-lactam allergy: position statement from the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology. Allergy Asthma Clin Immunol 2020. PMID: 33292466
7. Esposito S, Blasi F, Curtis N, m.fl. New Antibiotics for Staphylococcus aureus Infection: An Update from the World Association of Infectious Diseases and Immunological Disorders (WAidid) and the Italian Society of Anti-Infective Therapy (SITA). Antibiotics 2023. PMID: 37107104
8. Oliva A, Cogliati Dezza F, Cancelli F, m.fl. New Antimicrobials and New Therapy Strategies for Endocarditis: Weapons That Should Be Defended. J Clin Med 2023. PMID: 38137762
9. Kaushik A, Fomicheva J, Zellmer K, m.fl. Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Bacteremia: Guidelines and Recent Developments. Medicines (Basel) 2026. PMID: 42346648
10. Ono R, Kitagawa I, Kobayashi Y. Cardiobacterium hominis infective endocarditis: A literature review. Am Heart J Plus 2022. PMID: 38510192
11. Marino A, Munafò A, Zagami A, m.fl. Ampicillin Plus Ceftriaxone Regimen against Enterococcus faecalis Endocarditis: A Literature Review. J Clin Med 2021. PMID: 34640612
12. Teng C, Reveles KR, Obodozie-Ofoegbu OO, m.fl. Clostridium difficile Infection Risk with Important Antibiotic Classes: An Analysis of the FDA Adverse Event Reporting System. Int J Med Sci 2019. PMID: 31217729
13. Wilcox MH, Chalmers JD, Nord CE, m.fl. Role of cephalosporins in the era of Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2017. PMID: 27659735
14. Morena R, Palma Gullì S, Serapide F, m.fl. Precision Approaches to Carbapenem-Resistant Infections in the ICU: Integrating Diagnostics, Stewardship, and Novel Therapies. Diagnostics (Basel) 2026. PMID: 41975765
15. Monteiro JF, Hahn SR, Gonçalves J, m.fl. Vancomycin therapeutic drug monitoring and population pharmacokinetic models in special patient subpopulations. Pharmacol Res Perspect 2018. PMID: 30156005
16. Li PK, Szeto CC, Piraino B, m.fl. ISPD Peritonitis Recommendations: 2016 Update on Prevention and Treatment. Perit Dial Int 2016. PMID: 27282851
17. So SWY, Chen L, Woo AYH, m.fl. Stability and compatibility of antibiotics in peritoneal dialysis solutions. Clin Kidney J 2022. PMID: 35664278
18. Fraser N, Hussain FK, Connell R, m.fl. Chronic peritoneal dialysis in children. Int J Nephrol Renovasc Dis 2015. PMID: 26504404
19. Siciliano V, Sangiorgi F, Del Vecchio P, m.fl. New Frontier on Antimicrobial Therapy: Long-Acting Lipoglycopeptides. Pathogens 2024. PMID: 38535533
20. Michels R, Last K, Becker SL, m.fl. Update on Coagulase-Negative Staphylococci: What the Clinician Should Know. Microorganisms 2021. PMID: 33919781
21. Bodmann KF, Kresken M, Grabein B, m.fl. Calculated parenteral initial treatment of bacterial infections: Introduction and antibiotics. GMS Infect Dis 2020. PMID: 32373444
22. Castañeda-García A, Blázquez J, Rodríguez-Rojas A. Molecular Mechanisms and Clinical Impact of Acquired and Intrinsic Fosfomycin Resistance. Antibiotics 2013. PMID: 27029300
23. Ma H, Zhang L, Wang L, m.fl. Antibiotic Mechanisms and Resistance: Molecular Insights and Therapeutic Strategies. Antibiotics 2026. PMID: 42041314
24. Rahman SU, Ali T, Ali I, m.fl. The Growing Genetic and Functional Diversity of Extended Spectrum Beta-Lactamases. Biomed Res Int 2018. PMID: 29780833