Vankomycinresistenta enterokocker (VRE): behandling

Sammanfattning

Vankomycinresistenta enterokocker, VRE, koloniserar framför allt tarmen och urinvägarna. Ett positivt odlingsfynd ska därför inte automatiskt behandlas. Antibiotika är indicerat vid kliniskt verifierad infektion, särskilt bakteriemi, endokardit, pyelonefrit, djup postoperativ infektion eller infektion hos en svårt immunsupprimerad patient. Asymtomatisk kolonisation, inklusive asymtomatisk bakteriuri, behandlas normalt inte. Fokusdränage, avlägsnande eller byte av infekterad kateter och kirurgisk revision är centrala delar av behandlingen [1].

Vid invasiv infektion orsakad av ampicillinresistent VRE, vanligen Enterococcus faecium, är linezolid 600 mg var 12:e timme eller högdos daptomycin 10 till 12 mg/kg var 24:e timme de viktigaste alternativen. Daptomycin ska inte doseras som vid stafylokockinfektion med 6 mg/kg, eftersom högre doser har associerats med snabbare bakterieclearance och bättre överlevnad vid VRE-bakteriemi. Vid endokardit, persisterande bakteriemi, hög daptomycin-MIC eller bristande kliniskt svar bör högdos daptomycin kombinerat med ett beta-laktamantibiotikum övervägas i samråd med infektionsspecialist och klinisk mikrobiolog. Stödet för kombinationsbehandling är huvudsakligen observationellt.

Ampicillin ska användas om isolatet är känsligt, oavsett vankomycinresistensen. Detta är vanligare hos E. faecalis, E. gallinarum och E. casseliflavus än hos sjukhusassocierad E. faecium. Nitrofurantoin och fosfomycin kan användas vid känslig stam och isolerad nedre urinvägsinfektion, men inte vid pyelonefrit, urosepsis eller bakteriemi. Tigecyklin kan vara ett alternativ vid polymikrobiell intraabdominell infektion efter adekvat kirurgisk åtgärd, men ska inte användas ensamt vid bakteriemi på grund av låga serumkoncentrationer.

Ta upprepade blododlingar tills bakteriemin upphört. Utred endokardit och andra djupa fokus vid persisterande bakteriemi, klaffprotes, intrakardiellt material, emboliska manifestationer eller avsaknad av annat rimligt fokus. Behandlingstiden räknas i regel från första negativa blododling och anpassas till fokus. Okomplicerad VRE-bakteriemi kan ofta behandlas i 7 till 14 dagar, medan endokardit vanligen kräver minst 6 veckor.

Bakgrund och klinisk betydelse

Enterokocker ingår i normalfloran i gastrointestinalkanalen och kan även kolonisera perineum, hud och urinvägar. De viktigaste humanpatogena arterna är E. faecalis och E. faecium. E. faecalis är generellt mer virulent men oftare känslig för ampicillin. E. faecium har större benägenhet att förvärva resistens och orsakar merparten av invasiva infektioner med förvärvad vankomycinresistens [1].

Vankomycinresistens orsakas främst av van-genkluster som förändrar glykopeptidernas bindningsställe i peptidoglykanprekursorn. VanA medför vanligen resistens mot både vankomycin och teikoplanin. VanB medför varierande grad av vankomycinresistens medan teikoplaninkänslighet kan kvarstå in vitro. E. gallinarum och E. casseliflavus har vanC-medierad, låggradig intrinsisk vankomycinresistens. Artbestämning och fullständigt resistensmönster är därför viktigare för behandlingsvalet än beteckningen VRE i sig.

VRE-infektion uppträder framför allt hos patienter med lång sjukhusvistelse, intensivvård, hematologisk malignitet, neutropeni, organtransplantation, njursvikt, omfattande antibiotikaexponering, centrala infarter eller genomgången gastrointestinal kirurgi. Kolonisation kan kvarstå i månader eller år. Försök till antibiotisk tarmdekontamination ger i regel endast övergående effekt och kan selektera ytterligare resistens [1].

Invasiva VRE-infektioner omfattar:

• primär eller kateterrelaterad bakteriemi
• endokardit
• intraabdominell eller hepatobiliär infektion
• postoperativ bäckeninfektion
• urinvägsinfektion, ofta kateterassocierad
• sår-, protes-, skelett- eller ledinfektion
• i sällsynta fall meningit eller annan infektion i centrala nervsystemet

Prognosen vid VRE-bakteriemi påverkas av underliggande sjukdom, organsvikt, neutropeni, infektionens fokus, adekvat fokusåtgärd och tiden till aktiv behandling. I en kohort med sjukhusförvärvad enterokockbakteriemi var insättning av aktiv behandling senare än cirka 48 timmar associerad med en justerad trefaldig ökning av 30-dagarsmortaliteten [2]. Empirisk VRE-aktiv behandling är ändå inte motiverad för alla patienter med sepsis. Den bör reserveras för patienter med hög risk, exempelvis känd VRE-kolonisation, uttalad immunsuppression och en klinisk bild som talar för enterokockinfektion.

Bedöm om fyndet ska behandlas

Den vanligaste behandlingsmässiga fallgropen är att likställa kolonisation med infektion. Enterokocker kan isoleras från urin, sår, dränage och bukodlingar utan att vara den drivande patogenen.

Fynd som vanligtvis ska behandlas

• VRE i en eller flera adekvat tagna blododlingar, om kontamination inte är uppenbar.
• Endokardit eller infektion i intrakardiellt material.
• Symtomatisk övre urinvägsinfektion eller urosepsis.
• Symtomatisk cystit med stödjande urinodling.
• VRE från normalt steril lokal, exempelvis ledvätska, likvor eller djup vävnadsbiopsi.
• Kliniskt betydelsefull intraabdominell infektion hos högriskpatient, särskilt efter kirurgi, transplantation, antibiotikaexponering eller vid samtidig bakteriemi.
• Djup sår-, implantat-, skelett- eller ledinfektion där enterokocken bedöms ha patogen betydelse.

Fynd som vanligtvis inte ska behandlas

• Positiv VRE-screening från feces eller rektum.
• VRE i ytlig sårodling utan kliniska infektionstecken.
• Växt från kroniska sår där fyndet bedöms representera kolonisation.
• Enterokocker i bukdränage som legat på plats flera dagar, utan annan evidens för obehandlad infektion.
• Asymtomatisk bakteriuri, inklusive hos patienter med kvarliggande urinkateter.
• Kvarstående tarmkolonisation efter genomgången infektion.

Asymtomatisk bakteriuri behandlas i regel endast under graviditet och inför urologiskt ingrepp där slemhinneblödning förväntas. Även då ska behandlingen styras av resistensbestämning. Rutinmässig perioperativ VRE-dekolonisation eller särskild VRE-profylax kan inte rekommenderas, eftersom europeiska riktlinjer inte fann tillräckligt underlag för någon sådan strategi [3].

Utredning före och under behandling

Mikrobiologisk diagnostik

Begär artbestämning och resistensbestämning för:

• ampicillin
• linezolid
• daptomycin, med kvantitativ MIC när invasiv infektion behandlas
• gentamicin och streptomycin avseende höggradig aminoglykosidresistens när synergibehandling övervägs
• nitrofurantoin och fosfomycin vid urinvägsisolat, när laboratoriet har validerad metod
• tigecyklin vid övervägd användning för buk- eller mjukdelsinfektion

Daptomycinbestämning för enterokocker är metodkänslig och tolkningen skiljer sig mellan laboratoriestandarder. EUCAST har framhållit att säkra brytpunkter för daptomycin vid enterokockbakteriemi och endokardit är svåra att fastställa. MIC-värdet ska därför diskuteras med klinisk mikrobiolog, särskilt vid MIC nära laboratoriets gränsvärde, persisterande bakteriemi eller tidigare daptomycinexponering.

Vid oväntad linezolid- eller daptomycinresistens bör isolatet verifieras och sparas. Ny resistensbestämning är motiverad vid mikrobiologiskt genombrott under behandling.

Blododling och fokusutredning

Vid VRE-bakteriemi tas minst två nya blododlingspar efter insatt aktiv behandling, vanligen efter 24 till 48 timmar. Fortsätt därefter med blododling dagligen eller varannan dag tills dokumenterad negativitet.

Utred möjliga fokus:

• central eller perifer kärlkateter
• urinvägar och urinkateter
• gallvägar
• intraabdominell abscess eller anastomosläckage
• hjärtklaffar och intrakardiellt material
• skelett, leder och protesmaterial
• sakrala sår eller annan djup mjukdelsinfektion

Ekokardiografi bör utföras vid klinisk misstanke om endokardit, oklar samhällsförvärvad bakteriemi, persisterande positiva blododlingar, klaffprotes, pacemaker eller annat intrakardiellt material, nytillkommet blåsljud, emboliska manifestationer eller recidiverande enterokockbakteriemi. Transesofageal ekokardiografi är känsligare än transthorakal undersökning och bör göras när misstanken kvarstår trots negativ eller inkonklusiv transthorakal undersökning.

Fokusåtgärd

Antibiotika kompenserar inte för otillräcklig fokuskontroll. Följande bör genomföras så tidigt som möjligt:

• avlägsna misstänkt infekterad central infart när detta är praktiskt möjligt
• byt eller avlägsna urinkateter vid kateterassocierad urinvägsinfektion
• dränera abscesser och infekterade vätskeansamlingar
• avlasta obstruerade gall- eller urinvägar
• revidera infekterad anastomos eller nekrotisk vävnad
• bedöm explantation eller revision av infekterat implantat
• involvera endokarditteam och thoraxkirurg vid operationsindikation

flowchart TD
A["VRE påvisad i odling"] --> B["Klinisk infektion<br>eller steril lokal?"]
B -->|"Nej"| C["Ingen VRE-riktad behandling<br>om kolonisation"]
B -->|"Ja"| D["Ta art, resistens och MIC<br>kartlägg fokus"]
D --> E["Genomför fokusåtgärd<br>och ta blododlingar"]
E --> F["Ampicillinkänslig stam?"]
F -->|"Ja"| G["Ampicillinbaserad behandling<br>anpassad till fokus"]
F -->|"Nej"| H["Linezolid eller<br>högdos daptomycin"]
H --> I["Endokardit, persisterande bakteriemi<br>eller hög daptomycin-MIC?"]
I -->|"Ja"| J["Överväg daptomycin<br>plus beta-laktam"]
I -->|"Nej"| K["Fortsätt monoterapi<br>med tät uppföljning"]
J --> L["Odla tills negativitet<br>styr behandlingstid efter fokus"]
K --> L

Antibiotikabehandling

Principer för preparatval

Valet styrs av art, resistensmönster, fokus, bakteriemi, njur- och leverfunktion, benmärgsreserv, interaktioner och behov av baktericid effekt. Infektionsspecialist bör konsulteras vid all VRE-bakteriemi, endokardit, djup implantatinfektion, meningit eller multiresistent isolat.

De flesta kliniska jämförelser mellan linezolid och daptomycin är retrospektiva. Äldre metaanalyser fann lägre mortalitet med linezolid, men de inkluderade ofta daptomycindoser på 6 mg/kg, vilket numera betraktas som otillräckligt vid invasiv VRE-infektion [4]. En senare metaanalys av 22 observationsstudier fann ingen säker skillnad i klinisk respons, mikrobiologisk utläkning eller recidiv. Daptomycin var associerat med mindre trombocytopeni, och utfallen var jämförbara med linezolid när högdos daptomycin analyserades separat [5].

Ampicillin

Ampicillin är förstahandsval när stammen är känslig. Vankomycinresistens innebär inte automatiskt beta-laktamresistens. Ampicillinkänslighet är vanligare hos E. faecalis och arter med vanC-resistens än hos sjukhusassocierad VRE E. faecium.

Vid okomplicerad bakteriemi utan endokardit räcker vanligen ampicillin som monoterapi. Vid endokardit krävs en baktericid kombination. För ampicillinkänslig E. faecalis används vanligen ampicillin tillsammans med ceftriaxon. Ceftriaxon har ingen egen kliniskt användbar enterokockaktivitet men ger synergistisk hämning av flera penicillinbindande proteiner.

Höggradig aminoglykosidresistens upphäver synergivinsten av gentamicin eller streptomycin. Aminoglykosider bör därför inte läggas till utan riktad resistensbestämning och tydlig indikation. Nefrotoxiciteten begränsar användningen, särskilt vid längre behandling.

Intravenöst ampicillin är inte alltid rutinmässigt tillgängligt i Sverige och kan kräva särskild beställning. Lokal infektions- och läkemedelskompetens bör avgöra praktiskt preparatval.

Linezolid

Linezolid är bakteriostatiskt mot enterokocker men har nära 100 procents peroral biotillgänglighet och god penetration i de flesta vävnader. Det kan därför ges intravenöst eller peroralt med samma dos. I ett stort program för patienter med multiresistenta grampositiva infektioner, varav två tredjedelar orsakades av VRE, var klinisk utläkning 73 procent i den evaluerbara intention-to-treat-populationen och mikrobiologisk utläkning 82 procent [6].

Linezolid passar särskilt vid:

• VRE-bakteriemi när daptomycin inte kan användas
• samtidig njursvikt där daptomycindosering är komplicerad
• behov av peroral sekventiell behandling
• pneumoni med verifierad VRE, även om detta är ovanligt
• infektion i centrala nervsystemet
• djup mjukdelsinfektion med känslig stam

Linezolid är mindre attraktivt vid endokardit och andra infektioner där snabb baktericid effekt är önskvärd. Det kan ändå användas när alternativen saknas eller som del av en specialistledd räddningsregim.

Kontrollera blodstatus före behandlingsstart och minst en gång per vecka. Tätare kontroll behövs vid trombocytopeni, hematologisk malignitet, njursvikt eller behandling längre än 10 till 14 dagar. En metaanalys av 40 observationsstudier uppskattade förekomsten av linezolidassocierad trombocytopeni till 37 procent, med högre risk vid hög ålder, lågt initialt trombocytantal, njur- eller leversvikt och längre behandling [7]. Nedsatt njurfunktion var i en separat metaanalys associerad med mer än dubblerad justerad risk för trombocytopeni [8].

Linezolid kräver enligt produktinformationen normalt ingen initial dosjustering vid njursvikt, men metaboliter ackumuleras och toxicitetsrisken ökar. Vid längre behandling, njursvikt, extrem kroppsvikt, kritisk sjukdom eller oväntad toxicitet kan koncentrationsbestämning övervägas. Föreslagen dalnivå är 2 till 7 mg/L [9].

Beakta:

• trombocytopeni, anemi och leukopeni
• perifer och optisk neuropati vid lång behandling
• laktacidos
• reversibel monoaminoxidashämning och risk för serotonerg toxicitet
• interaktion med serotonerga läkemedel, sympatomimetika och vissa opioider

Daptomycin

Daptomycin är snabbt baktericidt och koncentrationsberoende. Preparatet inaktiveras av lungsurfaktant och ska inte användas mot pneumoni.

Vid invasiv VRE-infektion bör dosen vara 10 till 12 mg/kg var 24:e timme vid normal njurfunktion. En dos på 6 mg/kg ska inte betraktas som adekvat standardbehandling för VRE-bakteriemi eller endokardit.

I en kohort med 911 patienter med VRE-bakteriemi var doser på minst 10 mg/kg associerade med bättre överlevnad och snabbare mikrobiologisk clearance än 6 eller 8 mg/kg, utan säker skillnad i kreatinkinasstegring [10]. En översikt av dosstudier fann sammantaget att minst 9 mg/kg var associerat med lägre mortalitet än 6 mg/kg [11]. I en multicenterkohort med en mediandos på 8,2 mg/kg uppnåddes klinisk framgång hos 89 procent och mikrobiologisk eradikering hos 93 procent. Kreatinkinasstegring förekom hos 3 procent och ledde inte till utsättning [12].

Dosera efter faktisk kroppsvikt om inte lokal rutin anger annat. Vid svår fetma bör doseringen diskuteras med infektionsläkare och klinisk farmakolog. Vid kreatininclearance under 30 mL/min används vanligen samma mg/kg-dos med förlängt intervall till var 48:e timme, men kritiskt sjuka patienter och patienter i kontinuerlig dialys kräver individuell bedömning.

Kontrollera kreatinkinas före behandlingsstart och minst varje vecka. Tätare provtagning behövs vid hög dos, njursvikt, muskelsymtom eller samtidig statinbehandling. Överväg tillfälligt uppehåll med statin. Avbryt och utred vid uttalad kreatinkinasstegring, myalgi eller muskelsvaghet. Nytillkommen feber, hypoxi, lunginfiltrat och eosinofili efter en till flera veckors behandling ska väcka misstanke om daptomycinassocierad eosinofil pneumoni.

Daptomycin kombinerat med beta-laktamantibiotikum

Beta-laktamantibiotika kan förändra enterokockens ytladdning och öka daptomycins bindning till cellmembranet, även när stammen är resistent mot beta-laktamantibiotikumet. Kombinationen är mest relevant vid:

• endokardit
• persisterande VRE-bakteriemi
• hög eller stigande daptomycin-MIC
• tidigare daptomycinexponering
• intrakardiellt eller annat svåravlägsnat främmande material
• kliniskt eller mikrobiologiskt terapisvikt

I en kohort med 430 patienter som fick minst 8 mg/kg daptomycin var klinisk framgång 63,4 procent med samtidig beta-laktambehandling jämfört med 42,2 procent med daptomycin ensamt. Den justerade oddskvoten för klinisk framgång var 3,19 [13]. En tidigare kohort fann bättre överlevnad med högdos daptomycin plus beta-laktamantibiotikum, men resultaten varierade med daptomycindos och MIC och var känsliga för residual confounding [14].

Ampicillin är ett logiskt kombinationspreparat när det finns kvarvarande aktivitet. Vid uttalad ampicillinresistens har bland annat ceftarolin, ceftriaxon och andra beta-laktamantibiotika använts för synergistisk effekt. Det finns ingen randomiserad studie som fastställer vilket preparat, vilken dos eller vilken kombinationsduration som är bäst. Regimen ska därför väljas tillsammans med infektionsspecialist och klinisk mikrobiolog. Kombinationsbehandling bör inte ersätta fokusåtgärd.

Samlad dostabell

Doserna avser vuxna med normal njur- och leverfunktion. Njurersättningsterapi, extrem kroppsvikt, graviditet och kritisk sjukdom kräver individuell dosering.

Behandling efter infektionsfokus

Okomplicerad bakteriemi

En bakteriemi kan betraktas som okomplicerad när:

• endokardit och djup infektion inte misstänks
• infekterad kateter har avlägsnats eller annat fokus har åtgärdats
• blododlingarna blir negativa snabbt
• feber och cirkulatorisk påverkan avtar
• intrakardiellt eller infekterat protesmaterial saknas
• metastatiska infektioner saknas

Ge linezolid eller högdos daptomycin vid ampicillinresistent VRE. Ampicillin används om stammen är känslig. Behandlingstiden är vanligen 7 till 14 dagar från första negativa blododling. I en tysk multicenterkohort med okomplicerad VRE-bakteriemi var en medianduration på 7 dagar inte associerad med högre 30-dagarsmortalitet än en medianduration på 15 dagar. Studien var retrospektiv och exkluderade djupa fokus, varför kort behandling bara bör användas när kriterierna för okomplicerad infektion verkligen är uppfyllda [15].

Komplicerad eller persisterande bakteriemi

Positiva blododlingar efter 48 till 72 timmar med aktiv behandling ska leda till förnyad fokusutredning, inte enbart antibiotikabyte. Kontrollera:

• att dosen är adekvat
• att isolatet fortfarande är känsligt
• central infart och annat främmande material
• endokardit
• tromboflebit
• intraabdominellt eller hepatobiliärt fokus
• spondylit, artrit eller annan metastatisk infektion

Vid behandling med daptomycin bör dosen vara 10 till 12 mg/kg. Lägg vid behov till ett beta-laktamantibiotikum. Vid bristande svar på linezolid kan byte till högdos daptomycinbaserad behandling vara rimligt, och omvänt. Behandlingstiden bestäms av det påvisade fokuset och är ofta minst 14 dagar efter negativ blododling.

Endokardit

VRE-endokardit ska handläggas av ett multidisciplinärt endokarditteam. Kirurgisk bedömning behövs tidigt vid hjärtsvikt, okontrollerad infektion, abscess, klaffdestruktion, stora vegetationer, embolisering eller infekterad klaffprotes.

Vid ampicillinkänslig E. faecalis är ampicillin plus ceftriaxon förstahandsalternativ. Vid ampicillinresistent VRE används vanligen högdos daptomycin 10 till 12 mg/kg per dygn, ofta tillsammans med ett beta-laktamantibiotikum. Linezolid är ett alternativ när daptomycin inte kan användas, men dess bakteriostatiska effekt och hematologiska toxicitet under lång behandling är nackdelar.

Behandlingstiden är vanligen minst 6 veckor och räknas från första negativa blododling. Längre behandling kan krävas vid paravalvulär komplikation, fördröjd operation, infekterat material som inte kan avlägsnas eller långsam mikrobiologisk respons.

Urinvägsinfektion

Behandla endast symtomatisk infektion, med undantag för etablerade indikationer att behandla asymtomatisk bakteriuri. Byt eller avlägsna urinkateter och åtgärda avflödeshinder.

Vid nedre urinvägsinfektion kan följande användas om stammen är känslig:

• amoxicillin eller ampicillin
• nitrofurantoin
• fosfomycin
• linezolid när säkrare smalspektrumalternativ saknas

Nitrofurantoin och fosfomycin uppnår inte tillräckliga koncentrationer i njurparenkym eller blod och ska inte användas vid pyelonefrit, prostatit, urosepsis eller samtidig bakteriemi [16].

Känslighetsmönstret varierar kraftigt mellan arter och regioner. I en kanadensisk serie var mer än 90 procent av vankomycinresistenta E. faecalis, E. gallinarum och E. casseliflavus känsliga för ampicillin och nitrofurantoin. Bland vankomycinresistenta E. faecium var färre än 15 procent känsliga för dessa preparat, medan mer än 90 procent var känsliga för linezolid [17]. Fosfomycinkänsligheten hos VRE E. faecium har varierat från 57 procent i en senare serie till 81 procent i en mindre äldre studie [17,18]. Empirisk fosfomycinbehandling av VRE-infektion är därför osäker utan resistensbestämning.

Vid pyelonefrit eller urosepsis används linezolid, högdos daptomycin eller ampicillin vid känslig stam. Behandlingstiden är vanligen 7 till 14 dagar, beroende på kliniskt svar, bakteriemi och fokusåtgärd.

Intraabdominell och hepatobiliär infektion

Enterokocker i polymikrobiell bukodling behöver inte alltid riktad behandling. Aktiv VRE-behandling är mest motiverad vid:

• postoperativ eller vårdrelaterad infektion
• svår sepsis eller septisk chock
• transplantation eller uttalad immunsuppression
• samtidig VRE-bakteriemi
• monomikrobiell växt från adekvat taget djupt prov
• kvarstående infektion trots täckning av gramnegativa och anaeroba patogener

Dränage och kirurgisk fokuskontroll är avgörande. Linezolid eller daptomycin kan kombineras med behandling mot gramnegativa bakterier och anaerober. Tigecyklin har god vävnads- och peritoneal penetration och kan vara användbart vid polymikrobiell infektion, men dess låga serumkoncentration gör det olämpligt som enda behandling vid samtidig bakteriemi [1].

Skelett-, led- och implantatinfektion

Kirurgisk revision, odling från flera djupa vävnadsprov och ställningstagande till avlägsnande av implantat är centralt. Linezolid har god peroral biotillgänglighet och benpenetration men långvarig behandling begränsas av benmärgstoxicitet och neuropati. Daptomycin 10 till 12 mg/kg per dygn är ett alternativ vid känslig stam. Kombination med beta-laktamantibiotikum kan övervägas vid kvarvarande implantat, hög bakteriebörda eller bristande svar.

Behandlingstiden individualiseras och är vanligen minst 6 veckor. Långvarig suppressionsbehandling kan bli aktuell när infekterat material inte kan avlägsnas, men ska baseras på dokumenterad känslighet och regelbunden toxicitetskontroll.

Infektion i centrala nervsystemet

VRE-meningit är sällsynt och uppträder ofta efter neurokirurgi eller vid ventrikeldränage. Avlägsna infekterat dränage när det är möjligt. Linezolid är vanligen det systemiska förstahandsalternativet eftersom likvorpenetrationen är bättre än för daptomycin. Daptomycin har otillräcklig och variabel penetration efter intravenös administrering. Intraventrikulär behandling har använts i enstaka fall men ska endast ges efter specialistbedömning.

Reservpreparat och behandling vid multiresistens

Tigecyklin, quinupristin/dalfopristin och nyare lipoglykopeptider bör betraktas som reservpreparat. Quinupristin/dalfopristin saknar aktivitet mot E. faecalis och orsakar ofta flebit, myalgi och artralgi. Tillgängligheten i Sverige är begränsad.

Oritavancin har in vitro-aktivitet mot både VanA- och VanB-isolat, medan dalbavancin och telavancin främst har aktivitet mot vissa VanB-isolat. Kliniskt underlag för invasiv VRE-infektion är otillräckligt. Tedizolid har aktivitet mot många VRE-isolat men erfarenheten vid bakteriemi och endokardit är begränsad. Dessa preparat bör inte användas rutinmässigt utan stöd från infektionsspecialist, klinisk mikrobiolog och vid behov nationell expertis.

Vid isolat som är resistent mot både linezolid och daptomycin bör laboratoriet verifiera fyndet och analysera resistensmekanism när detta är möjligt. Behandlingen kan behöva baseras på individuell kombinationsprövning in vitro, högdosregimer, fokusåtgärd och tillgång till licenspreparat.

Uppföljning och prognos

Klinisk och mikrobiologisk uppföljning

Följ dagligen under akutskedet:

• temperatur, cirkulation och organsvikt
• lokala tecken från identifierat fokus
• blododlingsresultat och tid till negativitet
• njur- och leverfunktion
• blodstatus vid linezolid
• kreatinkinas och muskelsymtom vid daptomycin
• komplikationer från katetrar eller kirurgiska fokus

Ny feber eller positiv blododling efter initial förbättring ska betraktas som möjligt recidiv, otillräcklig fokuskontroll eller framväxt av resistens. Ta nya blododlingar före antibiotikabyte och begär förnyad resistensbestämning.

Rutinmässiga kontrollodlingar från feces rekommenderas inte för att dokumentera behandlingsframgång. En utläkt infektion innebär inte att tarmkolonisationen har försvunnit.

Behandlingstid

Prognostiska faktorer

Hög mortalitet vid VRE-bakteriemi speglar ofta patienternas svåra grundsjukdom. Ogynnsamma faktorer är septisk chock, hög samsjuklighet, neutropeni, kortikosteroidbehandling, trombocytopeni, okänt eller okontrollerat fokus, kvarstående främmande material och fördröjd aktiv antibiotikabehandling.

Preparatvalet är bara en del av prognosen. Tidig adekvat dosering, upprepade blododlingar och effektiv fokuskontroll är minst lika viktiga. Historiska metaanalyser som favoriserade linezolid byggde helt på retrospektiva studier och omfattade ofta otillräckligt doserad daptomycin [19,20]. Dagens praktiska slutsats är därför inte att ett preparat alltid är överlägset, utan att linezolid och korrekt doserad daptomycin är likvärdiga huvudalternativ vars lämplighet avgörs av infektionens fokus, behovet av baktericid effekt och patientens toxicitetsrisk.

Källor

1. O'Driscoll T, Crank CW. Vancomycin-resistant enterococcal infections: epidemiology, clinical manifestations, and optimal management. Infection and Drug Resistance 2015. PMID: 26244026
2. Zasowski EJ m.fl. Time Is of the Essence: The Impact of Delayed Antibiotic Therapy on Patient Outcomes in Hospital-Onset Enterococcal Bloodstream Infections. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26945013
3. Righi E m.fl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Committee on infection control clinical guidelines on pre-operative decolonization and targeted prophylaxis in patients colonized by multidrug-resistant Gram-positive bacteria before surgery. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 39154859
4. Balli EP, Venetis CA, Miyakis S. Systematic review and meta-analysis of linezolid versus daptomycin for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014. PMID: 24247127
5. Shi C m.fl. Efficacy and safety of daptomycin versus linezolid treatment in patients with vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: An updated systematic review and meta-analysis. Journal of Global Antimicrobial Resistance 2020. PMID: 31629937
6. Birmingham MC m.fl. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. Clinical Infectious Diseases 2003. PMID: 12522747
7. Zhang D m.fl. Risk factors for thrombocytopenia in patients receiving linezolid therapy: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 37578552
8. Shi C m.fl. Effect of renal function on the risk of thrombocytopaenia in patients receiving linezolid therapy: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2022. PMID: 34192814
9. Heidari S, Khalili H. Linezolid pharmacokinetics: a systematic review for the best clinical practice. European Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36565357
10. Britt NS m.fl. Comparative Effectiveness and Safety of Standard-, Medium-, and High-Dose Daptomycin Strategies for the Treatment of Vancomycin-Resistant Enterococcal Bacteremia Among Veterans Affairs Patients. Clinical Infectious Diseases 2017. PMID: 28011602
11. Foolad F m.fl. Association of daptomycin dosing regimen and mortality in patients with VRE bacteraemia: a review. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2018. PMID: 29547977
12. Casapao AM m.fl. Multicenter study of high-dose daptomycin for treatment of enterococcal infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013. PMID: 23774437
13. Chuang YC m.fl. The combination of daptomycin with beta-lactam antibiotics is more effective than daptomycin alone for vancomycin-resistant Enterococcus faecium bloodstream infection. Journal of Infection and Public Health 2022. PMID: 36371936
14. Chuang YC m.fl. A retrospective clinical comparison of daptomycin vs daptomycin and a beta-lactam antibiotic for treating vancomycin-resistant Enterococcus faecium bloodstream infections. Scientific Reports 2018. PMID: 29374204
15. Bahrs C m.fl. Short-course versus long-course antibiotic treatment for uncomplicated vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: a retrospective multicentre cohort study. Clinical Microbiology and Infection 2023. PMID: 36087919
16. Codelia-Anjum A m.fl. Enterococcal Urinary Tract Infections: A Review of the Pathogenicity, Epidemiology, and Treatment. Antibiotics 2023. PMID: 37107140
17. Mohammed RSD, Yeung EYH. Oral antimicrobial options for vancomycin-resistant Enterococcus isolates in urine culture. Bladder 2024. PMID: 39539468
18. Ou LB, Nadeau L. Fosfomycin Susceptibility in Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae Species and Vancomycin-Resistant Enterococci Urinary Isolates. Canadian Journal of Hospital Pharmacy 2017. PMID: 29109580
19. Chuang YC m.fl. Daptomycin versus linezolid for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2014. PMID: 25495779
20. Samura M m.fl. Comparison of the efficacy and safety of standard- and high-dose daptomycin: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36693240