Myotonia congenita: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Myotonia congenita är en sällsynt, ärftlig skelettmuskelkanalopati orsakad av funktionsnedsättande varianter i CLCN1, som kodar för kloridkanalen ClC-1. Sjukdomen nedärvs autosomalt dominant (traditionellt kallad Thomsens sjukdom) eller autosomalt recessivt (Beckers sjukdom). Kärnsymtomet är fördröjd muskelrelaxation efter kontraktion. Stelheten är vanligen mest uttalad när rörelse påbörjas efter vila och minskar vid upprepade kontraktioner, det så kallade uppvärmningsfenomenet. Recessiv sjukdom är ofta svårare och kan ge övergående svaghet under de första sekunderna efter rörelsestart [1].

Diagnosen baseras på typisk anamnes och status, myotona urladdningar vid nål-EMG (elektromyografi) samt genetisk verifiering. CLCN1 och SCN4A bör vanligen analyseras parallellt, eftersom kloridkanalmyotoni överlappar kliniskt med natriumkanalmyotoni och paramyotonia congenita. Vid misstänkt recessiv sjukdom och endast en påvisad CLCN1-variant ska analysen kompletteras med kopietalsanalys för exonövergripande deletioner eller duplikationer. Myoton dystrofi måste aktivt uteslutas vid progressiv svaghet, katarakt, arytmi, andningspåverkan, kognitiva symtom eller annan multisystemsjukdom [1].

Milda symtom handläggs med information, planerad uppvärmning och minskad exponering för individuella utlösande faktorer. Vid funktionsbegränsande stelhet, fall, smärta eller övergående svaghet är mexiletin eller lamotrigin förstahandsalternativ. Mexiletin har den mest omfattande placebokontrollerade evidensen, medan lamotrigin har jämförbar symtomlindring i studier men inte formellt visats vara icke underlägset mexiletin [2–6]. Behandlingen ska individualiseras och följas med patientrapporterad stelhet, praktiska funktionstest och biverkningskontroll. Inför anestesi ska patient och anestesiolog känna till diagnosen. Suxametonium ska undvikas eftersom det kan framkalla generaliserad myotoni och svår masseterspasm [7].

Bakgrund och epidemiologi

Myotonia congenita tillhör de icke-dystrofiska myotonierna, en grupp monogena skelettmuskelkanalopatier utan den progressiva muskeldystrofi och multisystempåverkan som kännetecknar myoton dystrofi. Gruppen omfattar dels CLCN1-relaterad kloridkanalmyotoni, dels SCN4A-relaterad natriumkanalmyotoni och paramyotonia congenita [1,8].

Nationella uppskattningar av punktprevalensen för samtliga icke-dystrofiska myotonier ligger omkring 0,75 per 100 000 invånare i Storbritannien och 1,70 per 100 000 i Nederländerna. Prevalensen kan vara betydligt högre i geografiskt isolerade populationer genom grundareffekter [1]. Exakta svenska prevalensdata saknas i den granskade litteraturen.

Sjukdomen kan debutera från spädbarnsålder till vuxen ålder, men symtomen börjar oftast under första levnadsdecenniet. I en prospektiv kohort var medianåldern för debut av stelhet cirka 10 år vid kloridkanalmyotoni, jämfört med cirka 5 år vid natriumkanalmyotoni [9]. Lindrig dominant sjukdom kan förbli odiagnostiserad långt upp i vuxen ålder. Diagnosen kan då aktualiseras genom en komplikation vid anestesi, utredning av muskelstelhet eller genetisk diagnostik hos en släkting.

Dominant och recessiv sjukdom

Den traditionella indelningen bygger på nedärvningssätt:

Fenotypen kan inte alltid förutsägas av nedärvningssättet. Samma variant kan ge varierande symtom inom en familj, och vissa varianter har både dominant och recessiv fenotyp. I en nyare grekisk kohort hade 84 procent recessiv och 16 procent dominant sjukdom, men fördelningen påverkas av remitteringsmönster och populationsspecifika varianter [10]. Fler än 200 sjukdomsassocierade CLCN1-varianter har beskrivits, spridda över hela genen [11]. En italiensk kohort med 106 probander identifierade 75 olika varianter, vilket illustrerar den genetiska heterogeniteten [12].

Patofysiologi

ClC-1 uttrycks nästan uteslutande i skelettmuskulatur och svarar för huvuddelen av muskelmembranets vilokonduktans. Under normal muskelaktivitet ansamlas kalium i T-tubuli. Kloridkonduktansen motverkar då efterdepolarisering och stabiliserar membranpotentialen.

Funktionsnedsättande CLCN1-varianter minskar kloridkonduktansen. Kaliumansamlingen efter en aktionspotential kan därmed framkalla en ny depolarisering och upprepade aktionspotentialer. Denna hyperexcitabilitet ger de repetitiva, tilltagande och avtagande urladdningar som hörs och ses som elektrisk myotoni vid nål-EMG [1,11].

ClC-1 fungerar som en dimer. Många dominant nedärvda varianter utövar en dominant negativ effekt, där den förändrade subenheten försämrar funktionen även hos den normala subenheten. Recessiva varianter ger ofta en allel som inte producerar en fungerande kanal. En ensam recessiv allel lämnar vanligen tillräcklig kloridkonduktans för att förhindra klinisk myotoni [1,11].

En del varianter påverkar kanalens öppning och stängning, medan andra försämrar veckning, intracellulär transport eller stabilitet i cellmembranet. Sambandet mellan variant, laboratoriemätt kanalfunktion och klinisk svårighetsgrad är därför inte linjärt [11]. Ofullständig penetrans, modifierande varianter och könsskillnader kan ytterligare komplicera genetisk rådgivning. Heterozygota bärare av recessiva varianter kan exempelvis sakna kliniska symtom men ändå ha myotona urladdningar vid EMG [13].

Klinisk bild

Muskelstelhet och uppvärmningsfenomen

Myotoni innebär fördröjd relaxation efter viljemässig kontraktion eller mekanisk retning. Patienten beskriver ofta att:

• benen låser sig när hen börjar gå efter att ha suttit
• det är svårt att ta de första stegen, springa eller gå i trappor
• handen inte öppnas omedelbart efter ett kraftigt grepp
• stelheten minskar när samma rörelse upprepas
• plötsliga rörelser efter vila kan leda till snubbling eller fall
• symtomen blir värre av kyla, stress, trötthet eller långvarig inaktivitet

Uppvärmningsfenomenet är särskilt karakteristiskt. Upprepade kontraktioner minskar successivt stelhet och övergående svaghet. Objektiva gångstudier hos patienter med recessiv sjukdom har visat förbättrad balans, kortare tid för uppgifter och minskad bålinstabilitet efter upprepning [14].

Kyla kan förvärra även CLCN1-relaterad myotoni och är därför inte diagnostisk för SCN4A-sjukdom. Däremot talar en tydlig försämring vid fortsatt aktivitet (paradoxal myotoni), särskilt i ögonlock eller ansikte efter kylning, starkt för natriumkanalopati [1,9].

Övergående och fast svaghet

Recessiv myotonia congenita kan ge övergående svaghet när rörelse påbörjas efter vila. Svagheten varar vanligen bara några sekunder och förbättras tillsammans med myotonin vid fortsatt aktivitet. Den kan vara mer funktionsbegränsande än stelheten och orsaka fall när patienten reser sig eller börjar springa.

Bestående svaghet är ovanlig. Mild proximal svaghet kan förekomma, men tydligt progredierande, distal eller respiratorisk svaghet bör föranleda förnyad diagnostisk bedömning. Långvariga episoder med paralys under minuter, timmar eller dagar talar mer för en SCN4A-relaterad periodisk paralys än för myotonia congenita [1].

Smärta, kramper och fatigue

Stelhet är det vanligaste och mest karakteristiska symtomet, men smärta, muskelkramper och fatigue är kliniskt viktiga. I en prospektiv kohort var stelhet det mest framträdande symtomet hos mellan 67 och 100 procent beroende på genetisk undergrupp [9]. Smärta och fatigue kan påverka livskvaliteten mer än den objektivt uppmätta myotonin [1].

Patienter med smärtdominerad sjukdom kan initialt få diagnosen fibromyalgi. Förekomst av rörelseutlöst låsning, uppvärmningsfenomen, muskelhypertrofi eller myotona urladdningar bör väcka misstanke om en samtidig eller alternativ muskelkanalopati [15].

Statusfynd

Undersökningen bör göras både efter vila och efter upprepade rörelser. Ett normalt status efter att patienten har gått från väntrummet utesluter inte sjukdomen.

Bedöm följande:

1. Handgreppsmyotoni: Patienten knyter handen maximalt under 5 till 10 sekunder och öppnar den snabbt. Notera fördröjningen och upprepa fem gånger.
2. Ögonlocksmyotoni: Patienten blundar kraftigt under 5 till 10 sekunder och öppnar ögonen snabbt.
3. Perkussionsmyotoni: Perkutera thenarmuskulatur eller underarmens extensormuskler och observera en kvarstående kontraktion.
4. Uppvärmning eller paradoxal myotoni: Bedöm om relaxationstiden förbättras eller försämras under upprepning.
5. Övergående svaghet: Testa exempelvis armbågsflexion omedelbart efter vila och efter upprepade kontraktioner.
6. Gång och uppresning: Låt patienten resa sig snabbt efter några minuters sittande och därefter gå, vända, gå i trappa och upprepa uppgiften.
7. Muskelvolym: Generaliserad muskelhypertrofi, ibland kallad atletisk habitus, är vanligast vid recessiv sjukdom.
8. Fast svaghet och systemsymtom: Leta efter fynd som talar för annan diagnos.

Handgreppsmyotoni förekommer vid både CLCN1- och SCN4A-sjukdom. Ögonlocksmyotoni och paradoxal myotoni är vanligare vid SCN4A-varianter. Övergående svaghet efter vila är däremot starkt associerad med recessiv kloridkanalmyotoni [1,9].

Barn

Hos barn kan symtomen beskrivas indirekt som klumpighet, svårigheter att springa eller hoppa, frekventa fall, stel gång eller oförmåga att öppna handen efter ett grepp. Kontrakturer och skolios är ovanliga men rapporterade. Uttalad neonatal hypertoni, apné, stridor eller episodisk laryngospasm talar främst för SCN4A-relaterad sjukdom och kräver skyndsam specialistbedömning [1].

Utredning och diagnostik

Klinisk anamnes

Efterfråga:

• debutålder och utveckling över tid
• fördröjd relaxation i händer, ben, käke, tunga eller ögonlock
• stelhet efter vila och förbättring vid upprepning
• försämring vid fortsatt aktivitet
• känslighet för kyla, stress, fasta eller kaliumrik kost
• övergående svaghet och dess duration
• fall, arbetshinder och begränsning av fysisk aktivitet
• smärta, kramper och fatigue
• anestesikomplikationer
• katarakt, hjärtarytmi, synkope, dysfagi, andningsbesvär, kognitiva symtom och gastrointestinala symtom
• läkemedel som kan ge eller förvärra neuromuskulära symtom
• minst tre generationers släktanamnes

En till synes negativ familjeanamnes utesluter inte dominant sjukdom, eftersom penetransen kan vara ofullständig. Den utesluter inte heller recessiv sjukdom, där föräldrar och syskon kan vara asymtomatiska bärare.

Basal laboratorieutredning

Kreatinkinas är ofta normalt men kan vara lätt till måttligt förhöjt, typiskt upp till cirka tre gånger laboratoriets övre referensgräns. En betydligt högre nivå bör leda till utredning av inflammatorisk, metabol eller strukturell muskelsjukdom. Analysera även TSH och fritt T4 eftersom uttalad hypotyreos kan ge muskelstelhet och elektrisk myotoni [1].

Elektrolyter, njurfunktionsprov och leverstatus tas utifrån klinisk bild och inför läkemedelsbehandling. Kalium bör analyseras under eller omedelbart efter en längre svaghetsattack om periodisk paralys övervägs.

Muskelbiopsi ingår inte i rutinutredningen av en typisk och genetiskt verifierad myotonia congenita. Muskel-MR och ultraljud är inte heller diagnostiska förstahandsundersökningar [1].

Elektromyografi

Nål-EMG används för att bekräfta elektrisk myotoni och bedöma om det finns samtidig myopati. Myotona urladdningar är repetitiva potentialer med frekvens omkring 20 till 80 Hz, vars amplitud och frekvens tilltar och avtar. Ljudet beskrivs klassiskt som ett accelererande och avtagande motorljud [1].

Sensitiviteten blir hög om flera muskler undersöks bilateralt. Ett rekommenderat urval är tibialis anterior, quadriceps, första dorsala interosseus och biceps brachii, med upprepade instick i varje muskel. Ett begränsat normalt EMG i en enda muskel är inte tillräckligt för att avskriva misstanken.

Elektrisk myotoni är inte specifik. Den kan ses vid myoton dystrofi, vissa inflammatoriska och ärftliga myopatier, Pompes sjukdom och efter vissa läkemedel. Myopatiska motorenhetspotentialer, uttalad spontanaktivitet utan typisk myotoni eller neuromyotona urladdningar bör leda utredningen i annan riktning [1].

Kort ansträngningstest

Ett kort ansträngningstest kan ge stöd för kanaltyp när genetiken är negativ eller visar en variant med osäker betydelse. Patienten kontraherar vanligen abductor digiti minimi maximalt under 10 till 12 sekunder. Den summerade muskelaktionspotentialen (compound muscle action potential, CMAP) registreras direkt efter kontraktionen och därefter var tionde sekund under cirka 50 sekunder. Testet upprepas tre gånger, gärna efter kylning och återuppvärmning.

En minskning av både CMAP-amplitud och area med mer än 20 procent betraktas som tydligt patologisk enligt etablerade protokoll [1]. Vid recessiv myotonia congenita ses ofta störst dekrement efter första kontraktionen, med återhämtning vid upprepning, motsvarande Fourniermönster II. Paramyotonia congenita ger oftare ett tilltagande dekrement efter upprepning och kylning, medan natriumkanalmyotoni ofta saknar dekrement [16].

Testet är stödjande men inte diagnostiskt ensamt. I en prospektiv kohort hade 59,3 procent av deltagarna med kloridkanalvariant minst 10 procents CMAP-dekrement [9]. Lågfrekvent repetitiv nervstimulering kan också påvisa övergående dekrement vid recessiv sjukdom. I en studie var sensitiviteten 66 procent och testet negativt hos samtliga undersökta patienter med dominant CLCN1-sjukdom eller SCN4A-myotoni [17].

Genetisk diagnostik

Vid klinisk och elektrofysiologisk misstanke rekommenderas samtidig analys av CLCN1 och SCN4A, vanligen i en panel för muskelkanalopatier. Sekvensanalys bör omfatta kodande exon och spliceområden. En definitiv molekylär diagnos kräver:

• en patogen eller sannolikt patogen heterozygot CLCN1-variant som är känd för dominant sjukdom
• två patogena eller sannolikt patogena CLCN1-varianter på olika alleler vid recessiv sjukdom

Om endast en recessiv variant påvisas ska laboratoriet komplettera med analys av exonövergripande deletioner och duplikationer. Sådana kopietalsförändringar identifierades hos 6 procent i en kohort med klinisk myotonia congenita [18].

Segregationsanalys hos föräldrar och andra släktingar kan fastställa om två varianter ligger på olika alleler och ge stöd vid klassificering av en variant med osäker betydelse. En sådan variant ska inte ensam användas för diagnos, prediktiv testning eller reproduktiva beslut. Klinisk fenotyp, populationsfrekvens, familjesegregation, tidigare rapporter och funktionella data måste vägas samman.

Genetisk vägledning bör erbjudas. Vid dominant sjukdom är risken för varje barn att ärva varianten 50 procent, men symtomens svårighetsgrad kan inte förutsägas säkert. Vid recessiv sjukdom har två bärare 25 procents sannolikhet för ett sjukt barn, 50 procents sannolikhet för ett friskt bärarbarn och 25 procents sannolikhet för ett barn utan familjens varianter.

flowchart TD
A["Misstänkt myotoni<br>stelhet eller låsning"] --> B["Anamnes och status<br>efter vila och upprepning"]
B --> C["Nål-EMG i flera muskler<br>bekräfta elektrisk myotoni"]
C -->|"Myotoni påvisad"| D["Genpanel med<br>CLCN1 och SCN4A"]
C -->|"Ingen myotoni"| E["Ompröva diagnosen<br>eller upprepa riktat EMG"]
D -->|"Patogen CLCN1-variant"| F["Fastställ dominant eller<br>recessiv nedärvning"]
D -->|"En recessiv variant"| G["Kopietalsanalys och<br>segregationsanalys"]
D -->|"Negativt eller variant<br>med osäker betydelse"| H["Kort ansträngningstest<br>uteslut differentialdiagnoser"]
F --> I["Information, genetisk<br>vägledning och behandling"]
G --> I
H --> I

Differentialdiagnoser

Den viktigaste differentialdiagnosen är myoton dystrofi. Myotonia congenita är begränsad till skelettmuskulaturen och ger vanligen normal livslängd. Hjärtarytmi, överledningsrubbning, katarakt, central sömnapné, hypoventilation, endokrin påverkan eller kognitiv funktionsnedsättning ska därför inte tillskrivas CLCN1-sjukdom utan separat utredning [1].

Behandling

Behandlingsmål

Det finns ingen sjukdomsmodifierande behandling. Målet är att minska stelhet, övergående svaghet, smärta och fall samt förbättra arbete, fysisk aktivitet och livskvalitet. Behandlingsbehovet avgörs av funktionspåverkan, inte av mängden myotona urladdningar vid EMG.

Icke-farmakologiska åtgärder

Alla patienter bör få information om uppvärmningsfenomenet och lära sig att förbereda aktivitet genom gradvis upprepade rörelser. Praktiska råd är:

• aktivera benmusklerna innan uppresning efter längre sittande
• börja gång eller löpning lugnt och undvik maximal acceleration direkt efter vila
• värm upp före fysisk träning och arbete med fallrisk
• använd ledstång i trappor om övergående svaghet förekommer
• undvik abrupt nedkylning om kyla förvärrar symtomen
• planera pauser så att de inte följs av en plötslig riskfylld rörelse
• informera skola, arbetsgivare och fysioterapeut om att stelheten förbättras med upprepning
• använd regelbunden fysisk aktivitet efter individuell förmåga

Träning är i regel säker och bör uppmuntras. Långvarig inaktivitet kan öka stelheten. Fysioterapeut eller arbetsterapeut kan bedöma fallrisk, arbetsmoment och behov av anpassningar.

Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling är motiverad vid funktionsbegränsande stelhet, återkommande fall, smärta, övergående svaghet eller betydande påverkan på arbete och dagliga aktiviteter. Natriumkanalblockad minskar muskelmembranets benägenhet till repetitiva aktionspotentialer.

Mexiletin

Mexiletin har det starkaste placebokontrollerade underlaget. I en randomiserad crossoverstudie med 59 patienter gav mexiletinhydroklorid 200 mg tre gånger dagligen signifikant minskad patientrapporterad stelhet, förbättrad livskvalitet och kortare handgreppsmyotoni jämfört med placebo. Gastrointestinala besvär var vanligast [2]. En annan randomiserad studie, där dosen titrerades till 600 mg mexiletinhydroklorid per dygn, minskade medianvärdet för stelhet från 71 till 16 mm på en 100 mm visuell analog skala, medan placebo inte gav motsvarande förbättring [3].

Aggregerade N-of-1-studier bekräftade en kliniskt betydelsefull effekt hos 24 av 27 fullföljande deltagare. Den genomsnittliga förbättringen i daglig stelhet var cirka 3 poäng på en 9-gradig skala jämfört med placebo [4].

Enligt produktresumén för Namuscla (kapsel med mexiletinhydroklorid motsvarande 167 mg mexiletin) är startdosen för vuxna 167 mg mexiletin en gång dagligen. Efter minst en vecka kan dosen ökas till 333 mg per dygn och efter ytterligare minst en vecka till 500 mg per dygn, fördelat över dagen, om effekt och tolerans motiverar det. Dygnsdosen ska inte överstiga 500 mg. Minst sju dagar mellan dosökningarna krävs för att steady state ska uppnås oavsett CYP2D6-polymorfism. Studiedoserna avser mexiletinhydroklorid: i den ena studien titrerades från 200 mg per dygn med 200 mg ungefär var tredje dag till 600 mg per dygn, vilket motsvarar cirka 500 mg mexiletin [3]. Långsammare titrering kan användas vid gastrointestinala biverkningar.

Ta anamnes på synkope, hjärtsjukdom och familjär plötslig död. Före behandlingsstart ska kardiolog göra en hjärtbedömning hos alla patienter med EKG, 24–48 timmars Holter-EKG och ekokardiografi. Elektrolyter kontrolleras och korrigeras före start och följs under behandlingen. En förnyad hjärtbedömning rekommenderas kort efter start, till exempel inom 48 timmar. Hos patienter med hjärtavvikelse görs hjärtbedömning med EKG före och efter varje dosökning.

Kardiella kontraindikationer enligt produktresumén:

• ventrikulär takyarytmi
• AV-block III eller block som kan utvecklas till totalt block: AV-block I med PR ≥ 240 ms och/eller QRS ≥ 120 ms, AV-block II, grenblock samt bi- och trifascikulärt block
• akut eller genomgången hjärtinfarkt eller patologiska Q-vågor
• symtomgivande kranskärlssjukdom
• hjärtsvikt med ejektionsfraktion under 50 %
• förmakstakyarytmi, förmaksflimmer eller förmaksfladder
• sinusknutedysfunktion, inklusive sinusfrekvens < 50/min
• samtidig behandling med läkemedel som ger torsades de pointes eller har smalt terapeutiskt fönster

Samtidig behandling med antiarytmika som kan ge torsades de pointes (Vaughan Williams klass IA, IC och III, till exempel kinidin, flekainid, propafenon, amiodaron och sotalol) är därmed kontraindicerad. Kombination med klass IB, II och IV (till exempel lidokain, fenytoin, betablockerare, verapamil och diltiazem) rekommenderas inte annat än i undantagsfall. Mexiletin sätts ut omedelbart vid överledningsrubbning eller om en kontraindikation upptäcks. Under underhållsbehandling tas EKG vartannat år hos patienter utan hjärtavvikelse. Vid hjärtavvikelse görs EKG, Holter-EKG och ekokardiografi minst årligen. Vanliga biverkningar är illamående, reflux, buksmärta, tremor och yrsel.

Tillgång, godkänd indikation och förskrivningsrestriktioner för mexiletin varierar mellan länder. Svensk tillgänglighet och eventuell licenshantering måste kontrolleras vid behandlingstillfället.

Lamotrigin

Lamotrigin är ett rimligt alternativ vid kontraindikation mot, otillräcklig effekt av eller biverkningar av mexiletin. I en randomiserad placebokontrollerad crossoverstudie gav lamotrigin en förbättring med i genomsnitt 1,3 steg på en 6-gradig myotonisk beteendeskala. Antalet som behövde behandlas (number needed to treat, NNT) var 2,6 [5].

I den studien gavs 25 mg dagligen under två veckor, därefter 50 mg, 150 mg och 300 mg dagligen under vardera två veckor. I klinisk praxis kan långsammare titrering vara lämplig för att minska risken för hudutslag. Patienten ska instrueras att avbryta behandlingen och omedelbart kontakta sjukvården vid utslag, slemhinneförändringar, feber eller ansiktssvullnad.

En direkt jämförelse mellan mexiletin och lamotrigin hos 60 vuxna visade genomsnittlig stelhet 2,54 med mexiletin och 2,77 med lamotrigin på en skala från 0 till 9. Den fördefinierade statistiska gränsen för att visa icke underlägsenhet uppnåddes inte, men förbättringarna från utgångsläget var likartade [6]. Resultatet stödjer båda som kliniskt relevanta alternativ, utan att visa att de är ekvivalenta.

Övriga läkemedel

Ranolazin har endast studerats öppet. Tretton patienter med myotonia congenita behandlades med 500 mg två gånger dagligen, med ökning till 1 000 mg två gånger dagligen, vilket motsvarar amerikansk maxdos. Stelhet, Timed Up and Go, handgreppsmyotoni och EMG-myotoni förbättrades efter fyra veckor, men frånvaron av kontrollgrupp innebär mycket låg evidensstyrka [19]. Enligt EU-produktresumén (Ranexa) är startdosen 375 mg två gånger dagligen och högsta rekommenderade dos 750 mg två gånger dagligen. Användningen vid myotoni är off-label. QT-förlängning och interaktioner måste beaktas.

Karbamazepin, fenytoin, flekainid och acetazolamid har använts, men stödet utgörs främst av små serier och äldre studier. En systematisk översikt bedömde att randomiserade studier stödjer mexiletin och lamotrigin, medan evidensen för andra natriumkanalblockerare och acetazolamid är begränsad [20]. Flekainid bör reserveras för specialistbehandling med kardiologisk riskbedömning och får inte kombineras med mexiletin.

Kinin rekommenderas inte på grund av risk för allvarliga hematologiska och kardiella biverkningar. Det finns inte heller stöd för botulinumtoxin vid generaliserad myotonia congenita [1].

Kombinationsbehandling saknar tillräckligt vetenskapligt stöd och bör endast övervägas av neurolog med erfarenhet av muskelkanalopatier.

Barn

Mexiletin (Namuscla) är godkänt för symtomatisk behandling av myotoni vid icke-dystrofisk myotoni hos barn från 6 år som väger minst 20 kg och hos ungdomar 12–17 år. Dosen är viktbaserad, med högsta dygnsdos cirka 187 mg vid 20–30 kg, cirka 250 mg vid 30–40 kg, cirka 375 mg vid 40–60 kg och 500 mg vid ≥ 60 kg, fördelat på en till tre doser (kapslar om 62, 83 och 167 mg). Godkännandet bygger på en öppen, enarmad studie (MEX-NM-301) med 12 barn, och randomiserade studier hos barn saknas. Effekt och säkerhet under 6 års ålder eller under 20 kg är inte fastställda. Hjärtbedömningen görs som hos vuxna. Vid uttalad funktionspåverkan kan mexiletin eller annat antimyotoniskt läkemedel övervägas vid specialistcentrum. Vuxendoser ska inte direkt överföras till barn. I lindriga fall är information, uppvärmning och anpassning i skola och idrott tillräckligt [1].

Graviditet och amning

Graviditet och menstruation kan förvärra myotonin, men förloppet varierar. Läkemedelsbehandling inför och under graviditet ska omprövas tillsammans med neurolog, obstetriker och klinisk farmakolog. Enligt produktresumén bör mexiletin som försiktighetsåtgärd helst undvikas under graviditet. Underlaget specifikt för myotonia congenita består huvudsakligen av fallrapporter [21].

Mexiletin passerar över i bröstmjölk i låg mängd. I en fallrapport beräknades ett helammat barn få högst 5,14 procent av en initial pediatrisk dos, och inga biverkningar observerades, men underlaget är otillräckligt för generella säkerhetsslutsatser [22]. Enligt produktresumén väljer man mellan att avstå från amning och att avstå från mexiletin, med nyttan av amningen för barnet vägd mot nyttan av behandlingen för kvinnan.

Anestesi och akutsjukvård

Patienten bör bära diagnosinformation och meddela anestesiolog före operation. Suxametonium ska undvikas eftersom depolarisationen kan utlösa kraftig generaliserad myotoni, masseterspasm och svårigheter med ventilation och intubation. En livshotande masseterspasm efter suxametonium har rapporterats som första manifestation av odiagnostiserad myotonia congenita [7].

Även nedkylning, frossa, mekanisk muskelstimulering och vissa läkemedel kan framkalla myotoni. Operationsmiljön bör hållas varm och postoperativ frossa förebyggas. Icke-depolariserande neuromuskulär blockad kan användas efter anestesiologisk bedömning, men reversering med kolinesterashämmare kan öka myotonin. Diagnosen innebär inte i sig etablerad ökad risk för malign hypertermi, men en akut anestesireaktion ska handläggas utifrån kliniska fynd och sedvanliga säkerhetsprotokoll [1].

Uppföljning och prognos

Myotonia congenita är vanligen livslång men inte muskeldystrofisk. Livslängden förväntas vara normal, och betydande hjärt-, andnings- eller kognitiv påverkan hör inte till sjukdomen. Symtomen kan vara relativt stabila men upplevas som ökande med ålder, förändrad fysisk aktivitet, graviditet eller samsjuklighet [1,23].

Efter insatt läkemedel bör uppföljning ske efter avslutad titrering, vanligen inom 1 till 3 månader. Bedöm:

• patientrapporterad stelhet under morgon, arbete och fysisk aktivitet
• frekvens av fall eller nära fall
• övergående svaghet efter vila
• smärta och fatigue
• handgreppsmyotoni och ett standardiserat funktionstest
• arbetsförmåga och deltagande i fysisk aktivitet
• biverkningar och följsamhet
• EKG och laboratorieprov utifrån valt läkemedel

Vid stabil behandling är årlig neurologisk uppföljning ofta tillräcklig. Tätare kontroll behövs för barn, gravida, patienter med hög fallrisk eller vid kombinerad läkemedelsbehandling.

Effekten bör mätas mot ett konkret mål, exempelvis säkrare uppresning, färre fall, bättre handfunktion eller möjlighet att arbeta i kyla. En tydlig individuell behandlingsperiod med dokumenterat utgångsläge är värdefull eftersom spontana variationer och placeboeffekter är vanliga. Om behandlingsnyttan är oklar kan ett övervakat utsättningsförsök eller en strukturerad N-of-1-liknande jämförelse övervägas.

Ny fast eller progredierande svaghet, dysfagi, andningsbesvär, arytmi, synkope, katarakt eller kognitiv förändring ska inte automatiskt tillskrivas myotonia congenita. Dessa fynd motiverar utredning av differentialdiagnos eller samsjuklighet.

Källor

1. Stunnenberg BC m.fl. Guidelines on clinical presentation and management of nondystrophic myotonias. Muscle Nerve 2020. PMID: 32270509
2. Statland JM m.fl. Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial. JAMA 2012. PMID: 23032552
3. Vicart S m.fl. Efficacy and safety of mexiletine in non-dystrophic myotonias: A randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Neuromuscul Disord 2021. PMID: 34702654
4. Stunnenberg BC m.fl. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA 2018. PMID: 30535218
5. Andersen G m.fl. The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized study. Brain 2017. PMID: 29050397
6. Vivekanandam V m.fl. Mexiletine versus lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a randomised, double-blind, head-to-head, crossover, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Neurol 2024. PMID: 39304240
7. Looi I m.fl. Anaesthetists' nightmare: masseter spasm after induction in an undiagnosed case of myotonia congenita. Med J Malaysia 2008. PMID: 19803309
8. Ryan AM m.fl. Skeletal-muscle channelopathies: periodic paralysis and nondystrophic myotonias. Curr Opin Neurol 2007. PMID: 17885445
9. Trivedi JR m.fl. Non-dystrophic myotonia: prospective study of objective and patient reported outcomes. Brain 2013. PMID: 23771340
10. Marinakis NM m.fl. Myotonia congenita in a Greek cohort: Genotype spectrum and impact of the CLCN1:c.501C > G variant as a genetic modifier. Muscle Nerve 2024. PMID: 38855810
11. Jeng CJ m.fl. Defective Gating and Proteostasis of Human ClC-1 Chloride Channel: Molecular Pathophysiology of Myotonia Congenita. Front Neurol 2020. PMID: 32117034
12. Brugnoni R m.fl. A large cohort of myotonia congenita probands: novel mutations and a high-frequency mutation region in exons 4 and 5 of the CLCN1 gene. J Hum Genet 2013. PMID: 23739125
13. Mailänder V m.fl. Novel muscle chloride channel mutations and their effects on heterozygous carriers. Am J Hum Genet 1996. PMID: 8571958
14. Horlings CG m.fl. Trunk sway analysis to quantify the warm-up phenomenon in myotonia congenita patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009. PMID: 18550628
15. Nam TS m.fl. The Overlap between Fibromyalgia Syndrome and Myotonia Congenita. J Clin Neurol 2015. PMID: 25749817
16. Fournier E m.fl. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Ann Neurol 2004. PMID: 15389891
17. Modoni A m.fl. Low-rate repetitive nerve stimulation protocol in an Italian cohort of patients affected by recessive myotonia congenita. J Clin Neurophysiol 2011. PMID: 21221019
18. Raja Rayan DL m.fl. A new explanation for recessive myotonia congenita: exon deletions and duplications in CLCN1. Neurology 2012. PMID: 22649220
19. Arnold WD m.fl. Open-label trial of ranolazine for the treatment of myotonia congenita. Neurology 2017. PMID: 28710329
20. Desaphy JF m.fl. Targeted Therapies for Skeletal Muscle Ion Channelopathies: Systematic Review and Steps Towards Precision Medicine. J Neuromuscul Dis 2021. PMID: 33325393
21. Basu A m.fl. Pregnancy in women with myotonia congenita. Int J Gynaecol Obstet 2009. PMID: 19368920
22. Monfort A m.fl. Transfer of Mexiletine into Breast Milk: A Case Report. Breastfeed Med 2023. PMID: 37184533
23. Suetterlin K m.fl. Inherited myotonias. Handb Clin Neurol 2024. PMID: 39174252