Autoimmunitet vid typ 1 diabetes

Sammanfattning

Typ 1 diabetes är i de flesta fall en T-cellsmedierad autoimmun sjukdom där insulinproducerande betaceller successivt förloras. Autoantikroppar mot insulin, GAD65, IA-2 och ZnT8 är markörer för processen, men anses inte vara den huvudsakliga orsaken till betacellsskadan. Två eller fler bekräftade ö-autoantikroppar innebär presymtomatisk typ 1 diabetes även vid normalt glukos. Normoglykemi klassificeras som stadium 1, dysglykemi som stadium 2 och diabetes enligt glykemiska kriterier som stadium 3. Hos barn med flera autoantikroppar är risken för stadium 3 omkring 44 procent inom 5 år och över 80 procent inom 15 år. Vid stadium 2 är risken omkring 75 procent inom 5 år [1,2].

Vid nydebuterad diabetes används ö-autoantikroppar främst när diabetestypen är osäker. GAD-antikroppar analyseras vanligen först, följt av IA-2- och ZnT8-antikroppar om misstanken kvarstår. Insulinautoantikroppar är endast diagnostiskt tolkningsbara före påbörjad insulinbehandling. Ett negativt antikroppstest utesluter inte typ 1 diabetes, särskilt inte vid lång sjukdomsduration, men bör föranleda förnyad bedömning av typ 2 diabetes, monogen diabetes och andra diabetesformer.

Personer med typ 1 diabetes har ökad förekomst av annan autoimmun sjukdom, framför allt autoimmun tyreoideasjukdom och celiaki. Klinisk uppföljning bör därför inkludera riktad provtagning och uppmärksamhet på symtom som inte förklaras av glukosnivån. Bekräftad stadium 1 eller 2 kräver strukturerad metabol uppföljning, utbildning om symtom och ketos samt kontakt med diabetesspecialist. Teplizumab kan fördröja utvecklingen från stadium 2 till stadium 3 hos vissa personer, men behandlingen ersätter inte uppföljning och är inte etablerad som rutinbehandling i svensk diabetesvård.

Bakgrund och epidemiologi

Typ 1 diabetes som sjukdomskontinuum

Autoimmun typ 1 diabetes börjar vanligen långt före hyperglykemiska symtom. Hos en genetiskt mottaglig person uppstår immunreaktivitet mot antigen i de pankreatiska ö-cellerna. Processen kan därefter fortgå under månader, år eller decennier innan insulinproduktionen blir otillräcklig.

Det moderna stadieindelningssystemet skiljer därför mellan:

1. genetisk risk utan påvisad ö-autoimmunitet
2. påvisad ö-autoimmunitet med normal glukosmetabolism
3. ö-autoimmunitet med dysglykemi
4. diabetes enligt glykemiska kriterier

De tidiga stadierna är inte enbart riskfaktorer. Två eller fler bestående ö-autoantikroppar betraktas som etablerad tidig typ 1 diabetes eftersom progressionen är starkt förutsägbar [1,2].

Genetisk risk

HLA-regionen på kromosom 6 står för ungefär hälften av den ärftliga risken. De viktigaste riskhaplotyperna är HLA-DR3-DQ2 och HLA-DR4-DQ8, medan vissa HLA-varianter är skyddande. Även bland personer med högriskgenotyp utvecklar dock de flesta aldrig typ 1 diabetes. HLA-typning kan därför inte ensam diagnostisera eller förutsäga sjukdomen med tillräcklig precision [1,2].

Förstagradssläktingar till personer med typ 1 diabetes har upp till cirka 15 gånger högre risk än personer utan känd hereditet. Den absoluta risken anges till omkring 5 procent före 20 års ålder, jämfört med cirka 0,3 procent i befolkningen. Samtidigt saknar mer än 90 procent av barn som diagnostiseras med typ 1 diabetes känd familjehistoria [1]. En screeningstrategi som enbart omfattar släktingar missar därför majoriteten av framtida fall.

Miljöfaktorer

Incidensen av typ 1 diabetes har ökat snabbare än befolkningens genetiska sammansättning kan förändras. Miljöfaktorer anses därför bidra, sannolikt genom samspel med genetisk mottaglighet. Virusinfektioner, mikrobiom, nutrition, tillväxt och tidiga livsexponeringar har studerats, men någon enskild utlösande faktor kan inte användas kliniskt för diagnos eller individuell riskbedömning [1,2].

Immunologiska mekanismer

Betacellsskadan är främst T-cellsmedierad

Typ 1 diabetes karakteriseras av förlust av funktionell betacellsmassa. CD8-positiva cytotoxiska T-celler, CD4-positiva hjälpar-T-celler, antigenpresenterande celler och bristande immunologisk tolerans deltar i processen. Betacellerna kan samtidigt bidra genom stressreaktioner, antigenpresentation och ökad känslighet för inflammatorisk skada.

Autoantikropparna är framför allt lätt mätbara markörer för en bredare autoimmun reaktion. De visar att immunologisk tolerans mot ö-cellsantigen har brutits, men antikroppsnivån motsvarar inte direkt den återstående betacellsmassan. Standardiserade kliniska T-cellstester saknas, vilket är skälet till att autoantikroppar används i diagnostik och screening [2].

Viktiga ö-autoantikroppar

Vilken autoantikropp som uppträder först varierar med ålder och genetisk bakgrund. Insulinautoantikroppar ses ofta först hos små barn, medan GADA är vanligare som första markör hos äldre barn och vuxna. IA-2A och ZnT8A är kopplade till snabbare progression när de förekommer tillsammans med andra autoantikroppar [2,3].

Klinisk betydelse och stadieindelning

Stadium 1 och 2 är symtomfria

Autoimmuniteten ger inte i sig typiska kliniska symtom. Personer i stadium 1 är normoglykemiska och har vanligen inga manifestationer som kan upptäckas utan screening. Stadium 2 innebär mätbar dysglykemi, men klassiska diabetessymtom saknas fortfarande.

I stadium 3 kan presentationen variera från laboratoriemässigt diagnostiserad diabetes utan symtom till polyuri, polydipsi, viktnedgång, trötthet, dehydrering och diabetesketoacidos. Autoimmun diabetes hos vuxna kan utvecklas långsamt och initialt misstolkas som typ 2 diabetes.

Stadieindelning

Stadium 1 kräver flera bekräftade autoantikroppar och normal glukosmetabolism. Hos barn med stadium 1 utvecklar omkring 44 procent stadium 3 inom 5 år och mer än 80 procent inom 15 år. En enda autoantikropp innebär betydligt lägre risk, omkring 15 procent inom 15 år, och är inte liktydig med typ 1 diabetes [1].

Stadium 2 definieras av flera autoantikroppar i kombination med dysglykemi. Omkring 75 procent av barn med stadium 2 utvecklar stadium 3 inom 5 år och livstidsrisken närmar sig 100 procent [1,2].

Utredning och diagnostik

När ska ö-autoantikroppar analyseras?

Vid tydlig nydebuterad typ 1 diabetes hos ett barn med ketos, uttalad hyperglykemi och omedelbart insulinbehov behöver antikroppssvaret inte inväntas innan behandling inleds. Analysen kan ändå vara värdefull för etiologisk klassificering.

Hos vuxna är ö-autoantikroppar särskilt relevanta vid:

• normal eller låg kroppsvikt utan tydliga tecken på insulinresistens
• snabb försämring av glukoskontrollen
• ketos eller ketoacidos
• tidigt behov av insulin efter en diagnos som typ 2 diabetes
• personlig eller familjär förekomst av autoimmun sjukdom
• osäkerhet mellan typ 1 diabetes, typ 2 diabetes och monogen diabetes

Vid osäker diabetestyp är GADA vanligen lämplig förstahandsanalys. Om GADA är negativ men den kliniska misstanken kvarstår bör IA-2A och ZnT8A analyseras. IAA kan användas om provet tas före första insulindosen. Diagnosen måste bygga på en sammanvägning av sjukdomsförlopp, autoantikroppar, C-peptid, hereditet och metabola drag [4].

flowchart TD
    A[Nydebuterad diabetes eller osäker diabetestyp]
    A --> B{Ketos, ketoacidos, uttalad hyperglykemi eller klinisk insulinbrist?}
    B -- Ja --> C[Akut bedömning och behandling med vätska, insulin och elektrolytkontroll enligt klinisk bild]
    C --> D[Etiologisk utredning parallellt, invänta inte antikroppssvar]
    B -- Nej --> E[Bedöm sjukdomsförlopp, kroppssammansättning, insulinresistens, hereditet och associerad autoimmunitet]
    E --> F[Analysera GADA]
    F --> G{GADA positiv?}
    G -- Ja --> H[Talar för autoimmun diabetes, värdera nivå, klinik, C-peptid och vid behov ytterligare ö-autoantikroppar]
    G -- Nej, klinisk misstanke kvarstår --> I[Analysera IA-2A och ZnT8A]
    I -.-> J((Varning: IAA är diagnostiskt tolkningsbar endast före första insulindosen))
    I --> K[Typ 1 diabetes är inte utesluten]
    K --> L[Ompröva typ 2 diabetes, monogen diabetes, pankreassjukdom, läkemedelsutlöst diabetes och andra atypiska former; komplettera med C-peptid tolkat tillsammans med samtidig glukosnivå, njurfunktion och sjukdomsduration]
    D --> Z[Sammanvägd klinisk klassificering]
    H --> Z
    L --> Z

Praktisk utredningsgång när diabetestypen är osäker. Akut behandling av insulinbrist eller ketoacidos får aldrig invänta antikroppssvar.

Tolkning av antikroppsresultat

Ett positivt resultat måste bedömas i kliniskt sammanhang.

• Flera olika autoantikroppar ger betydligt högre specificitet för typ 1 diabetes än en enstaka lågpositiv analys.
• Ett screeningfynd bör bekräftas i ett nytt prov, helst med en validerad metod och vid behov genom ett referenslaboratorium [1,5].
• En enstaka GADA-positivitet, särskilt med lågt värde och utan metabol avvikelse, kan vara ospecifik.
• Ett negativt test utesluter inte typ 1 diabetes. Autoantikroppar kan ha försvunnit, analysutbudet kan vara ofullständigt eller autoimmuniteten kan vara riktad mot antigen som inte ingår i rutintestningen.
• Insulinantikroppar efter insulinstart kan inte skiljas säkert från antikroppar som inducerats av behandlingen.
• Upprepade antikroppsnivåer används normalt inte för att följa behandlingssvar vid etablerad stadium 3. Glukoskontroll och C-peptid är mer kliniskt relevanta mått på kvarvarande betacellsfunktion.

Metabol stadieindelning

Oral glukosbelastning är referensmetod för att skilja stadium 1 från stadium 2 hos en person med flera autoantikroppar. Hos barn ges glukos 1,75 g/kg, maximalt 75 g, efter fasta. Minst 150 g kolhydrat per dag under de föregående tre dagarna rekommenderas inför belastningen [1].

I frånvaro av symtom bör ett resultat som uppfyller diabeteskriterier bekräftas med ett nytt prov. Vid klassiska symtom och tydlig hyperglykemi ska insulinbrist och ketos bedömas omedelbart, utan att invänta upprepad provtagning.

HbA1c är praktiskt men mindre känsligt än glukosbelastning vid tidig sjukdom, särskilt hos små barn som kan progrediera snabbt. HbA1c påverkas dessutom av exempelvis hemoglobinopatier, järnbrist, hemolys och förändrad erytrocytomsättning. Kontinuerlig glukosmätning kan visa stigande glukosnivåer och ökad variabilitet, men det finns ännu inte tillräckligt standardiserade gränser för att ersätta oral glukosbelastning i alla situationer [1].

C-peptid

C-peptid är en markör för endogen insulinsekretion. Provet är användbart vid oklar diabetestyp, men måste tolkas tillsammans med samtidig glukosnivå, njurfunktion, sjukdomsduration och pågående behandling.

Lågt eller omätbart C-peptid vid samtidig hyperglykemi talar för uttalad insulinbrist. Bevarat C-peptid tidigt efter diagnosen utesluter däremot inte typ 1 diabetes, eftersom många patienter har en period med kvarvarande insulinsekretion. Hos vuxna med långsam autoimmun progression kan betydande C-peptidproduktion finnas kvar i flera år.

Screening och handläggning före stadium 3

Vem bör erbjudas screening?

Befolkningsscreening med ö-autoantikroppar är möjlig och kan minska risken för ketoacidos genom strukturerad uppföljning. I program där antikroppspositiva barn följs regelbundet har andelen ketoacidos vid diagnos kunnat reduceras till under 5 procent, jämfört med betydligt högre nivåer bland barn som diagnostiseras efter spontan symtomdebut [1].

Screening är ändå inte okomplicerad. Den kräver:

• tillgång till standardiserade autoantikroppsanalyser
• bekräftelse av positiva resultat
• kapacitet för långvarig metabol uppföljning
• utbildning om hyperglykemi och ketoacidos
• psykologiskt stöd
• tydlig ansvarsfördelning mellan primärvård och diabetesspecialist

I Sverige är allmän befolkningsscreening för presymtomatisk typ 1 diabetes inte etablerad nationell rutin. Provtagning av symtomfria personer bör därför vanligen ske inom strukturerade regionala program, specialistvård eller forskning. Förstagradssläktingar kan informeras om att screening och preventionsstudier kan vara tillgängliga, men ett positivt fynd ska inte lämnas utan planerad uppföljning.

Uppföljning vid en autoantikropp

En enstaka autoantikropp ska bekräftas i ett andra prov. Hos barn under 3 år rekommenderas tätare kontroll eftersom övergång till flera autoantikroppar och stadium 3 kan gå snabbare. ISPAD föreslår kontroll av autoantikroppar ungefär var sjätte månad hos barn under 3 år samt årlig kontroll under en begränsad period hos äldre barn. Metabol kontroll med HbA1c och slumpmässigt glukos kan göras parallellt [1].

En persisterande enstaka autoantikropp innebär ökad risk men ska inte benämnas stadium 1. Om ytterligare autoantikroppar tillkommer ska personen stadieindelas metaboliskt.

Uppföljning vid stadium 1

Bekräftade multipla autoantikroppar bör leda till kontakt med diabetesspecialist och till oral glukosbelastning eller annan strukturerad bedömning av glukosmetabolismen.

För barn med stadium 1 föreslås kontroll av HbA1c och slumpmässigt venöst eller kapillärt glukos:

• var tredje månad under 3 års ålder
• var sjätte månad vid 3 till 9 års ålder
• årligen från 10 års ålder

Intervallen måste individualiseras. Tätare uppföljning är motiverad vid stigande HbA1c, IA-2A, tre eller fyra autoantikroppar, mycket ung ålder vid serokonversion eller nytillkomna symtom [1].

Uppföljning vid stadium 2

Stadium 2 bör bedömas av diabetolog eller barnendokrinolog. HbA1c och glukos kan följas ungefär var tredje månad hos barn och ungdomar samt minst var sjätte månad hos vuxna. Oral glukosbelastning används när exakt stadieindelning behövs, exempelvis inför immunmodulerande behandling eller en preventionsstudie [1,5].

Patient och familj ska få information om:

• polyuri, polydipsi, trötthet och viktnedgång
• illamående, kräkningar, buksmärta och Kussmaulandning som tecken på ketoacidos
• när kapillärt glukos och ketoner ska kontrolleras
• hur diabetesteamet nås
• att progression kan gå snabbt även efter en period med stabila prover

Uppföljning reducerar risken för ketoacidos, men kan samtidigt orsaka oro och sjukdomskänsla hos en person utan symtom. Psykologiskt stöd och tydlig riskkommunikation är därför en del av handläggningen [1,5].

Differentialdiagnoser

Typ 2 diabetes

Övervikt utesluter inte typ 1 diabetes, och insulinresistens kan förekomma samtidigt med autoimmun insulinbrist. Typ 2 diabetes talar mer sannolikt för långsamt förlopp, uttalad insulinresistens, stark hereditet och bevarad C-peptid över tid utan ö-autoantikroppar. Ketoacidos kan dock förekomma även vid typ 2 diabetes.

Monogen diabetes

Monogen diabetes bör övervägas vid:

• diabetes hos flera generationer med autosomalt dominant mönster
• diagnos under de första levnadsmånaderna
• långvarigt stabil mild fastehyperglykemi
• negativa ö-autoantikroppar
• bevarad endogen insulinsekretion flera år efter diagnosen
• syndromiska fynd, exempelvis njur-, lever-, hörsel- eller neurologiska avvikelser

Genetisk diagnostik kan ändra behandling och ärftlighetsrådgivning.

Pankreassjukdom och läkemedelsutlöst diabetes

Kronisk pankreatit, pankreaskirurgi, cystisk fibros, hemokromatos och pankreascancer kan orsaka diabetes genom förlust av pankreasvävnad. Glukokortikoider, vissa antipsykotiska läkemedel och immunkontrollpunktshämmare kan också ge diabetes. Immunkontrollpunktshämmare kan utlösa en abrupt insulinbrist som kliniskt liknar typ 1 diabetes, ibland utan påvisbara ö-autoantikroppar.

Ketosbenägen diabetes och andra atypiska former

Vissa patienter presenterar sig med ketoacidos men återfår senare betydande insulinsekretion. Klassificeringen kräver uppföljning med autoantikroppar och C-peptid efter att den akuta metabola störningen har korrigerats.

Behandling

Etablerad stadium 3

Insulin är livsnödvändigt vid kliniskt betydande autoimmun insulinbrist. Autoantikropparnas antal eller nivå avgör inte om insulin ska sättas in. Behandlingen styrs av glukosnivåer, symtom, ketoner, syra-basstatus och klinisk bild.

Vid misstänkt stadium 3 med ketos eller ketoacidos ska akut handläggning prioriteras. Autoantikroppssvar får aldrig fördröja vätska, insulin, elektrolytkontroll eller sjukhusbedömning.

Immunmodulerande behandling

Teplizumab är en monoklonal antikropp riktad mot CD3 på T-celler. I en randomiserad fas 2-studie fick 76 högriskpersoner med stadium 2 en 14 dagar lång intravenös behandlingskur eller placebo. Medianvärdet för tid till stadium 3 var 48,4 månader med teplizumab och 24,4 månader med placebo. Hazardkvoten var 0,41, med 95 procents konfidensintervall 0,22 till 0,78. Vanliga behandlingsrelaterade fynd var hudutslag och övergående lymfopeni [6].

Resultaten innebär en fördröjning, inte bot eller säker prevention. Underlaget byggde huvudsakligen på vita förstagradssläktingar, majoriteten barn eller ungdomar, och studien var liten. Behandlingen kräver säkerställd stadium 2, infektionsbedömning, laboratorieövervakning och erfarenhet av immunterapi.

Teplizumab är godkänt i USA för vissa personer från 8 års ålder med stadium 2. Tillgänglighet, godkänd indikation och finansiering skiljer sig mellan länder. Behandlingen är inte etablerad rutin i svensk diabetesvård och bör handläggas av specialiserat centrum, med kontroll av aktuellt nationellt godkännande och möjlighet till klinisk studie.

Andra immunmodulerande behandlingar, bland annat abatacept, rituximab, lågdos antitymocytglobulin och olika antigenbaserade strategier, har studerats. Vissa har visat bevarande av C-peptid eller påverkan på sjukdomsprogression i särskilda grupper, men de utgör inte standardbehandling för presymtomatisk typ 1 diabetes [1].

Vad förebygger inte typ 1 diabetes?

Det finns inte tillräckligt stöd för att rekommendera särskild kost, vitaminer, probiotika, insulin tillfört oralt eller nasalt eller andra kosttillskott för att förhindra stadium 3. Patienter ska inte uppmanas att undvika normala vaccinationer eller begränsa fysisk aktivitet på grund av ö-autoantikroppar.

Associerad autoimmunitet

Förekomst

Den genetiska och immunologiska mottagligheten vid typ 1 diabetes ökar risken för flera andra autoimmuna sjukdomar. I en metaanalys av 180 studier och 293 889 personer med typ 1 diabetes var den sammanvägda förekomsten:

Studierna var heterogena och inkluderade olika åldrar, populationer och diagnostiska definitioner. Förekomsten av hypotyreos ökade med stigande ålder [7].

Autoimmun tyreoideasjukdom

Autoimmun tyreoideasjukdom är den vanligaste associerade autoimmuna manifestationen. Både Hashimotos tyreoidit och Graves sjukdom förekommer.

Tänk på tyreoidearubbning vid:

• oförklarlig förändring av insulinbehov
• tillväxtavvikelse hos barn
• trötthet, frusenhet eller förstoppning
• takykardi, tremor, värmeintolerans eller viktnedgång
• struma eller ögonsymtom
• menstruationsrubbning

TSH är förstahandsprov, kompletterat med fritt T4. Tyreoperoxidasantikroppar kan användas för att fastställa autoimmun etiologi och bedöma framtida risk, men ska inte ersätta funktionsprover.

Celiaki

Celiaki kan vara asymtomatisk eller ge diarré, buksmärta, förstoppning, järnbrist, viktnedgång, avplanad tillväxt, osteopeni eller svårförklarlig glukosvariation. Screening görs vanligen med IgA-antikroppar mot transglutaminas tillsammans med totalt IgA. Vid IgA-brist används IgG-baserad diagnostik.

Glutenfri kost ska inte inledas innan utredningen är slutförd eftersom antikroppsnivåer och tunntarmshistologi annars kan normaliseras. Positiv serologi bör handläggas enligt etablerad celiakidiagnostik.

Autoimmun gastrit och perniciös anemi

Överväg autoimmun gastrit vid makrocytos, järnbrist utan tydlig förklaring, lågt vitamin B12, glossit eller neurologiska symtom. Utredningen kan omfatta blodstatus, ferritin, vitamin B12 och vid behov antikroppar mot parietalceller eller intrinsic factor.

Primär binjurebarksvikt

Addisons sjukdom är ovanlig men potentiellt livshotande. Misstänk tillståndet vid oförklarligt minskat insulinbehov, återkommande hypoglykemi, viktnedgång, ortostatism, hyperpigmentering, hyponatremi eller hyperkalemi. Vid akut misstanke ska kortisol och ACTH tas om det kan ske utan att fördröja behandling. Screening av helt asymtomatiska personer med binjurebarksantikroppar är inte rutinmässigt motiverad utanför särskilda riskgrupper.

Autoimmuna polyglandulära syndrom

Typ 1 diabetes kan ingå i autoimmunt polyglandulärt syndrom. Kombinationen typ 1 diabetes och autoimmun tyreoideasjukdom är vanligast. Samtidig Addisons sjukdom medför särskild risk, eftersom kortisolbrist kan ge hypoglykemi och kraftigt sänkt insulinbehov.

Uppföljning och prognos

Efter positiv autoantikroppsanalys

Ett positivt screeningresultat ska alltid följas av:

1. bekräftelse i nytt prov
2. bedömning av hur många autoantikroppar som föreligger
3. metabol stadieindelning
4. information om absolut och tidsberoende progressionsrisk
5. plan för glukosuppföljning
6. utbildning om diabetessymtom och ketoacidos
7. utsedd kontakt inom vården
8. erbjudande om psykologiskt stöd och, där det är möjligt, preventionsstudie

Risken ska beskrivas utan falsk precision. Ålder, antal och typ av autoantikroppar, glukosutveckling och individuellt sjukdomsförlopp påverkar progressionen. Yngre barn, personer med IA-2A och personer med tre eller flera autoantikroppar progredierar generellt snabbare [1,2].

Efter diagnos av stadium 3

Ö-autoantikroppar behöver normalt inte följas seriellt. Fokus övergår till insulinbehandling, glukosmätning, utbildning, prevention av akuta komplikationer och screening för diabeteskomplikationer och associerade autoimmuna sjukdomar.

Kvarvarande C-peptid är kopplad till lägre risk för svår hypoglykemi och bättre metabol kontroll. Betacellsfunktionen minskar dock i varierande hastighet. En period med lågt insulinbehov efter diagnosen, ofta kallad partiell remission, betyder därför inte att autoimmuniteten har upphört.

Psykosociala aspekter

Presymtomatisk typ 1 diabetes kan innebära flera år av osäkerhet. Föräldrar till antikroppspositiva barn kan utveckla diabetesspecifik oro och depressiva symtom. Samtidigt kan förhandskunskap, strukturerad utbildning och kontakt med diabetesteam minska den akuta belastningen när stadium 3 utvecklas. Uppföljningen bör därför omfatta både medicinska och psykologiska behov [1,5].

Källor

1. Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ m.fl. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics 2024. PMID: 39662065
2. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA m.fl. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2015. PMID: 26404926
3. Kawasaki E. Type 1 diabetes and autoimmunity. Clinical Pediatric Endocrinology 2014. PMID: 25374439
4. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A m.fl. The Management of Type 1 Diabetes in Adults. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2021. PMID: 34593612
5. Phillip M, Achenbach P, Addala A m.fl. Consensus Guidance for Monitoring Individuals With Islet Autoantibody-Positive Pre-Stage 3 Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2024. PMID: 38912694
6. Herold KC, Bundy BN, Long SA m.fl. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31180194
7. Nederstigt C, Uitbeijerse BS, Janssen LGM m.fl. Associated auto-immune disease in type 1 diabetes patients: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 30508413