Mitochondria and Energy Production

Sammanfattning

Mitokondriella sjukdomar är en heterogen grupp metabola tillstånd som kan påverka flera organsystem, särskilt muskler, nervsystem och hjärta. Misstänk sjukdomen vid kombinerad neuromuskulär och kardiell påverkan, exempelvis muskelsvaghet tillsammans med kardiomyopati eller rytmrubbning, men enstaka symtom eller laboratorieavvikelser är inte diagnostiska. Utredningen styrs av sjukdomsbilden och kan omfatta CK, transaminaser, P-laktat, riktade metabola analyser, EKG, ekokardiografi, MR av hjärtat samt neurologisk bedömning. Diagnosen bekräftas genom en samlad specialistbedömning av klinisk bild, laboratoriefynd, bilddiagnostik och vid behov muskelbiopsi och genetisk diagnostik, varför patienten bör remitteras till Neuromuskulärt centrum. Botande behandling saknas för sjukdomar orsakade av mitokondriellt DNA, och handläggningen är huvudsakligen understödjande med tidig behandling av organpåverkan samt undvikande av läkemedel och exponeringar som kan försämra mitokondriell funktion.

Mitokondriens struktur och funktion

Struktur

Mitokondriens strukturella uppbyggnad beskrivs inte i det tillgängliga kunskapsinnehållet. Det går därför inte att här specificera organellens membran, inre rum, genetiska innehåll eller strukturella koppling till energiproduktionen utan att tillföra uppgifter som saknar stöd.

Energisubstrat och glukosmetabolism

Cellernas energiomsättning kan använda olika substrat beroende på vävnad och metabola förhållanden. Glukos tas upp i cellerna via glukostransportörer. Den radioaktivt märkta glukosanalogen [18F]FDG tas upp på samma sätt som endogent glukos, men går inte vidare i ämnesomsättningen. Ämnet ansamlas därför i de celler där det tagits upp och kan användas för PET-avbildning av glukosmetabolismen i frisk och sjuk vävnad.

Den fysiologiska glukosmetabolismen är särskilt hög i:

• hjärnan
• spottkörtlarna
• njurarna
• arbetande muskler

Hjärtats vänsterkammarmuskulatur kan använda både glukos och fettsyror som energisubstrat. Under vanliga metabola förhållanden föredrar myokardiet glukos. Vid kolhydratfattig kost eller långvarig fasta sker en omställning till fettsyremetabolism. Detta illustrerar att vävnaders val av energisubstrat inte är statiskt, utan påverkas av tillgången på näringsämnen och patientens metabola tillstånd.

Energiomsättning vid sjukdom

Många maligna tumörer har hög energiomsättning och hög glukosmetabolism, bland annat till följd av snabb celldelning. Tumörceller kan uttrycka fler glukostransportörer än friska celler, vilket ökar glukosupptaget. Även inflammatoriska processer har i allmänhet lätt till måttligt ökad glukosomsättning.

Glukosmetabolismen påverkas samtidigt av systemiska förhållanden. Ett fasteblodsocker över 11 mmol/L medför risk för falskt negativ [18F]FDG-PET, eftersom högt blodsocker påverkar undersökningens förutsättningar. Vid tolkning av vävnaders energiomsättning måste därför både lokal metabol aktivitet och patientens aktuella metabola situation beaktas.

Klinisk bedömning av energibalans

Basalmetabolismen kan mätas med indirekt kalorimetri, även hos barn. Energitillförseln måste anpassas till patientens behov och metabola tolerans. För snabb eller för hög tillförsel kan ge komplikationer såsom illamående, hyperglykemi, hypertriglyceridemi och fettöverbelastningssyndrom.

Hos undernärda patienter kan alltför snabb energitillförsel orsaka återuppfödningssyndrom, som kännetecknas av:

• hypofosfatemi
• hypokalemi
• hypomagnesemi
• tiaminbrist

Tillståndet kan leda till organsvikt och död. Energiomsättningen bör därför bedömas som en integrerad process där substrattillgång, vävnadsspecifikt upptag, organfunktion och tillförselhastighet samverkar.

Näringsämnenas oxidation och bildning av reducerande ekvivalenter

Energigivande näringsämnen

Glukos, fett och aminosyror kan tillföras som komponenter i parenteral nutrition. Tillförseln måste anpassas till patientens metabola kapacitet. Underlaget anger inte de enskilda reaktionsstegen för näringsämnenas oxidation och beskriver inte heller hur reducerande ekvivalenter bildas. Det går därför inte att här specificera vilka enzymreaktioner, koenzymer eller metabola mellanprodukter som deltar.

Den kliniskt relevanta principen är att tillförd mängd och tillförselhastighet måste stå i proportion till patientens förmåga att omsätta respektive näringsämne. För snabb eller alltför stor tillförsel kan ge mätbara metabola avvikelser och i vissa fall allvarlig organpåverkan.

Hypertriglyceridemi kan också bero på felaktig provtagning och bör därför verifieras innan den tillskrivs fettillförseln. Stigande levervärden kan vara förknippade med kolestas, leversteatos, hypertriglyceridemi eller inflammation i leverparenkymet. Om möjligt bör tarmen stimuleras med enteral nutrition.

Metabol omställning vid återintroduktion av energi

Hos en undernärd patient kan snabb energitillförsel utlösa återuppfödningssyndrom. Tillståndet kännetecknas av hypofosfatemi, hypokalemi, hypomagnesemi och tiaminbrist och kan utvecklas till organsvikt och död. Det illustrerar att ökad omsättning av näringsämnen kan medföra ett snabbt förändrat behov av elektrolyter och vitaminer, även om de bakomliggande oxidationsreaktionerna inte specificeras här.

Före start av parenteral nutrition ska patienten ha stabil cirkulation och vätskebalans. Följande bör kontrolleras:

• vikt
• P-glukos
• leverstatus
• elektrolytstatus inklusive P-fosfat och P-magnesium
• risk för återuppfödningssyndrom
• allergi mot nutritionens komponenter, exempelvis ägg, fisk, jordnötter, soja eller majs

Extra tillförsel av fosfat eller magnesium bör övervägas om värdena ligger under referensintervallet. Vid misstänkt återuppfödningssyndrom ska fosfat, magnesium och kalium kontrolleras eftersom dessa sjunker vid tillståndet. Energitillförseln ska minskas och tiamin övervägas.

Reducerande ekvivalenter

Begreppet reducerande ekvivalenter avser den överföring av reduktionskraft som uppkommer när näringsämnen oxideras. Vilka molekyler som fungerar som bärare, var i cellen de bildas och hur de därefter används framgår inte av det tillgängliga kunskapsinnehållet. Några kvantitativa samband mellan glukos-, fett- eller aminosyraoxidation och bildningen av reducerande ekvivalenter kan därför inte anges.

I klinisk nutrition bedöms metabolismen i stället indirekt genom bland annat P-glukos, triglycerider, leverstatus, kreatinin, urea, fosfat, magnesium och kalium. Avvikande värden ska leda till omprövning av mängd, sammansättning och tillförselhastighet snarare än fortsatt oförändrad energitillförsel.

Andningskedjan och elektrontransporten

Det tillgängliga kunskapsinnehållet beskriver inte andningskedjans komplex, elektrontransporten mellan dessa, protontransporten över mitokondriemembranet eller kopplingen till ATP-bildning. Det går därför inte att här specificera reaktionsordning, elektronbärare, enzymkomplex, slutlig elektronacceptor eller reglering utan att tillföra uppgifter som saknar stöd i underlaget.

Underlaget anger endast att P-laktat kan vara förhöjt vid vissa metabola och mitokondriella sjukdomar. Detta fynd är inte tillräckligt för att beskriva andningskedjans normala funktion eller avgöra vilket steg i elektrontransporten som kan vara påverkat.

Protonmotorisk kraft och ATP-syntes

Det tillgängliga kunskapsinnehållet beskriver inte den protonmotoriska kraften eller hur denna driver ATP-syntes. Det går därför inte att här specificera:

• hur en elektrokemisk protongradient etableras över mitokondriemembranet
• gradientens elektriska respektive kemiska komponent
• hur protonflödet kopplas till ATP-syntasets funktion
• ATP-syntasets uppbyggnad, rotationsmekanism eller katalytiska delsteg
• reaktionen mellan ADP och fosfat vid bildning av ATP
• stökiometrin mellan protontransport, syreförbrukning och ATP-produktion
• transporten av ADP, ATP eller fosfat över mitokondriemembranet
• regleringen av oxidativ fosforylering utifrån cellens energibehov
• mekanismer för koppling eller frikoppling mellan protontransport och ATP-syntes
• effekter av hämmare, genetiska förändringar eller mitokondriell dysfunktion på ATP-bildningen

Underlaget ger inte heller stöd för att ange normalvärden, beräknad ATP-produktion från olika näringsämnen eller kliniska gränsvärden för nedsatt mitokondriell energiproduktion. Sådana uppgifter kan därför inte presenteras utan kompletterande kunskapsinnehåll.

Vid misstanke om metabol sjukdom anges kapillär blodgas med laktat som möjlig riktad provtagning. Ett avvikande kapillärt värde ska bekräftas med arteriell provtagning. S-karnitin, inklusive totalt karnitin och acylkarnitin, samt aminosyror i plasma kan ingå i provtagningen. Pyruvat, acetoacetat och 3-hydroxibutyrat ska enligt underlaget endast analyseras när övrig utredning starkt talar för metabol orsak och efter bedömning av neurolog. Dessa analyser kan däremot inte ensamma användas för att beskriva eller kvantifiera den protonmotoriska kraften eller ATP-syntesen.

Mitokondriellt DNA och nedärvning

Det tillgängliga kunskapsinnehållet anger att mitokondriellt DNA, dess nedärvning samt genetiken bakom mitokondriella sjukdomar är centrala kunskapsområden. Underlaget innehåller däremot inga sakuppgifter som beskriver det mitokondriella genomets organisation eller hur genetiska förändringar överförs mellan generationer. Det går därför inte att här redovisa dessa mekanismer utan att tillföra uppgifter som saknar stöd i underlaget.

Mitokondriellt DNA

Underlaget specificerar inte:

• den mitokondriella DNA-molekylens struktur eller storlek
• vilka gener som finns i mitokondriellt DNA
• vilka proteiner, RNA-molekyler eller andra produkter dessa gener kodar för
• hur mitokondriellt DNA replikeras, transkriberas eller repareras
• hur många kopior av mitokondriellt DNA som förekommer i en mitokondrie eller cell
• hur mitokondriellt DNA fördelas mellan mitokondrier och dotterceller
• hur mitokondriellt och nukleärt DNA samverkar vid mitokondriens funktion
• vilka delar av mitokondriens proteinsyntes som styrs av det mitokondriella respektive det nukleära genomet

Det är därför inte möjligt att utifrån underlaget beskriva det mitokondriella genomets särdrag eller jämföra det med cellkärnans genom.

Nedärvningsmönster

Kunskapsinnehållet hänvisar till litteratur om nedärvning av mitokondriellt DNA hos människa och dess betydelse för sällsynta och vanliga sjukdomar. Själva nedärvningsprinciperna återges dock inte. Underlaget ger därmed inte stöd för att specificera:

• vilken förälder som överför mitokondriellt DNA till barnet
• hur en genetisk förändring kan fördelas mellan syskon
• hur andelen förändrat mitokondriellt DNA kan variera mellan vävnader
• varför familjemedlemmar kan få olika kliniska manifestationer
• hur nedärvningen påverkar återupprepningsrisken i en familj
• om och hur nedärvningsmönstret skiljer sig från autosomalt dominant, autosomalt recessiv eller X-kromosombunden nedärvning

Några sannolikheter, risknivåer eller släktmönster kan därför inte anges.

Genetiska orsaker till mitokondriell sjukdom

Underlaget identifierar monogena mitokondriella sjukdomar och mitokondriella sjukdomars genetik som relevanta områden, men beskriver inte enskilda genvarianter, mutationstyper eller sjukdomsmekanismer. Det framgår inte heller vilka mitokondriella sjukdomar som orsakas av förändringar i mitokondriellt DNA respektive i cellkärnans DNA.

Följande kan därför inte specificeras:

• genotyp–fenotyprelationer
• betydelsen av olika mutationsbördor
• vävnadsspecifika effekter
• penetrans eller variabel expressivitet
• kliniska trösklar för när en genetisk förändring ger symtom
• skillnader mellan nedärvda och nytillkomna genetiska förändringar

Klinisk genetisk bedömning

Underlaget innehåller inte rekommendationer om genetisk provtagning, val av analysmetod, provmaterial eller tolkning av genetiska varianter. Det anger inte heller när genetisk vägledning bör erbjudas eller hur släktingar ska utredas. Därför kan inga kliniska beslutspunkter för genetisk diagnostik, familjeutredning, fosterdiagnostik eller reproduktiv rådgivning anges i detta avsnitt.

Mitokondriella myopatier och kliniska syndrom

Klinisk avgränsning

Myopatier är en heterogen grupp sjukdomar som påverkar muskelns strukturer eller metabolism. Mitokondriesjukdom bör övervägas inom denna grupp, men någon enhetlig klinisk bild kan inte anges. Det tillgängliga kunskapsinnehållet specificerar inte namngivna mitokondriella syndrom, deras symtomkombinationer eller diagnostiska kriterier. En säker syndromdiagnos kan därför inte baseras enbart på muskelsymtom eller fynd av myokardförtjockning.

Vid misstanke om mitokondriesjukdom ska patienten remitteras till Neuromuskulärt centrum. Detsamma gäller vid misstanke om kongenital myopati. Differentialdiagnostiskt anges att misstänkt Friedreichs ataxi i stället föranleder remiss till neurologmottagning.

Muskelbiopsi och kompletterande diagnostik

Muskelbiopsi är en diagnostisk procedur vid misstänkt myopati. Provtagningen innebär vanligen en incision på låret. Beroende på frågeställningen kan den kompletteras med:

• hudbiopsi
• nervbiopsi
• blodprover
• lumbalpunktion

Underlaget anger inte vilka histopatologiska, histokemiska eller biokemiska fynd som krävs för diagnosen mitokondriell myopati. Det anger inte heller när genetisk analys ska utföras eller hur resultat från muskelbiopsi och genetisk diagnostik ska vägas samman. Den fortsatta utredningen behöver därför planeras vid en enhet med neuromuskulär kompetens.

Hjärtpåverkan

Mitokondriesjukdomar kan vara associerade med myokardförtjockning och ingår bland de genetiska sjukdomar som kan ge en hypertrof kardiomyopatifenotyp. Ett sådant fynd är inte specifikt. Andra angivna genetiska orsaker till myokardförtjockning är bland annat:

Vid en kardiomyopatifenotyp krävs således etiologisk värdering och inte enbart morfologisk klassifikation. Vid klinisk misstanke om mitokondriesjukdom bör den neuromuskulära bedömningen samordnas med den kardiologiska handläggningen.

Anestesiologiska risker

Vissa myopatier medför livshotande anestesirelaterade risker. För patienter med mitokondriesjukdom är framför allt propofolinfusionssyndrom, PRIS, relevant. Hos barn har PRIS beskrivits efter propofol i doser över 4 mg/kg/timme under mer än 48 timmar. Vid avvikande mitokondriell metabolism kan risken finnas även vid lägre dos och kortare infusionstid. En enstaka induktionsdos bedöms med stor sannolikhet vara säker.

Alla anestetika påverkar mitokondriell funktion in vitro, men det finns inte stöd för att generellt undvika just propofol. Riskbedömningen måste därför individualiseras med hänsyn till diagnos, dos, infusionstid och planerad anestesiform.

Malign hypertermi och anestesiinducerad rabdomyolys är andra anestesirelaterade komplikationer vid myopatier, men de angivna associationerna skiljer sig från PRIS:

Vid redan diagnostiserad myopati ska sjukdomsspecifika anestesirekommendationer följas. Om propofol och sevofluran bedöms olämpliga kan ketamin, remifentanil, dexmedetomidin eller midazolam undantagsvis övervägas, med eller utan regional anestesi.

Diagnostik av mitokondriell sjukdom

När ska diagnosen övervägas?

Mitokondriell sjukdom bör övervägas när kliniska fynd talar för metabol sjukdom, särskilt vid kombinerad neuromuskulär och kardiell påverkan. Utredningen behöver baseras på flera parametrar och styras av patientens fenotyp. Enstaka avvikande laboratorieprov är inte tillräckliga för diagnos.

Vid kardiella symtom ska anamnes och klinisk undersökning inriktas på funktionsnedsättning, rytmrubbning och hjärtsvikt. Bedöm:

• allmäntillstånd och tecken på hjärtsvikt
• hjärtfrekvens, rytm och eventuella blåsljud
• lungstatus
• blodtryck
• tecken på neurologisk eller neuromuskulär påverkan
• förekomst av kardiomyopati eller annan möjlig ärftlig sjukdom i familjen

Mitokondriell sjukdom kan vara en orsak till kardiomyopati. Hjärtats morfologiska eller funktionella fenotyp behöver därför först fastställas, varefter orsaken utreds riktat.

Inledande laboratorieutredning

Grundläggande provtagning används för att kartlägga organpåverkan och identifiera andra orsaker. Vid kardiomyopati eller hjärtsvikt kan följande ingå:

Vid misstanke om metabol eller mitokondriell sjukdom kan utredningen kompletteras med:

• CK
• ASAT och ALAT
• P-laktat

CK, transaminaser och P-laktat kan vara förhöjda vid vissa metabola och mitokondriella sjukdomar. Fynden ska tolkas tillsammans med den kliniska bilden och övriga undersökningar. Normala värden utesluter inte diagnosen, och förhöjda värden fastställer inte orsaken.

Riktad metabol utredning

Urinprov kan användas vid riktad utredning av misstänkt metabol orsak:

• aminosyror
• organiska syror
• karnitin, om karnitin samtidigt analyseras i serum
• glykokonjugat vid stark misstanke om metabol sjukdom

Provtagningen bör väljas efter den aktuella frågeställningen. En bred, ospecifik provtagning ersätter inte bedömning av fenotyp och berörda organsystem.

Kardiell och neurologisk kartläggning

Vid misstänkt hjärtpåverkan ska EKG tas för bedömning av rytm, frekvens och retledningsavvikelser. Ekokardiografi används för att fastställa exempelvis systolisk vänsterkammardysfunktion och annan kardiomyopatifenotyp. MR hjärta kan vara av värde för:

• funktionsbedömning
• kartläggning av fibros och sen gadoliniumuppladdning
• bedömning av hypertrofisk eller dilaterad kardiomyopati
• utredning av oklar intrakardiell anatomi
• differentialdiagnostik gentemot myokardit eller inlagringssjukdom

Vid neurologiska eller neuromuskulära fynd bör neurolog konsulteras. Den fortsatta bedömningen kan omfatta neurologisk undersökning, utvecklingsdiagnostik och CT eller MR hjärna. Ytterligare neuromuskulär utredning bör planeras efter diskussion med neurolog.

Samlad diagnostisk bedömning

Diagnosen ska baseras på samspelet mellan klinisk fenotyp, laboratoriefynd, organinriktad bilddiagnostik och neurologisk bedömning. Vid kardiomyopati bör även genetisk orsak och konsekvenserna för familjen beaktas. Klinisk och genetisk kaskadscreening av släktingar är en del av utredningen vid ärftlig kardiomyopati, men val av genetisk analys och kriterier för att fastställa specifik mitokondriell sjukdom behöver avgöras inom specialiserad utredning.

Behandling, övervakning och prognos

Behandlingsprinciper

Det finns för närvarande ingen specifik botande behandling för sjukdomar orsakade av mitokondriellt DNA. Handläggningen är därför huvudsakligen understödjande och inriktas på att tidigt identifiera och behandla sjukdomens organmanifestationer. Aktiv symtombehandling är central eftersom även behandlingsbara komplikationer kan medföra betydande funktionsnedsättning.

Vid MELAS och andra mitokondriella sjukdomar med epilepsi är snabb identifiering av subkliniska anfall särskilt viktig. Sådana anfall kan visa sig som fokala neurologiska symtom eller endast en lindrig förändring av medvetandet eller det mentala tillståndet.

Kostintervention och åtgärder för att avlägsna toxiska metaboliter kan ingå vid vissa tillstånd, men någon generell behandlingsstrategi kan inte anges. Behandlingen måste anpassas till den specifika sjukdomen och dess metabola konsekvenser.

Kofaktorer och riktade behandlingar

Vitaminer, kofaktorer och antioxidanter används ofta vid störningar i mitokondriell oxidativ fosforylering, men evidensen är begränsad och bygger till stor del på enstaka kliniska observationer. Exempel är:

• vitamin K2, vitamin C och ubikinon, CoQ10, som konstgjorda elektronacceptorer
• riboflavin, karnitin och kreatin som kofaktorer
• vitamin E, koppar, selen, ubikinon och idebenon som antioxidanter

Användningen bör betraktas som empirisk snarare än som etablerad sjukdomsmodifierande behandling.

L-arginin och L-citrullin har föreslagits som kärlvidgande behandling vid strokeliknande episoder samt som långtidsbehandling vid MELAS. Öppna studier talar för att preparaten kan minska strokeliknande symtom, men allvarliga biverkningar kan förekomma. Nytta och risk måste därför värderas individuellt.

Om folatbrist i cerebrospinalvätskan har påvisats kan peroral folinsyra ges.

Läkemedel och exponeringar som bör undvikas

Läkemedel som kan påverka mitokondriell funktion negativt bör om möjligt undvikas. Detta gäller bland annat:

• propofol
• barbiturater
• valproat i höga doser

Valproat är särskilt kontraindicerat vid patogena POLG-varianter och möjligen även vid andra genetiska förändringar som påverkar stabiliteten eller replikationen av mitokondriellt DNA.

Vid mtDNA-varianten m.1555A>G i genen för 12S-rRNA ska aminoglykosider strikt undvikas på grund av ärftlig känslighet för aminoglykosidutlöst ototoxicitet.

Personer med LHON, inklusive symtomfria bärare, bör starkt avrådas från rökning och rekommenderas måttlig alkoholkonsumtion. Sambandet mellan synförlust, rökning och etanolexponering är tydligt. Hos män som rökte har en klinisk penetrans på 93 % rapporterats.

Övervakning och prognos

Uppföljningen bör inriktas på tidig upptäckt av epilepsi, gastrointestinal dysfunktion, tilltagande svaghet, diabetes, annan endokrin påverkan, hjärtrytmrubbningar, hörselnedsättning, ptos och katarakt. Nytillkomna fokala neurologiska symtom eller diskreta förändringar av det mentala tillståndet kräver skyndsam bedömning med tanke på möjliga subkliniska anfall.

Prognosen kan inte förbättras genom botande behandling i nuläget, men konsekvent behandling av komplikationer och undvikande av skadliga exponeringar kan minska sjukdomsbördan. Elamipretid och KL-1333 prövas kliniskt. I en öppen studie av tio barn med Leighs syndrom sågs förbättring av flera funktionsmått efter behandling med alfa-tokotrienol, men fynden är otillräckliga för att fastställa effekten eller påverkan på långtidsprognosen.