Neutropen feber: lathund för akut handläggning

Kärnbudskap

Feber hos en neutropen patient är en akutsituation. Infektion kan progrediera snabbt, samtidigt som typiska lokala inflammationstecken kan vara svaga eller saknas. Ta odlingar omedelbart, men låt provtagning, bilddiagnostik, blodstatus eller kontakt med hemkliniken aldrig fördröja empirisk antibiotika [1].

Praktiskt mål: ge första dosen bredspektrumantibiotika inom 60 minuter från triage eller ankomst. Detta stöds av internationella riktlinjer för neutropen feber [2]. Det direkta forskningsunderlaget för exakt en timme vid neutropen feber är begränsat, men fördröjd antibiotika är associerad med sämre utfall vid sepsis och i flera studier av neutropena patienter. Vid septisk chock eller hög sannolikhet för sepsis ska antibiotika ges omedelbart [3].

Denna lathund gäller främst vuxna med cancerbehandlingsrelaterad neutropeni. Barn, gravida, patienter efter allogen stamcellstransplantation och patienter som behandlas med CAR T celler eller andra avancerade immunterapier kan behöva särskilda lokala protokoll.

Definition

Internationella riktlinjer använder vanligen temperaturgränsen 38,3 grader som engångsvärde [4,5]. I vissa svenska och lokala vårdprogram används i stället 38,5 grader. Följ den lokala definitionen när den finns, men en kliniskt påverkad neutropen patient ska handläggas akut även vid lägre temperatur.

Misstänk neutropeni hos alla som fått cytostatika under de senaste tre veckorna, även innan blodstatus finns. Nadir infaller ofta 7 till 14 dygn efter en cytostatikakur, men tidpunkten varierar betydligt mellan behandlingar. Neutropeni kan också orsakas av hematologisk malignitet, stamcellstransplantation, immunhämmande läkemedel, strålbehandling, benmärgssvikt och vissa målriktade cancerbehandlingar.

Feber är inte obligatoriskt

Hypotermi, nytillkommen konfusion, takypné, hypotension, frossa, buksmärta eller snabbt försämrat allmäntillstånd kan vara de enda tecknen på infektion. Kortikosteroider och andra immunhämmande behandlingar kan dämpa febersvaret. En neutropen patient med misstänkt infektion och organpåverkan ska därför handläggas som neutropen sepsis även om temperaturkriteriet inte är uppfyllt.

Första timmen

Diagnostiken ska vara snabb och riktad. Blododling bör tas före antibiotika när detta kan göras utan dröjsmål. Minst två separata set rekommenderas, och vid central venkateter tas även odling från katetern. För flerlumenkateter kan prov från varje lumen öka diagnostiskt utbyte [1].

Gör inte detta

• Vänta inte på blodstatus innan antibiotika ges om neutropeni är sannolik.
• Vänta inte på CRP, laktat, röntgen eller odlingssvar.
• Vänta inte på återkoppling från hemkliniken.
• Gör inte rektalundersökning.
• Använd inte rektaltermometer.
• Ge inte suppositorier.
• Punktera eller incidiera inte misstänkta infektioner utan specialistbedömning.
• Ge inte intramuskulära injektioner om trombocytopeni kan föreligga.

Försiktig inspektion av perianalregionen är däremot viktig. Smärta, svullnad eller missfärgning kan vara tecken på djup infektion trots avsaknad av rodnad eller pus.

Riktad anamnes

Fråga tidigt efter:

• cancersjukdom och aktuell behandling
• datum för senaste cytostatikakur eller cellterapi
• tidigare och förväntad duration av neutropenin
• genomförd stamcellstransplantation
• aktuell antibakteriell, antiviral eller antimykotisk profylax
• kolonisation eller tidigare infektion med ESBL, karbapenemresistenta bakterier, MRSA eller VRE
• tidigare odlingsfynd och resistensmönster
• nylig sjukhusvård eller antibiotikabehandling
• central venkateter, subkutan venport eller annan främmande kropp
• penicillinallergi och exakt reaktion
• hosta, dyspné, pleurit eller hypoxi
• diarré, buksmärta, kräkning, obstipation eller perianal smärta
• dysuri eller flanksmärta
• huvudvärk, nackstyvhet, fokalneurologi eller konfusion
• mukosit, tandproblem, hudlesioner eller smärtsamma utslag
• behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel

En uppgiven penicillinallergi bör beskrivas noggrant. Många patienter med en ospecifik eller avlägsen reaktion har inte en verklig omedelbar betalaktamallergi. Allergiutredning får dock inte fördröja akut behandling. Vid anamnes på anafylaxi eller annan allvarlig omedelbar reaktion väljs alternativ enligt lokalt PM och infektionsläkare kontaktas tidigt [1].

Status och diagnostik

Klinisk undersökning

Lokala tecken på infektion kan vara diskreta. Undersök:

• munhåla, tänder, svalg och eventuell mukosit
• hudkostym, särskilt sår, tryckpunkter, nagelband och smärtsamma noduli
• central infart, inklusive insticksställe, tunnel och portficka
• lungor och syresättning
• buk, inklusive fokal ömhet, muskelförsvar, uppspändhet och tarmljud
• perianalregion genom yttre inspektion
• urinvägar och genitalregion vid symtom
• neurologiskt status vid huvudvärk, konfusion eller fokalneurologi

Upprepa status minst dagligen på inneliggande patienter och tätare vid instabilitet. Ett infektionsfokus kan bli kliniskt tydligt först efter flera timmar eller när neutrofilerna återkommer.

Laboratorieprover

Basprover:

• blodstatus med differentialräkning
• CRP
• kreatinin och beräknad njurfunktion
• natrium, kalium, kalcium och magnesium
• leverstatus och bilirubin
• glukos
• laktat
• blodgas vid cirkulatorisk eller respiratorisk påverkan
• koagulationsprover vid sepsis, blödning eller leversvikt

CRP kan vara normalt tidigt och får aldrig användas för att utesluta allvarlig infektion. Prokalcitonin kan bidra till bedömning av sannolik bakteriemi och komplicerat förlopp, men varken prokalcitonin eller CRP är tillräckligt säkert för att ensamt styra beslut om antibiotikastart eller hemgång [1]. En aktuell systematisk genomgång av prediktionsmodeller visar att samtliga granskade modeller hade betydande risk för bias, vilket ytterligare understryker att riskskalor och biomarkörer måste kombineras med klinisk bedömning [4].

Mikrobiologi

Ta som huvudregel:

• minst två perifera blododlingsset
• blododling från central infart om sådan finns
• urinodling vid urinvägssymtom eller oklar sepsis
• luftvägsprov för relevanta virus vid luftvägssymtom eller pågående lokal smittspridning
• sputumodling om representativt prov kan erhållas
• sår eller hudodling vid sekret eller tydligt fokus
• fecesdiagnostik vid diarré, inklusive riktad diagnostik för Clostridioides difficile efter klinisk bedömning

Rutinmässiga upprepade blododlingar efter påbörjad antibiotika har lågt diagnostiskt utbyte. Nya odlingar behövs däremot vid klinisk försämring, ny feber, uteblivet svar eller bakteriemi med patogener där dokumenterad utläkning krävs, exempelvis Staphylococcus aureus och Candida [1].

Molekylära snabbtester kan förkorta tiden till identifierad patogen, men ersätter inte blododling och ger ofta begränsad information om antibiotikakänslighet. Ett positivt multiplexprov måste dessutom värderas mot risken för kolonisation [5].

Bilddiagnostik

Bilddiagnostiken styrs av symtom och ska inte fördröja första antibiotikadosen.

• Vid luftvägssymtom, hypoxi eller oklar respiratorisk påverkan är DT thorax känsligare än konventionell lungröntgen.
• Normal lungröntgen utesluter inte pneumoni hos en neutropen patient.
• Vid buksmärta, diarré, peritonitretning eller misstanke om neutropen enterokolit görs DT buk med intravenös kontrast om möjligt.
• Vid fokalneurologi eller medvetandepåverkan görs akut neuroradiologi.
• Vid kvarstående feber utan fokus kan upprepad DT och i selekterade fall PET DT bidra till att hitta infektion eller annat febrilt fokus [1].

Empiriskt antibiotikaval

Grundprincip

Antipseudomonalt betalaktamantibiotikum i monoterapi är standard för de flesta inneliggande vuxna. Preparat och dos väljs enligt lokalt PM med hänsyn till njurfunktion, vikt, allergi, tidigare odlingsfynd och lokal resistensepidemiologi.

Vanliga alternativ är:

• piperacillin med tazobaktam
• cefepim
• meropenem
• imipenem med cilastatin

En nätverksmetaanalys av 50 randomiserade studier med 10 872 patienter stödjer piperacillin med tazobaktam, meropenem och imipenem med cilastatin som rimliga förstahandsalternativ. Jämförelserna bygger till stor del på äldre studier, och lokalt resistensläge är viktigare än små rangordningsskillnader mellan preparaten [6].

Aminoglykosid ska inte ges rutinmässigt

Betalaktam i monoterapi är minst lika effektivt som rutinmässig kombination med aminoglykosid och ger mindre nefrotoxicitet. I en Cochraneöversikt med 71 studier var infektionsrelaterad mortalitet lägre med monoterapi, medan biverkningar var vanligare med kombinationsbehandling [7]. En nyare systematisk översikt fann inte heller någon säker mortalitetsvinst eller minskad behandlingssvikt med rutinmässigt aminoglykosidtillägg, men bekräftade ökad risk för njurpåverkan [8].

Aminoglykosid kan ändå övervägas som en initial, situationsanpassad tilläggsbehandling vid:

• septisk chock
• mycket hög risk för resistent gramnegativ bakteriemi
• tidigare odlingsfynd där ett aminoglykosidpreparat förväntas vara aktivt
• svår infektion där det valda betalaktampreparatets aktivitet är osäker

Beslutet ska omprövas snabbt när odlingssvar och resistensbesked finns.

Vankomycin eller annan grampositiv tilläggsbehandling

Glykopeptid ska inte ingå rutinmässigt. En Cochraneöversikt av 14 randomiserade studier visade ingen minskad mortalitet eller total behandlingssvikt med rutinmässig empirisk grampositiv tilläggsbehandling [9].

Överväg vankomycin eller annat lämpligt preparat enligt lokalt PM vid:

• hemodynamisk instabilitet eller septisk chock
• misstänkt infektion i central infart
• hud eller mjukdelsinfektion
• pneumoni där MRSA är en rimlig differentialdiagnos
• känd MRSA kolonisation eller tidigare MRSA infektion
• blododling med grampositiva kocker innan artbestämning, när kliniken talar för allvarlig infektion
• svår mukosit, särskilt vid misstanke om penicillinresistenta viridansstreptokocker

Mukosit i sig är inte alltid tillräckligt skäl för vankomycin om det antipseudomonala betalaktampreparatet har relevant streptokockaktivitet och patienten är stabil. Sätt ut grampositiv tilläggsbehandling om indikation inte längre finns efter odlingssvar och klinisk omvärdering.

När karbapenem bör övervägas

Karbapenem är inte nödvändigt för alla. Överväg meropenem eller annat lokalt rekommenderat alternativ vid:

• tidigare infektion eller aktuell kolonisation med ESBL producerande bakterier
• septisk chock med betydande risk för resistenta gramnegativa bakterier
• nylig bredspektrumantibiotika och känt lokalt resistensproblem
• mikrobiologiskt fynd som kräver karbapenem

Metaanalyser visar hög behandlingsframgång med karbapenemer, men någon generell överlevnadsvinst jämfört med andra lämpliga betalaktamer är inte säkert visad. Preparatvalet ska därför styras av tidigare fynd, lokal epidemiologi och risken för fortsatt resistensselektion [10].

Känd kolonisation med en resistent bakterie innebär inte automatiskt att ett reservantibiotikum ska läggas till. Bedöm om det valda empiriska preparatet sannolikt täcker just patientens tidigare isolat och diskutera tidigt med infektionsläkare eller mikrobiolog.

Anaerob täckning

Säkerställ anaerob aktivitet vid:

• bukfokus
• perianal infektion
• neutropen enterokolit
• odontogen infektion
• nekrotiserande mjukdelsinfektion
• annan klinik som talar för polymikrobiell infektion

Piperacillin med tazobaktam och karbapenemer har vanligen egen anaerob aktivitet. Om cefepim används vid misstänkt bukfokus behövs ofta separat anaerob täckning enligt lokalt PM.

Kända mikrobiologiska fynd

När patogen och resistensmönster är kända ska behandlingen riktas och om möjligt smalnas av. Cirka hälften av episoderna förblir dock mikrobiologiskt och kliniskt oklara trots adekvat utredning [1].

Enstaka blododling med koagulasnegativa stafylokocker eller annan hudflora kan vara kontamination, men fyndet måste värderas mot antal positiva flaskor, tid till positivitet, central infart och klinisk bild. Avfärda inte automatiskt ett fynd hos en instabil patient.

Särskilda kliniska situationer

Neutropen enterokolit

Neutropen enterokolit, även kallad tyflit, ska misstänkas vid neutropeni i kombination med feber, buksmärta och diarré, särskilt omkring cytostatikans nadir. Cecum och högerkolon drabbas ofta, men hela magtarmkanalen kan engageras.

En systematisk genomgång av 227 publicerade fall fann buksmärta hos 81 procent, feber hos 62 procent och diarré hos 43 procent. Den rapporterade mortaliteten var 33,5 procent, men underlaget bestod huvudsakligen av fallrapporter och fallserier [11]. Äldre systematisk litteraturgenomgång föreslog feber, buksmärta och tarmväggsförtjockning över 4 mm på ultraljud eller DT som praktiska diagnostiska kriterier [12].

Handläggning:

• gör DT buk med kontrast om möjligt
• ge antibiotika med täckning mot gramnegativa bakterier, Pseudomonas och anaerober
• ge intravenös vätska och korrigera elektrolytrubbningar
• överväg tarmvila och nutrition i samråd med hematolog, kirurg och dietist
• konsultera kirurg tidigt vid peritonit, perforation, nekros, okontrollerad blödning eller fortsatt försämring
• undvik koloskopi i akutskedet om inte synnerliga skäl föreligger

Kirurgi är inte rutinbehandling vid okomplicerat konservativt svar, men får inte fördröjas vid perforation, nekros eller okontrollerad sepsis.

Riskbedömning

Riskbedömningen avgör vårdnivå och möjligheten till peroral eller poliklinisk behandling. Den får aldrig fördröja första antibiotikadosen.

Högriskpatient

Lägg in patienten och ge intravenös behandling vid något av följande:

• förväntad neutropeni längre än 7 dygn
• hematologisk malignitet med pågående intensiv behandling
• akut leukemi
• allogen stamcellstransplantation
• djup neutropeni, särskilt under 0,1 x 10⁹/l
• hemodynamisk påverkan
• hypoxi, pneumoni eller annan respiratorisk påverkan
• njur eller leverpåverkan
• neurologiska symtom
• svår mukosit eller oförmåga att svälja läkemedel
• buksmärta, diarré eller misstänkt enterokolit
• central infart med misstänkt infektion
• dokumenterad infektion som kräver intravenös behandling
• okontrollerad cancersjukdom
• betydande samsjuklighet
• pågående antibakteriell profylax när genombrottsfeber uppstår
• osäker följsamhet eller otillräcklig möjlighet till snabb återkomst

Patienter efter högdosbehandling och stamcellstransplantation har särskilda infektionsrisker och kan ha profylax som påverkar både mikrobiologi och empiriskt antibiotikaval [13].

Lågriskpatient

Poliklinisk behandling kan övervägas endast om samtliga kliniska, medicinska och logistiska krav är uppfyllda. Typiska förutsättningar är:

• förväntad neutropeni högst 7 dygn
• solid tumör eller annan lågintensiv cancersituation
• hemodynamiskt stabil patient
• ingen pneumoni, hypoxi, organsvikt eller fokal djup infektion
• ingen svår mukosit, kräkning eller diarré som hotar peroralt upptag
• inga betydande okontrollerade komorbiditeter
• ingen misstänkt infektion i central infart
• patienten kan ta perorala läkemedel
• säkert boende och fungerande telefon
• ansvarig vuxen finns vid behov
• kort transporttid till sjukhus
• möjlighet till daglig klinisk uppföljning och omedelbar återkomst

MASCC poäng minst 21 talar för låg risk, men är inte tillräckligt som ensam grund för hemgång. CISNE kan användas hos till synes stabila patienter med solid tumör för att upptäcka patienter som ändå har risk för komplikationer. CISNE ska inte användas för att göra en instabil patient till lågriskpatient. qSOFA har otillräcklig känslighet och ska inte användas som ensamt sepsisscreeningsverktyg vid neutropen feber [1,4].

Begränsningar hos riskskalorna

En systematisk genomgång av 90 studier om prediktionsmodeller fann hög risk för bias i samtliga studier och begränsad extern validering. MASCC och CISNE ger därför stöd, inte facit [4]. Klinisk bedömning, neutropenins förväntade längd, organfunktion, infektionsfokus och patientens möjlighet att följa en poliklinisk plan väger minst lika tungt.

Peroral och poliklinisk behandling

För noggrant utvalda lågriskpatienter kan peroral behandling vara likvärdig med intravenös behandling. En Cochraneöversikt av 22 randomiserade studier fann ingen säker skillnad i mortalitet eller behandlingssvikt mellan peroral och intravenös antibiotika hos selekterade stabila lågriskpatienter [14].

Vanligt internationellt rekommenderat peroralt alternativ är kombinationen:

• fluorokinolon
• amoxicillin med klavulansyra

Preparat och dos ska följa lokalt PM. Kombinationen är olämplig om patienten redan fått fluorokinolonprofylax, har känd kinolonresistens, inte kan ta perorala läkemedel eller saknar säkert uppföljningssystem [2].

Ge första antibiotikadosen inom 60 minuter även om patienten senare ska skrivas hem. Observera patienten minst fyra timmar efter första dosen före beslut om poliklinisk behandling [2].

Randomiserade studier visar ingen tydlig skillnad i behandlingssvikt eller mortalitet mellan öppen och sluten vård hos selekterade lågriskpatienter, men konfidensintervallen är breda och resultaten får inte överföras till högriskpatienter [15]. I systematiska genomgångar har 6 till 20 procent av polikliniskt behandlade patienter behövt återinläggning [16].

Poliklinisk plan ska innehålla:

• namngiven ansvarig klinik
• daglig kontakt eller kontroll
• tydliga instruktioner om temperaturmätning
• omedelbar återkomst vid försämring
• tillgång till direkt telefonnummer dygnet runt
• plan för upprepade prover
• planerad omvärdering senast följande dag

Lägg in patienten om febern kvarstår, patienten försämras eller uppföljningen inte kan garanteras. Internationella riktlinjer rekommenderar förnyad bedömning och övervägande av sjukhusvård om förbättring uteblir efter två till tre dygn [2].

Kvarstående feber

Feber kan kvarstå i tre till fem dygn trots adekvat behandling. Fortsatt feber hos en i övrigt stabil patient är inte i sig bevis för behandlingssvikt och är inte tillräcklig anledning att rutinmässigt byta betalaktam eller lägga till vankomycin [1].

Vid kvarstående feber:

1. Upprepa fullständig anamnes och status.
2. Kontrollera antibiotikados, administrering, njurfunktion och eventuella missade doser.
3. Granska tidigare odlingar, kolonisation och lokal resistens.
4. Bedöm central infart.
5. Ta nya blododlingar vid klinisk försämring eller ny feberepisod.
6. Gör riktad DT, särskilt thorax och buk beroende på symtom.
7. Överväg läkemedelsfeber, tumörfeber, trombos, transfusionsreaktion och andra icke infektiösa orsaker.
8. Bedöm risken för invasiv svampinfektion.

Ändra empirisk antibiotika vid klinisk försämring, resistensfynd, nytt fokus eller annan konkret anledning. Bredda inte behandlingen reflexmässigt enbart för att patienten fortfarande har feber efter 72 till 96 timmar.

När ska invasiv svampinfektion övervägas?

Överväg invasiv svampinfektion tidigt hos högriskpatienter med:

• neutropeni längre än 7 dygn
• akut leukemi
• allogen stamcellstransplantation
• högdoskortikosteroider
• tidigare invasiv svampinfektion
• långvarig bredspektrumantibiotika
• lunginfiltrat, noduli, pleuritsmärta eller hemoptys
• sinussymtom eller fokala hudlesioner
• kvarstående eller återkommande feber efter 72 till 96 timmar

Fungal diagnostik kan omfatta:

• DT thorax
• serumgalaktomannan
• betaglukan
• blododling
• bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage vid relevanta infiltrat
• odling, direktmikroskopi, galaktomannan och molekylär diagnostik från luftvägsprov
• riktad biopsi när det är säkert och kliniskt motiverat

Galaktomannan är framför allt relevant för aspergillos. Betaglukan kan vara positivt vid flera svampinfektioner och vid Pneumocystis jirovecii, men är inte specifikt. Profylax med mögelaktivt läkemedel kan minska testernas känslighet. Biomarkörer ersätter inte klinisk bedömning, radiologi och mikrobiologi [5].

Empirisk eller diagnostikstyrd antimykotisk behandling

Traditionellt har empirisk antimykotika övervägts efter fyra till sju dygns kvarstående feber hos en högriskpatient trots bredspektrumantibiotika. Modern praxis går mot en diagnostikstyrd strategi när snabb tillgång till DT och svampmarkörer finns.

En Cochraneöversikt av sju randomiserade studier med 1 480 högriskpatienter fann ingen säker skillnad i total eller svamprelaterad mortalitet mellan diagnostikstyrd och empirisk behandling. Diagnostikstyrd behandling minskade sannolikt exponeringen för antimykotika, men evidensen var låg eller mycket låg [17].

Praktiskt:

• Hos högriskpatient med kvarstående feber görs svamputredning efter 72 till 96 timmar, tidigare vid specifika symtom eller radiologiska fynd.
• Vid stark klinisk eller radiologisk misstanke startas behandling utan att invänta samtliga provsvar.
• Valet av antimykotikum styrs av tidigare profylax, misstänkt organism, organfunktion, läkemedelsinteraktioner och lokalt PM.
• Empirisk antimykotika rekommenderas inte rutinmässigt till en stabil lågriskpatient med kort neutropeni och isolerad kvarstående feber [1].

Central infart

Odla både perifert och från central infart. Vid flerlumenkateter kan odling från varje lumen behövas. Bedöm insticksställe, tunnel och portficka.

Misstänk kateterrelaterad infektion vid:

• lokal rodnad, smärta, sekretion eller svullnad
• frossa i samband med spolning eller infusion
• snabbare positiv blododling från kateter än perifert
• upprepade positiva odlingar utan annat fokus
• kvarstående bakteriemi trots adekvat behandling

Avlägsnande ska övervägas tidigt vid:

• tunnel eller portfickeinfektion
• septisk trombos
• endokardit
• hemodynamisk instabilitet
• kvarstående bakteriemi eller fungemi trots adekvat behandling
• bakteriemi med S. aureus, Pseudomonas aeruginosa eller svamp, efter specialistbedömning

Katetern ska inte avlägsnas slentrianmässigt hos alla patienter med feber. Beslutet påverkas av patogen, katetertyp, infektionsdjup, behov av fortsatt infart och möjlighet till mikrobiologisk eradikering.

Duration, smalning och utsättning av antibiotika

Antibiotikabehandlingen ska omvärderas dagligen utifrån:

• kliniskt förlopp
• odlingsresultat
• identifierat fokus
• organfunktion
• neutrofilutveckling
• tidigare profylax
• risk för svampinfektion
• möjlighet att smalna av behandlingen

Vid dokumenterad infektion behandlas patienten enligt infektionens fokus, patogen och komplikationer, med anpassning för immunosuppression och behov av infektionskontroll.

Vid feber utan identifierat fokus har äldre praxis ofta varit att fortsätta antibiotika tills neutrofilerna återhämtat sig. Denna princip är inte längre absolut. Den uppdaterade AGIHO riktlinjen anger att empirisk behandling kan avslutas efter tre till fem dygns feberfrihet och klinisk återhämtning oberoende av neutrofilantalet, förutsatt att patienten är stabil och saknar dokumenterad infektion [1].

Evidensen är dock inte helt entydig. En Cochraneöversikt av åtta randomiserade studier kunde inte dra säkra slutsatser om utsättning före neutrofil återhämtning på grund av låg evidensstyrka och äldre, heterogena studier [18]. En nyare metaanalys vid hematologisk malignitet fann att tidig nedtrappning inte ökade intensivvårdsbehov, bakteriemi eller återkommande feber, men majoriteten av studierna var retrospektiva och resultaten kan påverkas av selektion [19].

Praktiskt innebär detta:

• Sätt inte ut antibiotika enbart för att febern gått över efter en enstaka dos.
• Fortsätt inte automatiskt bredspektrumantibiotika tills neutrofilerna stigit om patienten har varit stabil och feberfri i flera dygn utan dokumenterad infektion.
• Gör utsättningsbeslut tillsammans med hematolog, onkolog eller infektionsläkare hos högriskpatienter.
• Återinsätt och utred om patienten får ny feber eller försämras.

Den nuvarande textens tidigare varning mot all utsättning före neutrofil återhämtning är alltså för kategorisk. Modern evidens stödjer individuellt beslutad utsättning före neutrofil återhämtning hos noggrant utvalda, stabila patienter.

G CSF vid pågående episod

G CSF ska inte ges rutinmässigt som behandling av varje episod med neutropen feber. En Cochraneöversikt av 14 randomiserade studier fann ingen säker förbättring av total eller infektionsrelaterad mortalitet. G CSF förkortade däremot neutropenins varaktighet, tiden till feberfrihet och sjukhusvistelsen, men ökade skelettsmärta och influensaliknande symtom [20].

En senare systematisk genomgång fann inte heller någon säker minskning av infektionsrelaterad mortalitet och gav en svag rekommendation mot rutinmässig terapeutisk användning [21].

Överväg G CSF efter hematologisk eller onkologisk bedömning vid särskilt hög risk, exempelvis:

• djup och förväntat långvarig neutropeni
• hög ålder med komorbiditet
• pneumoni
• hypotension eller sepsis
• multiorgansvikt
• invasiv svampinfektion
• okontrollerad malignitet

Detta ska skiljas från primär eller sekundär profylax inför kommande cytostatikakurer. Profylaktiskt G CSF rekommenderas vanligen när cytostatikaregimens risk för neutropen feber är omkring 20 procent eller högre, eller vid lägre behandlingsrisk i kombination med betydande individuella riskfaktorer [22].

Virus och andra opportunistiska infektioner

Tänk på luftvägsvirus vid hosta, snuva, dyspné eller epidemiologisk exponering. Ett positivt virusprov utesluter inte samtidig bakterieinfektion och ska inte ensamt leda till omedelbar utsättning av antibiotika hos en högriskpatient.

HSV kan ge omfattande mukosit och ulcerationer. VZV kan vara disseminerat och sakna typisk lokaliserad bältros. Vid vesikulära eller nekrotiska utslag ska prov tas och antiviral behandling övervägas omgående.

CMV är främst relevant efter allogen stamcellstransplantation eller vid uttalad T cellsimmunosuppression. Feber hos enbart neutropen patient utan sådan riskprofil är sällan tillräcklig anledning till akut empirisk CMV behandling. Pneumocystispneumoni, toxoplasmos och andra opportunistiska infektioner styrs mer av typen av cellulär immunbrist än av neutrofilantalet.

Röda flaggor

• systoliskt blodtryck under patientens normala nivå eller stigande vasopressorbehov
• laktatstegring
• nytillkommen hypoxi eller snabbt ökande syrgasbehov
• takypné eller andningsarbete
• konfusion eller fokalneurologi
• oliguri eller snabbt stigande kreatinin
• svår buksmärta, peritonitretning eller blodig diarré
• snabbt progredierande hudförändring eller smärta oproportionerlig mot status
• infektionstecken kring central infart
• djup neutropeni under 0,1 x 10⁹/l
• akut leukemi eller nylig stamcellstransplantation
• känd kolonisation med multiresistent gramnegativ bakterie
• genombrottsfeber under antibakteriell eller antimykotisk profylax
• kvarstående feber med lunginfiltrat
• positiv blododling med S. aureus, P. aeruginosa, multiresistent gramnegativ bakterie eller svamp

Vanliga fallgropar

• Att vänta på blodstatus. Behandla om neutropeni är sannolik.
• Att lita på normalt CRP. Ett normalt tidigt CRP utesluter inte allvarlig infektion.
• Att kräva feber. Hypotermi eller enbart organpåverkan kan vara neutropen sepsis.
• Att använda qSOFA som uteslutningstest. Skalan har otillräcklig känslighet i denna population.
• Att missa central infart. Odla både perifert och från infarten.
• Att rutinmässigt lägga till vankomycin. Det förbättrar inte utfall utan särskild indikation.
• Att rutinmässigt ge aminoglykosid. Monoterapi med lämpligt betalaktam är standard.
• Att eskalera antibiotika enbart på grund av kvarstående feber. Median tid till feberfrihet kan vara flera dygn.
• Att missa bukfokus. Neutropen enterokolit kan progrediera till perforation och sepsis.
• Att nöja sig med normal lungröntgen. DT thorax är känsligare.
• Att ge empirisk antimykotika till alla efter fyra dygn. Bedöm först riskprofil, profylax, DT och svampmarkörer.
• Att skriva hem en patient enbart på grund av MASCC minst 21. Kliniska och logistiska kriterier måste också vara uppfyllda.
• Att fortsätta bredspektrumantibiotika slentrianmässigt tills neutrofilerna återhämtats. Stabil feberfri patient utan dokumenterad infektion kan i utvalda fall avsluta tidigare efter specialistbedömning.
• Att glömma dosjustering. Njurfunktion, vikt, dialys och läkemedelsinteraktioner måste beaktas.
• Att glömma icke infektiösa orsaker. Läkemedelsfeber, tumörfeber, trombos, transfusionsreaktion och behandlingsrelaterad inflammation kan förekomma, men är uteslutningsdiagnoser i akutskedet.

Praktisk jourchecklista

1. Misstänk neutropeni utifrån behandling och tidsförlopp.
2. ABCDE och sepsisbedömning.
3. Två perifera blododlingsset, plus odling från central infart.
4. Blodstatus med differentialräkning, CRP, kreatinin, elektrolyter, leverstatus och laktat.
5. Riktat status av mun, hud, infarter, lungor, buk och perianalregion.
6. Ge antipseudomonalt betalaktamantibiotikum med mål inom 60 minuter.
7. Lägg till annan täckning endast vid tydlig klinisk eller mikrobiologisk indikation.
8. Gör tidig DT vid luftvägssymtom eller buksmärta.
9. Lägg in alla högriskpatienter och alla där uppföljningen är osäker.
10. Ompröva antibiotika, fokus, infart och svamprisk dagligen.

Källor

1. Sandherr M m.fl. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Regional Health Europe 2025. PMID: 39973942
2. Taplitz RA m.fl. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
3. Gretland J m.fl. Timing of antibiotic initiation in sepsis and neutropenic fever. Frontiers in Medicine 2025. PMID: 40963571
4. Sheehy J m.fl. Clinical prediction models for febrile neutropenia and its outcomes: a systematic review. Supportive Care in Cancer 2025. PMID: 40467900
5. Keck JM m.fl. Approach to fever in patients with neutropenia: a review of diagnosis and management. Therapeutic Advances in Infectious Disease 2022. PMID: 36451936
6. Horita N m.fl. Comparison of antipseudomonal beta lactams for febrile neutropenia empiric therapy: systematic review and network meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2017. PMID: 28377312
7. Paul M m.fl. Beta lactam versus beta lactam aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23813455
8. Ishikawa K m.fl. Systematic Review of Beta Lactam vs. Beta Lactam plus Aminoglycoside Combination Therapy in Neutropenic Cancer Patients. Cancers 2024. PMID: 38792012
9. Beyar-Katz O m.fl. Empirical antibiotics targeting gram-positive bacteria for the treatment of febrile neutropenic patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28577308
10. Tang X m.fl. Carbapenems versus alternative beta lactams monotherapy or in combination for febrile neutropenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Medicine 2020. PMID: 33120768
11. Nematolahi S m.fl. Investigating neutropenic enterocolitis: a systematic review of case reports and clinical insights. BMC Gastroenterology 2025. PMID: 39819318
12. Gorschlüter M m.fl. Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. European Journal of Haematology 2005. PMID: 15946304
13. Christopeit M m.fl. Prophylaxis, diagnosis and therapy of infections in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation. Annals of Hematology 2021. PMID: 33079221
14. Vidal L m.fl. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 24105485
15. Rivas-Ruiz R m.fl. Outpatient treatment for people with cancer who develop a low-risk febrile neutropaenic event. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30887505
16. Forcano-Queralt E m.fl. Ambulatory management of low-risk febrile neutropenia in adult oncological patients. Systematic review. Supportive Care in Cancer 2023. PMID: 37921996
17. Uneno Y m.fl. Pre-emptive antifungal therapy versus empirical antifungal therapy for febrile neutropenia in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36440894
18. Stern A m.fl. Early discontinuation of antibiotics for febrile neutropenia versus continuation until neutropenia resolution in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30605229
19. Chen YH m.fl. Efficacy and safety of early antibiotic de-escalation in febrile neutropenia for patients with hematologic malignancy: a systematic review and meta-analysis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2025. PMID: 40079575
20. Mhaskar R m.fl. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 25356786
21. Tsuchihashi K m.fl. Therapeutic use of granulocyte colony-stimulating factor in patients with febrile neutropenia: a comprehensive systematic review. International Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38696053
22. Smith TJ m.fl. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2015. PMID: 26169616