Mitokondrier och energiproduktion

Sammanfattning

Mitokondriella sjukdomar är en heterogen grupp metabola tillstånd som kan påverka flera organsystem, särskilt muskler, nervsystem och hjärta. Misstänk sjukdomen vid kombinerad neuromuskulär och kardiell påverkan, exempelvis muskelsvaghet tillsammans med kardiomyopati eller rytmrubbning, men enstaka symtom eller laboratorieavvikelser är inte diagnostiska. Utredningen styrs av sjukdomsbilden och kan omfatta CK, transaminaser, P-laktat, riktade metabola analyser, EKG, ekokardiografi, MR av hjärtat samt neurologisk bedömning. Diagnosen bekräftas genom en samlad specialistbedömning av klinisk bild, laboratoriefynd, bilddiagnostik och vid behov muskelbiopsi och genetisk diagnostik, varför patienten bör remitteras till Neuromuskulärt centrum. Botande behandling saknas för sjukdomar orsakade av mitokondriellt DNA, och handläggningen är huvudsakligen understödjande med tidig behandling av organpåverkan samt undvikande av läkemedel och exponeringar som kan försämra mitokondriell funktion.

Mitokondriens struktur och funktion

Struktur

Mitokondrien omges av två membran. Det yttre mitokondriemembranet är slätt och genomsläppligt för joner och små molekyler via spänningsberoende anjonkanaler, medan det inre membranet är tätt veckat i kristor och i det närmaste ogenomträngligt utom för vatten, syrgas och koldioxid [1]. Membranen avgränsar två rum, intermembranrummet och den innersta matrix. Kristorna ökar det inre membranets yta och rymmer maskineriet för oxidativ fosforylering (OXPHOS), det vill säga andningskedjans komplex och ATP-syntas [1]. Att det inre membranet är tätt för protoner är själva förutsättningen för den elektrokemiska gradient som driver ATP-produktionen [1].

Mitokondrien är den enda organellen utanför cellkärnan med eget genom. Mitokondriellt DNA (mtDNA) är en cirkulär, dubbelsträngad molekyl på 16 569 baspar med 37 gener: 13 proteinkodande gener för subenheter i andningskedjan, 22 tRNA och 2 rRNA [2][1]. Antalet mtDNA-kopior per cell varierar från omkring hundra till flera tusen, i proportion till vävnadens energibehov [1]. Organellen står under dubbel genetisk kontroll: mtDNA kodar bara en liten del av de omkring 1 300 proteiner som bygger upp och driver mitokondrien, medan mer än 99 % kodas av cellkärnans DNA, syntetiseras i cytosolen och importeras till organellen [3][4].

Mitokondriens huvuduppgift är att omvandla energin i näringsämnen till ATP genom oxidativ fosforylering, men organellen deltar också i kalciumhomeostas, syntes av hem och järn-svavelkluster samt reglering av programmerad celldöd (apoptos) [1]. Vid fullständig oxidation av en glukosmolekyl bildas i storleksordningen 30 ATP, och hos en vuxen omsätts uppskattningsvis cirka 70 kg ATP per dygn [1].

Energisubstrat och glukosmetabolism

Cellernas energiomsättning kan använda olika substrat beroende på vävnad och metabola förhållanden. Glukos tas upp i cellerna via glukostransportörer. Den radioaktivt märkta glukosanalogen [18F]FDG tas upp på samma sätt som endogent glukos, men går inte vidare i ämnesomsättningen. Ämnet ansamlas därför i de celler där det tagits upp och kan användas för PET-avbildning av glukosmetabolismen i frisk och sjuk vävnad.

Den fysiologiska glukosmetabolismen är särskilt hög i:

• hjärnan
• spottkörtlarna
• njurarna
• arbetande muskler

Hjärtats vänsterkammarmuskulatur kan använda både glukos och fettsyror som energisubstrat. Under vanliga metabola förhållanden föredrar myokardiet glukos. Vid kolhydratfattig kost eller långvarig fasta sker en omställning till fettsyremetabolism. Detta illustrerar att vävnaders val av energisubstrat inte är statiskt, utan påverkas av tillgången på näringsämnen och patientens metabola tillstånd.

Energiomsättning vid sjukdom

Många maligna tumörer har hög energiomsättning och hög glukosmetabolism, bland annat till följd av snabb celldelning. Tumörceller kan uttrycka fler glukostransportörer än friska celler, vilket ökar glukosupptaget. Även inflammatoriska processer har i allmänhet lätt till måttligt ökad glukosomsättning.

Glukosmetabolismen påverkas samtidigt av systemiska förhållanden. Ett fasteblodsocker över 11 mmol/L medför risk för falskt negativ [18F]FDG-PET, eftersom högt blodsocker påverkar undersökningens förutsättningar. Vid tolkning av vävnaders energiomsättning måste därför både lokal metabol aktivitet och patientens aktuella metabola situation beaktas.

Klinisk bedömning av energibalans

Basalmetabolismen kan mätas med indirekt kalorimetri, även hos barn. Energitillförseln måste anpassas till patientens behov och metabola tolerans. För snabb eller för hög tillförsel kan ge komplikationer såsom illamående, hyperglykemi, hypertriglyceridemi och fettöverbelastningssyndrom.

Hos undernärda patienter kan alltför snabb energitillförsel orsaka återuppfödningssyndrom, som kännetecknas av:

• hypofosfatemi
• hypokalemi
• hypomagnesemi
• tiaminbrist

Tillståndet kan leda till organsvikt och död. Energiomsättningen bör därför bedömas som en integrerad process där substrattillgång, vävnadsspecifikt upptag, organfunktion och tillförselhastighet samverkar.

Näringsämnenas oxidation och bildning av reducerande ekvivalenter

Energigivande näringsämnen

Glukos, fett och aminosyror kan tillföras som komponenter i parenteral nutrition. Tillförseln måste anpassas till patientens metabola kapacitet. De tre energisubstraten möts i den gemensamma slutprodukten acetyl-CoA: glukos bryts först ned till pyruvat i glykolysen, varefter pyruvat transporteras in i matrix och dekarboxyleras av pyruvatdehydrogenas till acetyl-CoA, medan fettsyror aktiveras till acyl-CoA och betaoxideras stegvis till acetyl-CoA [1]. Acetyl-CoA oxideras i citronsyracykeln (Krebs cykel), där varje varv frigör koldioxid och överför reduktionskraft till bärarna NAD+ och FAD, som reduceras till NADH respektive FADH2 [1]. Per glukosmolekyl genererar cykeln sammanlagt sex NADH, två FADH2 och två GTP, och betaoxidationen bidrar med ytterligare en NADH och en FADH2 för varje avspjälkat kolpar [1].

Den kliniskt relevanta principen är att tillförd mängd och tillförselhastighet måste stå i proportion till patientens förmåga att omsätta respektive näringsämne. För snabb eller alltför stor tillförsel kan ge mätbara metabola avvikelser och i vissa fall allvarlig organpåverkan.

Hypertriglyceridemi kan också bero på felaktig provtagning och bör därför verifieras innan den tillskrivs fettillförseln. Stigande levervärden kan vara förknippade med kolestas, leversteatos, hypertriglyceridemi eller inflammation i leverparenkymet. Om möjligt bör tarmen stimuleras med enteral nutrition.

Metabol omställning vid återintroduktion av energi

Hos en undernärd patient kan snabb energitillförsel utlösa återuppfödningssyndrom. Tillståndet kännetecknas av hypofosfatemi, hypokalemi, hypomagnesemi och tiaminbrist och kan utvecklas till organsvikt och död. Det illustrerar att ökad omsättning av näringsämnen kan medföra ett snabbt förändrat behov av elektrolyter och vitaminer.

Före start av parenteral nutrition ska patienten ha stabil cirkulation och vätskebalans. Följande bör kontrolleras:

• vikt
• P-glukos
• leverstatus
• elektrolytstatus inklusive P-fosfat och P-magnesium
• risk för återuppfödningssyndrom
• allergi mot nutritionens komponenter, exempelvis ägg, fisk, jordnötter, soja eller majs

Extra tillförsel av fosfat eller magnesium bör övervägas om värdena ligger under referensintervallet. Vid misstänkt återuppfödningssyndrom ska fosfat, magnesium och kalium kontrolleras eftersom dessa sjunker vid tillståndet. Energitillförseln ska minskas och tiamin övervägas.

Reducerande ekvivalenter

Reducerande ekvivalenter är den reduktionskraft som frigörs när näringsämnen oxideras och som överförs till elektronbärarna NADH och FADH2 [1]. NADH bildas i glykolysen, vid pyruvatdehydrogenasreaktionen, i citronsyracykeln och vid betaoxidation, medan FADH2 bildas i citronsyracykeln (via succinatdehydrogenas) och vid betaoxidation [1]. Bärarna transporterar elektronerna till andningskedjan i det inre mitokondriemembranet, där energin i elektronflödet slutligen omvandlas till ATP [1]. NADH och FADH2 skiljer sig i redoxpotential och matar in elektroner vid olika komplex, vilket gör att de bidrar olika mycket till protongradienten och därmed till ATP-utbytet [1].

I klinisk nutrition bedöms metabolismen i stället indirekt genom bland annat P-glukos, triglycerider, leverstatus, kreatinin, urea, fosfat, magnesium och kalium. Avvikande värden ska leda till omprövning av mängd, sammansättning och tillförselhastighet snarare än fortsatt oförändrad energitillförsel.

Andningskedjan och elektrontransporten

Andningskedjan (elektrontransportkedjan) består av fyra proteinkomplex inbäddade i det inre mitokondriemembranet och två rörliga elektronbärare, ubikinon (koenzym Q) och cytokrom c [1]. Elektroner från NADH och FADH2 förs stegvis genom komplexen till den slutliga acceptorn syrgas, som reduceras till vatten [1].

• Komplex I (NADH-dehydrogenas) oxiderar NADH, överför elektronerna via flavinmononukleotid och en kedja järn-svavelkluster till ubikinon och pumpar samtidigt fyra protoner ut ur matrix [1].
• Komplex II (succinatdehydrogenas) tar emot elektroner från FADH2 när succinat oxideras till fumarat i citronsyracykeln och för dem till ubikinon, men pumpar inga protoner [1].
• Komplex III (ubikinol-cytokrom c-oxidoreduktas) överför elektroner från ubikinol till cytokrom c i den så kallade Q-cykeln, varvid protoner frigörs till intermembranrummet [1].
• Komplex IV (cytokrom c-oxidas) överför elektroner från cytokrom c till syrgas, som tillsammans med protoner från matrix bildar vatten, och pumpar ytterligare protoner ut ur matrix [1].

Komplex II är helt kodat av cellkärnans DNA, medan de övriga komplexen innehåller subenheter från både mtDNA och cellkärnans DNA. Komplex I är det största och det som oftast är påverkat vid mitokondriell sjukdom [4].

P-laktat kan vara förhöjt vid vissa metabola och mitokondriella sjukdomar. Detta fynd är inte tillräckligt för att beskriva andningskedjans normala funktion eller avgöra vilket steg i elektrontransporten som kan vara påverkat.

Protonmotorisk kraft och ATP-syntes

Protonpumpningen genom komplex I, III och IV skapar en elektrokemisk protongradient över det inre mitokondriemembranet. Gradienten utgör den protonmotoriska kraften, som har en elektrisk komponent (membranpotential) och en kemisk komponent (pH-skillnad); under fysiologiska förhållanden är den av storleksordningen −220 mV, och matrixsidan är negativt laddad och svagt alkalisk [1].

ATP-syntas (komplex V) omvandlar denna lagrade energi till ATP. Enzymet består av en membranbunden Fo-del och en matrixvänd F1-del. När protoner flödar tillbaka till matrix genom Fo roterar en ring av c-subenheter, vilket vrider den centrala γ-subenheten inuti F1:s α3β3-huvud. Rotationen tvingar de tre β-subenheterna att växla mellan konformationer som binder ADP och fosfat, kondenserar dem till ATP och därefter frisätter ATP (bindningsväxlingsmekanismen) [1]. Av komplex V:s subenheter kodas endast två, ATP6 och ATP8, av mtDNA [1].

Andning och fosforylering är normalt tätt kopplade: elektrontransporten fortgår i takt med att ATP-syntaset förbrukar gradienten. Mutationer som drabbar något av komplexen, eller mtDNA-utarmning som minskar antalet fungerande subenheter, sänker ATP-produktionen och drabbar särskilt vävnader med högt energibehov, såsom hjärna, hjärta, skelettmuskel, njurar och endokrina organ [3][4]. Vid blockerad oxidativ fosforylering ansamlas NADH och pyruvat, jämvikten i laktatdehydrogenasreaktionen förskjuts mot laktat, och laktacidos är ett vanligt biokemiskt fynd [3].

Vid misstanke om metabol sjukdom anges kapillär blodgas med laktat som möjlig riktad provtagning. Ett avvikande kapillärt värde ska bekräftas med arteriell provtagning. S-karnitin, inklusive totalt karnitin och acylkarnitin, samt aminosyror i plasma kan ingå i provtagningen. Pyruvat, acetoacetat och 3-hydroxibutyrat ska endast analyseras när övrig utredning starkt talar för metabol orsak och efter bedömning av neurolog. Dessa analyser kan däremot inte ensamma användas för att beskriva eller kvantifiera den protonmotoriska kraften eller ATP-syntesen.

Mitokondriellt DNA och nedärvning

Mitokondriella sjukdomar står under dubbel genetisk kontroll och kan orsakas av förändringar antingen i mtDNA eller i cellkärnans gener som styr mitokondriens funktion [4]. mtDNA-relaterade sjukdomar följer inte mendelsk nedärvning, vilket får direkta konsekvenser för diagnostik, genetisk vägledning och beräkning av upprepningsrisk [4].

Mitokondriellt DNA

mtDNA är en cirkulär, dubbelsträngad molekyl på 16 569 baspar med 37 gener: 13 proteinkodande gener för subenheter i andningskedjan, 22 tRNA och 2 rRNA [2]. Molekylen saknar introner och har endast ett längre icke-kodande avsnitt, den så kallade D-loopen [1]. Till skillnad från det diploida cellkärnegenomet förekommer mtDNA i många kopior per cell, från omkring hundra till flera tusen beroende på vävnadens energibehov [1]. Eftersom bara 13 av mitokondriens omkring 1 300 proteiner kodas av mtDNA är organellen beroende av ett nära samspel med cellkärnans genom, som bidrar med resterande subenheter, monteringsfaktorer och det maskineri som underhåller och uttrycker mtDNA [4].

Nedärvningsmönster

mtDNA nedärvs uteslutande maternellt: en kvinna med en patogen mtDNA-variant överför den till alla sina barn, men endast döttrarna kan föra den vidare [4][5]. Eftersom varje cell innehåller många mtDNA-kopior kan muterade och normala molekyler samexistera (heteroplasmi), medan homoplasmi innebär att alla kopior är likadana [4]. Kliniska symtom uppträder först när andelen muterat mtDNA överskrider en vävnadsspecifik tröskel. Tröskeln skiljer sig mellan organ och bidrar, tillsammans med den slumpmässiga fördelningen av mtDNA vid celldelning (replikativ segregation), till att samma variant kan ge helt olika sjukdomsbild inom en och samma familj [4][3].

Under bildningen av äggceller passerar mtDNA en kraftig reduktion i kopietal, den så kallade genetiska flaskhalsen, vilket gör att mutationsbördan kan variera stort mellan syskon och gör upprepningsrisken svår att förutsäga [4]. Punktmutationer är i cirka 75 % av fallen nedärvda och i cirka 25 % nyuppkomna, medan enstaka storskaliga mtDNA-deletioner vanligen uppstår sporadiskt under fosterutvecklingen och har låg upprepningsrisk, med mindre än 10 % överföringsrisk för en kvinna som bär en deletion [4]. Prenatal diagnostik med korionvillibiopsi eller amniocentes kan mäta heteroplasminivån hos fostret och ligga till grund för reproduktiv rådgivning [4].

Genetiska orsaker till mitokondriell sjukdom

Patogena mtDNA-varianter delas in i punktmutationer och storskaliga rearrangemang (deletioner eller duplikationer). Punktmutationer kan drabba proteinkodande gener eller gener för tRNA och rRNA; en patogen mtDNA-punktmutation beräknas förekomma hos ungefär 1 på 200 i befolkningen [4]. Enstaka storskaliga deletioner har en befolkningsfrekvens på omkring 1,5 per 100 000 och ger tre huvudfenotyper: kronisk progressiv extern oftalmoplegi (cirka 65 %), Kearns-Sayres syndrom (cirka 30 %) och Pearsons syndrom (mindre än 5 %) [4].

Nukleära mutationer följer mendelsk nedärvning (autosomalt recessiv, autosomalt dominant eller X-bunden) och står bakom flertalet av de proteiner som bygger upp och underhåller mitokondrien; mutationer i mer än 250 gener har kopplats till mitokondriell sjukdom [4]. Generellt dominerar mtDNA-orsaker hos vuxna, medan nukleära defekter är överrepresenterade hos barn och oftare ger svårare, tidigt debuterande fenotyper [4][6]. Genotyp-fenotyprelationerna är svaga: samma fenotyp kan orsakas av många olika gener, och samma variant kan ge skilda fenotyper beroende på mutationsbörda och vävnad [6].

Klinisk genetisk bedömning

Eftersom botande behandling saknas är en molekylär diagnos central för prognos, genetisk vägledning och beräkning av upprepningsrisk, och den ger dessutom tillgång till riktade behandlingar och kliniska prövningar [4][6]. På grund av mtDNA-genomets ringa storlek analyseras det ofta först för att utesluta en primär mtDNA-defekt, varefter cellkärnans gener utreds [4]. Massiv parallellsekvensering, i form av genpaneler, helexomsekvensering eller helgenomsekvensering, är i dag förstahandsstrategi, ger samtidigt ett mått på heteroplasmigrad och har ökat andelen patienter som får en genetisk diagnos [4][6]. I Europa är dock tillgången till bred sekvensering ojämn och svarstiderna ofta längre än sex månader [7]. Vid ärftlig kardiomyopati ingår klinisk och genetisk kaskadscreening av släktingar i utredningen [3].

Mitokondriella myopatier och kliniska syndrom

Klinisk avgränsning

Myopatier är en heterogen grupp sjukdomar som påverkar muskelns struktur eller metabolism, och mitokondriesjukdom bör övervägas inom denna grupp [6]. Skelettmuskeln drabbas ofta eftersom den har högt och kontinuerligt energibehov, men isolerad myopati är ovanlig; myopati ingår oftast som ett inslag i en multisystemsjukdom [6]. Flera tillstånd bildar igenkännbara syndrom som kan styra riktad testning, till exempel mtDNA-sekvensering eller genpanel (tabell) [6].

En säker syndromdiagnos kan inte baseras enbart på muskelsymtom eller på fynd av myokardförtjockning, utan kräver sammanvägning av klinik, biokemi, histopatologi och genetik [6].

Vid misstanke om mitokondriesjukdom ska patienten remitteras till Neuromuskulärt centrum. Detsamma gäller vid misstanke om kongenital myopati. Differentialdiagnostiskt anges att misstänkt Friedreichs ataxi i stället föranleder remiss till neurologmottagning.

Muskelbiopsi och kompletterande diagnostik

Muskelbiopsi är en diagnostisk procedur vid misstänkt myopati. Provtagningen innebär vanligen en incision på låret. Beroende på frågeställningen kan den kompletteras med:

• hudbiopsi
• nervbiopsi
• blodprover
• lumbalpunktion

Vid mitokondriell myopati kan muskelbiopsin visa karakteristiska men inte helt specifika fynd. Modifierad Gomori-trikromfärgning avslöjar så kallade ragged red fibers, muskelfibrer med subsarkolemmal ansamling av mitokondrier till följd av en kompensatorisk respons på andningskedjedefekten [4]. Sekventiell COX/SDH-histokemi visar ett mosaikmönster med enstaka cytokrom c-oxidas-negativa (COX-negativa) fibrer med bevarad succinatdehydrogenasaktivitet, vilket talar för en underliggande mtDNA-defekt [4]. Fynden är inte helt diagnostiska, eftersom ragged red fibers också ses vid normalt åldrande och vid andra muskelsjukdomar [4]. Diagnosen fastställs genom att biokemisk mätning av enskilda andningskedjekomplex och riktad genetisk analys vägs samman med den kliniska bilden, och den fortsatta utredningen planeras vid en enhet med neuromuskulär kompetens [4][6].

Hjärtpåverkan

Kardiell påverkan är vanlig vid mitokondriell sjukdom eftersom myokardiet har högt energibehov, och kardiomyopati uppträder hos uppskattningsvis 20–40 % av barn med mitokondriell sjukdom [3]. Hypertrof kardiomyopati är den vanligaste formen och kan svara för mer än hälften av fallen, men även dilaterad, restriktiv och vänsterkammar-nonkompaktionskardiomyopati förekommer [3]. Mortaliteten är högre hos barn med kardiell påverkan, och screening för kardiomyopati ingår därför i handläggningen av både barn och vuxna med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom [3].

Mitokondriesjukdomar kan vara associerade med myokardförtjockning och ingår bland de genetiska sjukdomar som kan ge en hypertrof kardiomyopatifenotyp. Ett sådant fynd är inte specifikt. Andra angivna genetiska orsaker till myokardförtjockning är bland annat:

Vid en kardiomyopatifenotyp krävs således etiologisk värdering och inte enbart morfologisk klassifikation. Vid klinisk misstanke om mitokondriesjukdom bör den neuromuskulära bedömningen samordnas med den kardiologiska handläggningen.

Anestesiologiska risker

Vissa myopatier medför livshotande anestesirelaterade risker. För patienter med mitokondriesjukdom är framför allt propofolinfusionssyndrom, PRIS, relevant. Hos barn har PRIS beskrivits efter propofol i doser över 4 mg/kg/timme under mer än 48 timmar. Vid avvikande mitokondriell metabolism kan risken finnas även vid lägre dos och kortare infusionstid. En enstaka induktionsdos bedöms med stor sannolikhet vara säker.

Alla anestetika påverkar mitokondriell funktion in vitro, men det finns inte stöd för att generellt undvika just propofol; patienter med mitokondriell sjukdom kan dock ha förhöjd känslighet för volatila anestetika och ökad risk för propofolinfusionssyndrom [8]. Riskbedömningen måste därför individualiseras med hänsyn till diagnos, dos, infusionstid och planerad anestesiform [8].

Malign hypertermi och anestesiinducerad rabdomyolys är andra anestesirelaterade komplikationer vid myopatier, men de angivna associationerna skiljer sig från PRIS:

Vid redan diagnostiserad myopati ska sjukdomsspecifika anestesirekommendationer följas. Om propofol och sevofluran bedöms olämpliga kan ketamin, remifentanil, dexmedetomidin eller midazolam undantagsvis övervägas, med eller utan regional anestesi. Perioperativt bör preoperativ fasta minimeras och laktatfria, glukoshaltiga intravenösa vätskor ges för att förebygga katabolism och laktacidos, om patienten inte står på ketogen kost [5][8].

Diagnostik av mitokondriell sjukdom

När ska diagnosen övervägas?

Mitokondriell sjukdom bör övervägas när kliniska fynd talar för metabol sjukdom, särskilt vid kombinerad neuromuskulär och kardiell påverkan [9][6]. Misstanken stärks av en oförklarad kombination av till synes orelaterade organmanifestationer, till exempel muskelsvaghet med hörselnedsättning, diabetes, retledningsrubbning eller strokeliknande episoder, samt av maternell ärftlighet [6]. Utredningen behöver baseras på flera parametrar och styras av patientens fenotyp; enstaka avvikande laboratorieprov är inte tillräckliga för diagnos [9].

Vid kardiella symtom ska anamnes och klinisk undersökning inriktas på funktionsnedsättning, rytmrubbning och hjärtsvikt. Bedöm:

• allmäntillstånd och tecken på hjärtsvikt
• hjärtfrekvens, rytm och eventuella blåsljud
• lungstatus
• blodtryck
• tecken på neurologisk eller neuromuskulär påverkan
• förekomst av kardiomyopati eller annan möjlig ärftlig sjukdom i familjen

Mitokondriell sjukdom kan vara en orsak till kardiomyopati. Hjärtats morfologiska eller funktionella fenotyp behöver därför först fastställas, varefter orsaken utreds riktat.

Inledande laboratorieutredning

Grundläggande provtagning används för att kartlägga organpåverkan och identifiera andra orsaker. Vid kardiomyopati eller hjärtsvikt kan följande ingå:

Vid misstanke om metabol eller mitokondriell sjukdom kan utredningen kompletteras med:

• CK
• ASAT och ALAT
• P-laktat

CK, transaminaser och P-laktat kan vara förhöjda vid vissa metabola och mitokondriella sjukdomar, och förhöjt laktat, särskilt i cerebrospinalvätskan, är ett stödjande fynd vid neurologisk sjukdomsbild [9]. Fynden ska tolkas tillsammans med den kliniska bilden och övriga undersökningar. Normala värden utesluter inte diagnosen, och förhöjda värden fastställer inte orsaken [9].

Riktad metabol utredning

Urinprov kan användas vid riktad utredning av misstänkt metabol orsak:

• aminosyror
• organiska syror
• karnitin, om karnitin samtidigt analyseras i serum
• glykokonjugat vid stark misstanke om metabol sjukdom

Provtagningen bör väljas efter den aktuella frågeställningen. En bred, ospecifik provtagning ersätter inte bedömning av fenotyp och berörda organsystem.

Kardiell och neurologisk kartläggning

Vid misstänkt hjärtpåverkan ska EKG tas för bedömning av rytm, frekvens och retledningsavvikelser. Ekokardiografi används för att fastställa exempelvis systolisk vänsterkammardysfunktion och annan kardiomyopatifenotyp. MR hjärta kan vara av värde för:

• funktionsbedömning
• kartläggning av fibros och sen gadoliniumuppladdning
• bedömning av hypertrofisk eller dilaterad kardiomyopati
• utredning av oklar intrakardiell anatomi
• differentialdiagnostik gentemot myokardit eller inlagringssjukdom

Vid neurologiska eller neuromuskulära fynd bör neurolog konsulteras. Den fortsatta bedömningen kan omfatta neurologisk undersökning, utvecklingsdiagnostik och CT eller MR hjärna. Ytterligare neuromuskulär utredning bör planeras efter diskussion med neurolog.

Samlad diagnostisk bedömning

Diagnosen ska baseras på samspelet mellan klinisk fenotyp, laboratoriefynd, organinriktad bilddiagnostik och neurologisk bedömning. Vid kardiomyopati bör även genetisk orsak och konsekvenserna för familjen beaktas. Klinisk och genetisk kaskadscreening av släktingar är en del av utredningen vid ärftlig kardiomyopati, men val av genetisk analys och kriterier för att fastställa specifik mitokondriell sjukdom behöver avgöras inom specialiserad utredning.

Behandling, övervakning och prognos

Behandlingsprinciper

Det finns för närvarande ingen specifik botande behandling för sjukdomar orsakade av mitokondriellt DNA. Handläggningen är därför huvudsakligen understödjande och inriktas på att tidigt identifiera och behandla sjukdomens organmanifestationer samt att undvika katabola stressfaktorer såsom fasta, feber, infektion och kirurgi [5][9]. Aktiv symtombehandling är central eftersom även behandlingsbara komplikationer kan medföra betydande funktionsnedsättning.

Vid MELAS och andra mitokondriella sjukdomar med epilepsi är snabb identifiering av subkliniska anfall särskilt viktig. Sådana anfall kan visa sig som fokala neurologiska symtom eller endast en lindrig förändring av medvetandet eller det mentala tillståndet.

Kostintervention och åtgärder för att avlägsna toxiska metaboliter kan ingå vid vissa tillstånd, men det saknas en generell behandlingsstrategi; behandlingen måste anpassas till den specifika sjukdomen och dess metabola konsekvenser [5].

Kofaktorer och riktade behandlingar

Vitaminer, kofaktorer och antioxidanter används ofta vid störningar i mitokondriell oxidativ fosforylering, men evidensen är begränsad och bygger till stor del på enstaka kliniska observationer. Exempel är:

• vitamin K2, vitamin C och ubikinon, CoQ10, som konstgjorda elektronacceptorer
• riboflavin, karnitin och kreatin som kofaktorer
• vitamin E, koppar, selen, ubikinon och idebenon som antioxidanter

Användningen bör betraktas som empirisk snarare än som etablerad sjukdomsmodifierande behandling [5]. Vanliga doser är ubikinon (koenzym Q10) 5–30 mg/kg/dygn eller ubikinol 2–8 mg/kg/dygn, samt riboflavin 50–200 mg/dygn, fördelat på flera doser [5].

L-arginin och L-citrullin har föreslagits som kärlvidgande behandling vid strokeliknande episoder samt som långtidsbehandling vid MELAS, med utgångspunkt i den kväveoxidbrist som ses vid tillståndet [5]. Ett internationellt konsensusuttalande från 2026 framhåller dock att effekten av L-arginin, L-citrullin, L-taurin, koenzym Q10 och vitaminer vid MELAS fortfarande är obevisad och behöver bekräftas i kliniska prövningar; vid misstänkta anfall under en strokeliknande episod ska antiepileptisk behandling inledas skyndsamt, och intravenösa kortikosteroider kan ha effekt i det akuta skedet [10]. Nytta och risk måste därför värderas individuellt.

Om folatbrist i cerebrospinalvätskan har påvisats kan peroral folinsyra ges.

Läkemedel och exponeringar som bör undvikas

Läkemedel som kan påverka mitokondriell funktion negativt bör om möjligt undvikas [5]. Detta gäller bland annat:

• propofol
• barbiturater
• valproat i höga doser

Valproat är särskilt kontraindicerat vid patogena POLG-varianter och möjligen även vid andra genetiska förändringar som påverkar stabiliteten eller replikationen av mitokondriellt DNA; valproat kan utlösa fulminant leversvikt och förvärra kramper hos dessa patienter [5]. Vid epilepsi föredras i stället antiepileptika med låg mitokondriell toxicitet, såsom levetiracetam, lamotrigin, gabapentin och zonisamid [5].

Vid mtDNA-varianten m.1555A>G i genen för 12S-rRNA ska aminoglykosider strikt undvikas på grund av ärftlig känslighet för aminoglykosidutlöst ototoxicitet; inför planerad långtidsbehandling med aminoglykosider bör screening för homoplasmiska m.1555A>G och m.1494C>T övervägas [5].

Personer med LHON, inklusive symtomfria bärare, bör starkt avrådas från rökning och rekommenderas måttlig alkoholkonsumtion. I en multicenterstudie av 196 drabbade och 206 icke-drabbade bärare från 125 LHON-släkter var rökning en oberoende riskfaktor för synförlust, och den livstidsberoende kliniska penetransen var 93 % hos manliga rökare, jämfört med 66 % hos manliga icke-rökare och 33 % hos kvinnliga rökare [11].

Övervakning och prognos

Uppföljningen bör inriktas på tidig upptäckt av epilepsi, gastrointestinal dysfunktion, tilltagande svaghet, diabetes, annan endokrin påverkan, hjärtrytmrubbningar, hörselnedsättning, ptos och katarakt. Nytillkomna fokala neurologiska symtom eller diskreta förändringar av det mentala tillståndet kräver skyndsam bedömning med tanke på möjliga subkliniska anfall.

Prognosen kan inte förbättras genom botande behandling i nuläget, men konsekvent behandling av komplikationer och undvikande av skadliga exponeringar kan minska sjukdomsbördan. Elamipretid och KL-1333 prövas kliniskt. I en öppen studie av tio barn med Leighs syndrom sågs förbättring av flera funktionsmått efter behandling med alfa-tokotrienol, men fynden är otillräckliga för att fastställa effekten eller påverkan på långtidsprognosen.

Källor

1. Protasoni M, Zeviani M. Mitochondrial Structure and Bioenergetics in Normal and Disease Conditions. Int J Mol Sci 2021. PMID: 33435522
2. Singh LN, Kao SH, Wallace DC. Unlocking the Complexity of Mitochondrial DNA: A Key to Understanding Neurodegenerative Disease Caused by Injury. Cells 2021. PMID: 34943968
3. El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial Cardiomyopathies. Front Cardiovasc Med 2016. PMID: 27504452
4. Alston CL, Rocha MC, Lax NZ m.fl. The genetics and pathology of mitochondrial disease. J Pathol 2016. PMID: 27659608
5. Gruosso F, Montano V, Simoncini C m.fl. Therapeutical Management and Drug Safety in Mitochondrial Diseases (Update 2020). J Clin Med 2020. PMID: 33383961
6. Chin HL, Lai PS, Tay SKH. A clinical approach to diagnosis and management of mitochondrial myopathies. Neurotherapeutics 2023. PMID: 38241155
7. Mancuso M, Lopriore P, Lamperti C m.fl. Current management of primary mitochondrial disorders in EU countries: the European Reference Networks survey. J Neurol 2023. PMID: 37831128
8. Orsucci D, Caldarazzo Ienco E, Siciliano G m.fl. Mitochondrial disorders and drugs: what every physician should know. Drugs Context 2019. PMID: 31391854
9. Wen H, Deng H, Li B m.fl. Mitochondrial diseases: from molecular mechanisms to therapeutic advances. Signal Transduct Target Ther 2025. PMID: 39788934
10. Mancuso M, Bellusci M, Carelli V m.fl. Diagnostic Criteria and Management of MELAS and Stroke-Like Episodes: Consensus-Based Statements. Eur J Neurol 2026. PMID: 41999163
11. Kirkman MA, Yu-Wai-Man P, Korsten A m.fl. Gene-environment interactions in Leber hereditary optic neuropathy. Brain 2009. PMID: 19525327