Medfödda rubbningar i aminosyrametabolismen

Medfödda rubbningar i aminosyrametabolismen orsakas av defekter i enzymer, kofaktorsystem eller transportörer och kan ge irreversibel neurotoxicitet, lever- och njurskada eller akut metabol encefalopati. Fenylketonuri och maple syrup urine disease är centrala exempel där nyföddhetsscreening, omedelbar biokemisk konfirmation och livslång individualiserad behandling radikalt förändrar prognosen. Sjukdomarna är var för sig sällsynta men måste övervägas tidigt eftersom initiala symtom ofta är ospecifika och behandling ibland behöver inledas innan diagnosen är molekylärgenetiskt fastställd.

Definition, avgränsning och klassifikation

Medfödda rubbningar i aminosyrametabolismen är huvudsakligen monogena sjukdomar som påverkar nedbrytning, syntes, interkonversion eller transport av aminosyror. Defekten kan sitta i ett cytosoliskt eller mitokondriellt enzym, i ett kofaktorsyntes- eller regenerationssystem eller i en transportör i cellmembran, lysosom, njurtubuli eller tarm. De flesta nedärvs autosomalt recessivt och orsakas av bialleliska sjukdomsorsakande varianter, men andra nedärvningsmönster förekommer bland närliggande metabola sjukdomar.

En funktionell klassifikation är ofta mer kliniskt användbar än en ren indelning efter aminosyra. Intoxikationssjukdomar ger ansamling av ett substrat eller en alternativ sidometabolit, exempelvis fenylalanin vid fenylketonuri, leucin och förgrenade α-ketosyror vid maple syrup urine disease samt succinylaceton vid tyrosinemi typ 1. Andra tillstånd domineras av produktbrist, störd neurotransmittorsyntes, defekt kvävehantering eller transportstörning.

Avgränsningen mot organiska acidemier och ureacykeldefekter är biokemiskt ofullständig. Nedbrytning av aminosyrors kolstom kan bilda organiska syror, medan aminokvävet måste transporteras och avgiftas via glutamat, glutamin och ureacykeln. En primär aminoacidopati kan därför ge metabol acidos, ketos eller sekundär hyperammonemi, samtidigt som en organisk acidemi eller ureacykeldefekt kan ge ett sekundärt avvikande aminosyramönster.

Normal aminosyrametabolism och generella sjukdomsmekanismer

Kroppens fria aminosyrapool tillförs genom födans protein, nedbrytning av endogena proteiner och syntes av icke-essentiella aminosyror. Poolen används till proteinsyntes samt till bildning av bland annat neurotransmittorer, hormoner, kreatin, glutation, hem och nukleotider. Eftersom det saknas ett särskilt lager för överskottsaminosyror måste kolstom och aminokväve kontinuerligt omhändertas.

Vid transaminering överför aminotransferaser en aminogrupp, ofta till α-ketoglutarat så att glutamat bildas. Reaktionerna är vanligen beroende av pyridoxalfosfat, den aktiva formen av vitamin B6. Glutamat kan därefter genomgå oxidativ deaminering via glutamatdehydrogenas, varvid ammonium frigörs och α-ketoglutarat återbildas. I perifera vävnader transporteras kväve framför allt som glutamin eller alanin till levern.

Aminosyrornas kolstom omvandlas till pyruvat, acetyl-CoA, acetoacetat eller intermediärer i citronsyracykeln såsom α-ketoglutarat, succinyl-CoA, fumarat och oxaloacetat. De kan därmed vara glukogena, ketogena eller både och. Kvävet förs i levern in i ureacykeln och utsöndras som urea. Störningar i aminosyranedbrytningen kan hämma ureacykeln sekundärt genom mitokondriell dysfunktion, bristande tillgång på intermediärer eller direkt enzymhämning.

Ett enzymblock får flera konsekvenser i följd:

1. Substratet proximalt om blocket ansamlas i blod och vävnad.
2. Överskottet leds in i alternativa reaktionsvägar.
3. Sidometaboliter kan ge acidos, oxidativ stress eller organspecifik toxicitet.
4. Produkten distalt om blocket blir otillräcklig eller villkorligt essentiell.
5. Transporten av andra aminosyror kan påverkas genom konkurrens om gemensamma transportörer.
6. Neurotransmittorsyntes, energimetabolism och redoxbalans kan störas.
7. Katabolism frigör ytterligare endogent substrat och accelererar dekompensationen.

Fenotypen bestäms inte bara av genotypen. Restaktivitet i enzymet, intracellulär lokalisering, proteinets stabilitet, kofaktortillgång, kost, infektioner och hormonella katabola tillstånd påverkar metabolt flöde. En person med betydande restaktivitet kan vara stabil till dess att fasta, feber, kirurgi, graviditet eller snabb viktnedgång ökar proteolysen och överbelastar den kvarvarande kapaciteten.

Fenylketonuri och tetrahydrobiopterindefekter

Fenylketonuri, PKU, orsakas vanligen av bialleliska varianter i PAH, som kodar för fenylalaninhydroxylas. Enzymet omvandlar fenylalanin till tyrosin i levern och kräver tetrahydrobiopterin, BH4, som kofaktor. Vid låg PAH-aktivitet stiger fenylalanin, medan tyrosin blir en villkorligt essentiell aminosyra. Fenylalanin omvandlas dessutom till bland annat fenylpyruvat, fenylacetat och fenyllaktat.

Högt fenylalanin skadar framför allt den utvecklande hjärnan. Fenylalanin konkurrerar med andra stora neutrala aminosyror – bland annat tyrosin och tryptofan – om LAT1-transportören över blod–hjärnbarriären. Cerebral tillgång på dessa prekursorer minskar, vilket bidrar till nedsatt syntes av dopamin, noradrenalin och serotonin. Även proteinsyntes, myelinisering och synaptisk funktion påverkas.

Obehandlad klassisk PKU medför successiv utvecklingsstörning, epilepsi, beteendeavvikelse, eksem, mikrocefali och ofta ljus pigmentering till följd av minskad melaninsyntes. Mild PAH-brist kan ge lägre fenylalaninnivåer och senare eller diskretare neurokognitiva konsekvenser. Klassificeringen bör grundas på obehandlad fenylalaninnivå, kosttolerans, genotyp och behandlingssvar snarare än på enstaka benämningar.

Ett förhöjt fenylalanin i screeningprovet ska konfirmeras med kvantitativ plasmaaminosyraanalys. Samtidigt måste BH4-brist uteslutas genom analys av pteriner, dihydropteridinreduktasaktivitet, genetisk diagnostik och vid behov kompletterande neurotransmittorutredning. Defekter i BH4-syntes eller regeneration påverkar inte bara PAH utan även tyrosin- och tryptofanhydroxylas och kan därför ge central dopamin- och serotoninbrist som inte korrigeras av enbart fenylalaninreducerad kost.

Målvärden ska tillämpas enligt ansvarigt metaboliskt centrums protokoll. Upprepade värden och variation över tid är viktigare än ett isolerat prov, eftersom både långvarigt höga nivåer och stora fluktuationer kan påverka exekutiva funktioner, uppmärksamhet och psykiskt välbefinnande.

PKU: behandling, uppföljning och maternell PKU

Basbehandlingen är livslång fenylalaninreducerad kost. Naturligt protein begränsas individuellt, medan en fenylalaninfri eller starkt fenylalaninreducerad aminosyrablandning tillför övriga aminosyror, tyrosin, vitaminer och mineraler. Fenylalanin kan inte elimineras helt eftersom det är essentiellt; toleransen fastställs genom upprepade blodprov i relation till intag, tillväxt och katabola situationer.

Energi- och proteinintaget måste vara tillräckligt för att förebygga proteolys. Uppföljningen omfattar särskilt järn, vitamin B12, folat, selen, essentiella fettsyror och bentäthetsrelaterade näringsfaktorer. Bristande följsamhet till aminosyrablandningen kan ge både stigande fenylalanin och otillräckligt intag av protein och mikronäringsämnen. Tyrosin behöver vanligen tillföras eftersom den endogena omvandlingen från fenylalanin är reducerad.

Sapropterin är en farmakologisk form av BH4 och kan öka PAH-aktiviteten hos patienter med responsiva varianter och kvarvarande enzymfunktion. Respons bedöms genom ett standardiserat belastnings- eller behandlingsförsök med mätning av fenylalaninsänkning och därefter eventuell ökning av kosttoleransen. Genotyp kan stödja bedömningen men ersätter inte alltid ett kliniskt responsförsök.

Pegvaliase är en enzymbehandling som metaboliserar fenylalanin via en alternativ väg och kan övervägas hos utvalda vuxna med otillräcklig metabol kontroll. Behandlingen kräver strukturerad riskbedömning och beredskap för överkänslighetsreaktioner. Stora neutrala aminosyror kan hos vissa vuxna minska fenylalaninupptag från tarmen och konkurrera med fenylalanin vid blod–hjärnbarriären, men ersätter inte rutinmässigt etablerad kostbehandling.

Vid maternell PKU passerar fenylalanin placenta och fostrets nivå blir högre än moderns. Otillräcklig kontroll före konception och under graviditet ökar risken för intrauterin tillväxthämning, mikrocefali, intellektuell funktionsnedsättning och medfödda hjärtfel, även om fostret inte själv har PKU. Strikt metabol kontroll bör därför etableras före befruktning och upprätthållas under hela graviditeten med täta fenylalaninprov, nutritionsuppföljning och obstetrisk fosterövervakning.

Maple syrup urine disease

Maple syrup urine disease, MSUD, orsakas av bristande aktivitet i det mitokondriella komplexet för dehydrogenering av förgrenade α-ketosyror, BCKDH. Efter initial transaminering av leucin, isoleucin och valin kan deras α-ketosyror inte brytas ned normalt. Både de förgrenade aminosyrorna och motsvarande ketosyror ansamlas.

Leucin är den viktigaste akuta neurotoxinen. Höga nivåer stör cerebral aminosyratransport, neurotransmittorbalans och energimetabolism samt bidrar till osmotisk dysreglering och hjärnödem. Alloisoleucin är en karakteristisk diagnostisk markör och bör efterfrågas vid misstanke även när presentationen är intermittent.

Klassisk MSUD debuterar vanligen efter ett kort symtomfritt neonatalt intervall, när proteinintaget och den endogena katabolismen ökar. Barnet utvecklar matningssvårigheter, kräkningar, letargi, alternerande hypo- och hypertoni, dystoni, kramper och progredierande encefalopati. Lönnsirapsliknande lukt från urin eller cerumen är klassisk men får inte inväntas. Ketos är vanlig, till skillnad från vid många primära ureacykeldefekter.

Långtidsbehandling innebär reglerat intag av leucin, isoleucin och valin med BCAA-fri medicinsk näring. Leucin hålls ofta omkring 75–200 µmol/L, eller i vissa åldersanpassade protokoll upp till 300 µmol/L. För låga nivåer av valin eller isoleucin hämmar proteinsyntesen och kan paradoxalt försvåra leucinsänkningen; därför behöver samtliga tre aminosyror följas och supplementeras individuellt.

Akut handläggning vid MSUD och andra aminosyrarelaterade kriser

Misstänkt metabol kris är ett akuttillstånd. Naturligt protein stoppas omedelbart under en kort, kontrollerad period, samtidigt som katabolismen bryts med hög energitillförsel. Intravenös glukos ges när enteral tillförsel inte räcker; insulin kan behövas för att möjliggöra fortsatt glukostillförsel vid hyperglykemi, och intravenösa eller enterala lipider kan komplettera energin om fettoxidationen bedöms vara intakt.

Vid MSUD inleds BCAA-fri näring tidigt för att möjliggöra proteinsyntes och inkorporering av cirkulerande leucin. Valin och isoleucin återintroduceras eller supplementeras utifrån plasmahalter, medan naturligt protein återupptas försiktigt när leucinet faller och patienten blir anabol. Ett långvarigt totalt proteinstopp är skadligt eftersom essentiell aminosyrabrist driver fortsatt vävnadsnedbrytning.

Övervakningen bör minst omfatta:

• täta plasmaaminosyror, särskilt leucin, isoleucin och valin
• glukos, natrium, kalium, fosfat och osmolalitet
• blodgas, laktat och ketoner
• ammonium
• vätskebalans och diures
• upprepat neurologstatus och bedömning av tecken på hjärnödem.

Hemodialys eller kontinuerlig njurersättningsbehandling övervägs vid snabbt stigande eller mycket högt leucin, svår encefalopati, kliniska tecken på hjärnödem eller otillräckligt svar på kraftfull anabol behandling. Hemodialys ger hög clearance men kan vara hemodynamiskt krävande; kontinuerlig behandling ger långsammare men jämn elimination och minskar rebound. Peritonealdialys är mindre effektiv eftersom metabolitclearance och behandlingsflöde är lägre.

Alla patienter med katabolismkänslig aminoacidopati bör ha en skriftlig, viktanpassad akutregim. Den ska ange maximal fastetid, kolhydrattillförsel vid feber eller kräkning, när protein tillfälligt ska reduceras och när sjukhus ska kontaktas. Särskild planering krävs inför kirurgi, förlossning och graviditet, då fasta och ökad proteinomsättning kan utlösa dekompensation.

Tyrosinomsättning: tyrosinemi, alkaptonuri och relaterade defekter

Tyrosinemi typ 1 orsakas av brist på fumarylacetoacetathydrolas, FAH, i det sista steget av tyrosinnedbrytningen. Fumarylacetoacetat och reaktiva närliggande metaboliter ansamlas, och succinylaceton bildas. Succinylaceton är en central diagnostisk och behandlingsmonitorerande markör och kan påvisas i blod eller urin.

Sjukdomen kan ge akut eller kronisk leverinsufficiens, koagulopati, cirros och kraftigt ökad risk för hepatocellulär cancer. Renal proximal tubulopati med fosfatförlust kan orsaka hypofosfatemisk rakit. Succinylaceton hämmar ett enzym i hemsyntesen, vilket kan ge porfyriliknande neurologiska kriser med buksmärta, autonom instabilitet, muskelsvaghet och neuropati.

Nitisinon hämmar 4-hydroxifenylpyruvatdioxygenas uppströms om bildningen av de toxiska metaboliterna och har dramatiskt förbättrat prognosen. Behandlingen kombineras med fenylalanin- och tyrosinreducerad kost. Uppföljningen omfattar succinylaceton, tyrosin, fenylalanin, leverstatus, koagulation, alfa-fetoprotein samt leveravbildning. Kvarstående succinylaceton talar för otillräcklig behandling eller följsamhet.

Tyrosinemi typ 2 beror på tyrosinaminotransferasbrist och ger framför allt smärtsam keratit, fotofobi och palmoplantar hyperkeratos, ibland med neurokognitiv påverkan. Typ 3 orsakas av brist på 4-hydroxifenylpyruvatdioxygenas och har en sällsynt, huvudsakligen neurologisk fenotyp. Båda behandlas primärt genom fenylalanin- och tyrosinreduktion.

Alkaptonuri orsakas av homogentisat-1,2-dioxygenasbrist. Homogentisinsyra ansamlas, urinen mörknar vid oxidation och med tiden deponeras pigment i bindväv, så kallad ochronos. Följden blir framför allt progressiv rygg- och storledsartropati samt pigmentering i brosk och sklera. Nitisinon minskar homogentisinsyra men höjer tyrosin; nitisinoninducerad hypertyrosinemi kräver kostjustering och ögonkontroller eftersom höga tyrosinnivåer kan orsaka korneal påverkan.

Metionin- och homocysteinmetabolism

Klassisk homocystinuri orsakas av brist på cystationin-β-syntas, CBS, som normalt för homocystein vidare mot cystationin i den transsulfurerande vägen. Reaktionen kräver pyridoxalfosfat. Vid CBS-brist stiger totalhomocystein och vanligen även metionin, medan cystein blir relativt bristfälligt.

Fenotypen omfattar linsluxation, typiskt inferiort, uttalad myopi, marfanoid habitus, långa extremiteter, skolios, osteoporos och varierande utvecklingspåverkan. Den allvarligaste komplikationen är arteriell och venös tromboembolism, som kan drabba cerebrala, koronara, pulmonella eller perifera kärl. Trombos kan vara första manifestationen hos en tidigare odiagnostiserad ungdom eller vuxen.

Diagnosen baseras på totalhomocystein, plasmaaminosyror och molekylärgenetik. Totalhomocystein måste skiljas från fritt homocystein och från metionin. Ett standardiserat pyridoxintest används för att bedöma vitamin B6-respons, med samtidig säkerställning av folat- och vitamin B12-status.

Behandlingen består av pyridoxin vid responsiv sjukdom, ofta tillsammans med folat och vitamin B12. Vid otillräckligt svar används metioninreducerad kost med cysteintillskott och medicinska specialprodukter. Betain fungerar som metyldonator och remetylerar homocystein till metionin. Totalhomocystein eftersträvas ofta under 50 µmol/L vid fullt responsiv sjukdom och under 100 µmol/L när lägre nivå inte är realistisk.

Remetyleringsdefekter, exempelvis vissa folat- eller kobalaminrelaterade tillstånd, ger också högt totalhomocystein men metionin är då vanligen lågt eller normalt. De kan ge encefalopati, neuropati, psykiatriska symtom, cytopenier eller trombos. Biokemisk åtskillnad är avgörande eftersom metioninrestriktion, som används vid CBS-brist, kan vara olämplig när metionin redan är lågt.

Glycin-, serin- och prolinrelaterade sjukdomar

Icke-ketotisk hyperglycinemi orsakas av bristande funktion i det mitokondriella glycinklyvningssystemet. Glycin ansamlas i plasma och framför allt i centrala nervsystemet. I hjärnstammen verkar glycin inhibitoriskt, medan det i framhjärnan fungerar som koagonist vid NMDA-receptorn; överstimulering av NMDA-receptorer bidrar till excitotoxicitet och epileptisk encefalopati.

Klassisk neonatal sjukdom ger inom de första levnadsdygnen hypotoni, svag sugförmåga, apné, uttalad hicka, medvetandesänkning och terapiresistenta kramper. Efter den akuta fasen utvecklas ofta svår utvecklingsstörning, epilepsi och spasticitet. Mildare former kan debutera senare med utvecklingsavvikelse, beteendesymtom eller episodisk neurologisk försämring.

Glycin mäts samtidigt i plasma och likvor. En likvor/plasma-kvot över cirka 0,08 stödjer klassisk sjukdom, men resultatet måste värderas tillsammans med absoluta koncentrationer och klinik. Blodkontamination av likvor, olika provtagningstidpunkter, valproatbehandling och sekundär hyperglycinemi vid organiska acidemier kan ge missvisande resultat.

Natriumbensoat binder glycin genom bildning av hippurat och kan sänka kroppens glycinpool. Dextrometorfan eller i vissa situationer ketamin används för att minska NMDA-receptoraktivering. Effekten beror på sjukdomens svårighetsgrad och behandlingen återställer inte förlorad enzymfunktion.

Defekter i serinbiosyntesen kan orsaka prenatal eller postnatal mikrocefali, svår epilepsi och psykomotorisk utvecklingsstörning. L-serin, ibland tillsammans med glycin, kan förbättra biokemi och klinik, särskilt vid tidig behandling. Hyperprolinemi orsakas av defekter i prolinomsättningen och varierar från asymtomatisk biokemisk avvikelse till epilepsi eller neuropsykiatrisk påverkan; fyndet måste därför tolkas i kliniskt och genetiskt sammanhang.

Aminosyratransportdefekter

Cystinuri är en renal och intestinal transportdefekt för cystin och dibasiska aminosyror. Cystin är svårlösligt vid surt till neutralt urin-pH och bildar recidiverande stenar. Diagnosen stöds av hexagonala cystinkristaller, förhöjd cystinutsöndring och stenanalys.

Behandlingen syftar till att minska cystinkoncentrationen och öka lösligheten genom högt vätskeintag, hög dygnsdiures, minskat saltintag och urin-alkalisering. Om detta inte räcker används tiolpreparat som bildar mer lösliga komplex med cystein. Uppföljningen omfattar urin-pH, cystinutsöndring, njurfunktion, bilddiagnostik och läkemedelsbiverkningar.

Hartnups sjukdom påverkar transporten av neutrala aminosyror i tarm och njure. Minskad tillgång på tryptofan kan ge niacinbristliknande episoder med fotosensitiv dermatit, ataxi och neuropsykiatriska symtom, ofta utlösta av undernutrition eller sjukdom. Många individer är asymtomatiska; proteinrik nutrition och nikotinamid används vid kliniska manifestationer.

Lysinurisk proteinintolerans beror på störd transport av katjoniska aminosyror. Patienter utvecklar ofta aversion mot protein, dålig tillväxt och postprandial hyperammonemi. Multisystemkomplikationer omfattar hepatosplenomegali, cytopenier, njurpåverkan, osteoporos och pulmonell alveolär proteinos. Behandlingen kräver balanserad proteinreduktion, citrullin och riktad hantering av hyperammonemi och organkomplikationer.

Cystinos är en lysosomal transportdefekt med intracellulär cystinlagring och ska inte sammanblandas med cystinuri. Den nefropatiska formen ger Fanconis syndrom, tillväxthämning, njursvikt och korneala kristaller. Uttalad generell aminoaciduri kan också vara sekundär till annan proximal tubulopati och är då inte bevis för en primär aminosyratransportdefekt.

Klinisk presentation och differentialdiagnostik

En klassisk neonatal presentation är ett initialt välmående barn som försämras efter att enteral proteinmatning etablerats. Tidiga symtom är matningssvårigheter, kräkning, irritabilitet, hypotoni eller hypertoni, temperaturinstabilitet och takypné. Därefter kan dystoni, apné, kramper, hjärnödem och koma tillstöta. Kombinationen av ett symtomfritt intervall och snabb encefalopati ska väcka metabol misstanke.

Senare presentationer kan vara episodiska kriser vid infektion, fasta, kirurgi, intensiv träning, graviditet eller stort proteinintag. Mellan episoderna kan patienten vara till synes frisk. Kroniska former ger utvecklingsavvikelse, epilepsi, ataxi, dystoni, psykiatriska symtom eller successiv kognitiv försämring.

Organmanifestationer kan dominera bilden: leverinsufficiens vid tyrosinemi typ 1, njursten vid cystinuri, tubulopati vid tyrosinemi eller cystinos, keratit vid tyrosinemi typ 2, linsluxation och trombos vid homocystinuri samt hud- och ledsjukdom vid alkaptonuri. Frånvaro av encefalopati utesluter således inte en aminoacidopati.

Viktiga differentialdiagnoser är sepsis, meningit, hypoxisk–ischemisk encefalopati, intrakraniell blödning, intoxikation, ureacykeldefekt, organisk acidemi, fettsyraoxidationsdefekt, galaktosemi och mitokondriell sjukdom. Infektion och metabol sjukdom kan förekomma samtidigt, och empirisk infektionsbehandling får inte försena metabol provtagning eller anabol behandling.

Normalt anjongap, laktat eller ammonium utesluter inte en rubbning i aminosyrametabolismen. PKU kan exempelvis ha normal syra–basstatus och normalt ammonium, och MSUD kan tidigt sakna dramatiska rutinlaboratorieavvikelser. Plasmaaminosyror och riktade metaboliter måste därför analyseras vid välgrundad klinisk misstanke.

Nyföddhetsscreening och diagnostisk laboratorieutredning

Nyföddhetsscreening utförs med torkat blod på filterpapper. Tandem-masspektrometri möjliggör samtidig mätning av flera aminosyror och acylkarnitiner. Vid PKU används fenylalanin och ofta fenylalanin/tyrosin-kvoten; vid MSUD används summan eller signalen för leucin, isoleucin och alloisoleucin samt relevanta kvoter. Eftersom isobara ämnen kan ge samma masspektrometriska signal behövs konfirmerande separationsmetoder.

Tidpunkt och kliniska omständigheter påverkar resultatet. Mycket tidig provtagning eller låg proteintillförsel kan ge falskt låga markörer, medan parenteral aminosyratillförsel kan orsaka falskt positiva aminosyraprofiler. Prematuritet, leveromognad, transfusion och antibiotikabehandling kan också förändra metabolitmönstret. Ett normalt screeningresultat får därför inte användas för att avfärda en symtomatisk patient.

Akut basutredning omfattar blodgas, glukos, laktat, elektrolyter, leverstatus, koagulation, njurstatus, ketoner och ammonium. Ammoniumprovet ska tas utan onödig stas och muskelaktivitet, transporteras kylt och analyseras snabbt; hemolys och fördröjd separation kan ge falskt högt värde. Ett oväntat resultat bör omkontrolleras omedelbart utan att behandling av en kliniskt sjuk patient fördröjs.

Biokemisk fenotyp och molekylärgenetisk diagnostik kompletterar varandra. Genpanel, exom- eller genomsekvensering kan identifiera sjukdomsorsakande varianter, men varianter av oklar signifikans kräver segregation, funktionella data och överensstämmelse med metabolitmönstret. Vid akut misstanke om behandlingsbar sjukdom ska kost- och krisbehandling inledas på kliniska och biokemiska grunder och inte invänta genetiskt svar.

Långtidsbehandling, monitorering, genetik och prognos

Långtidsbehandlingen bygger på att minska tillförseln av det skadliga substratet utan att orsaka undernutrition. Medicinska specialprodukter ersätter begränsade aminosyror och tillför protein, energi och mikronäringsämnen. Kofaktorer kan öka restaktivitet, medan läkemedel som natriumbensoat, betain, nitisinon eller sapropterin förändrar metabolt flöde eller underlättar elimination.

Behandlingsbalansen är snäv vid flera sjukdomar. Överdriven proteinrestriktion kan orsaka brist på essentiella aminosyror, negativ kvävebalans, katabolism, tillväxthämning och låg bentäthet. Medicinska dieter kan även ge brist på järn, vitamin B12, folat, selen och essentiella fettsyror. Kliniska symtom, kostregistrering, tillväxt och biokemiska markörer måste därför värderas tillsammans.

Uppföljningen är multidisciplinär och bör anpassas till sjukdomens målorgan:

• längd, vikt, huvudomfång och pubertetsutveckling
• neurokognition, skolprestation, psykisk hälsa och motorik
• kostintag, plasmaaminosyror och mikronäringsstatus
• leverfunktion, tumörövervakning och bilddiagnostik vid tyrosinemi
• njurfunktion, tubulära förluster och stenbörda
• skelettstatus, syn och trombosrisk
• fertilitetsrådgivning och graviditetsplanering.

Levertransplantation kan ersätta den huvudsakliga hepatiska enzymdefekten vid exempelvis svår MSUD eller tyrosinemi typ 1 som inte kan kontrolleras medicinskt eller har utvecklat malignitet. Den minskar risken för metabola kriser men innebär kirurgisk risk och livslång immunsuppression och korrigerar inte alltid redan etablerad neurologisk skada. Enzym-, mRNA- och genterapier utvecklas för flera monogena metabola sjukdomar, men flertalet är ännu inte rutinbehandling.

De flesta klassiska aminoacidopatier är autosomalt recessiva. När båda föräldrarna är bärare är sannolikheten i varje graviditet 25 procent för ett sjukt barn, 50 procent för ett friskt anlagsbärande barn och 25 procent för ett barn utan familjens varianter. Riskerna är desamma vid varje graviditet och påverkas inte av tidigare utfall.

Genetisk vägledning bör omfatta varianttolkning, segregation och kaskadtestning av släktingar. När familjens sjukdomsorsakande varianter är kända kan anlagsbärartestning, prenatal diagnostik eller preimplantatorisk genetisk testning diskuteras. Prognosen styrs framför allt av sjukdomstyp, restaktivitet, tid till behandling, metabol kontroll och förekomst av irreversibel skada före diagnos; tidigt identifierad och välbehandlad PKU är det tydligaste exemplet på hur screening kan förebygga svår funktionsnedsättning.

Källor

• Inborn errors of metabolism
• Category:Inborn errors of metabolism
• Inborn errors of metabolism
• Bild: File:Patogeneze dedicnych metabolickych poruch.png — Icewalker, CC BY 3.0 cz
• Bild: File:Inborn errors of metabolism of phenylalanine and tyrosine.svg — Bradford Morris, CC BY-SA 4.0