Normoglykemisk ketoacidos: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Normoglykemisk ketoacidos innebär ketonemi och metabol acidos trots normalt eller endast lätt förhöjt P-glukos. Den kliniskt viktigaste formen är normoglykemisk diabetisk ketoacidos, ofta utlöst av SGLT2-hämmare i kombination med fasta, akut sjukdom, dehydrering, kirurgi eller minskad insulindos. Tillståndet förekommer också under graviditet. Alkohol-, svält- och laktationsketoacidos är viktiga differentialdiagnoser och behandlas delvis annorlunda.

Misstänk ketoacidos vid illamående, kräkningar, buksmärta, takypné eller oförklarad acidos, även om P-glukos är normalt. Diagnosen normoglykemisk diabetisk ketoacidos kräver diabetes eller P-glukos minst 11,1 mmol/L, beta-hydroxibutyrat minst 3,0 mmol/L samt venöst pH under 7,30 eller bikarbonat under 18 mmol/L. Hos en person med känd diabetes kan glukosvärdet vara lägre än 11,1 mmol/L [1].

Behandla diabetisk ketoacidos omedelbart med intravenös kristalloid, kontinuerligt intravenöst insulin och tidig glukostillförsel. Normalt glukosvärde är inte skäl att avstå från insulin, eftersom insulin behövs för att stoppa ketogenesen. Sätt ut SGLT2-hämmare och behandla utlösande orsak. Följ P-glukos varje till varannan timme samt elektrolyter, venöst pH och beta-hydroxibutyrat minst var fjärde timme. Ketoacidosen är hävd när beta-hydroxibutyrat är under 0,6 mmol/L och venöst pH är minst 7,30 eller bikarbonat minst 18 mmol/L [1]. Avsluta inte insulininfusionen enbart därför att glukosvärdet är normalt.

Bakgrund och avgränsning

Normoglykemisk ketoacidos är ett syndrom, inte en enhetlig diagnos. Gemensamt är ökad produktion av ketonkroppar, främst beta-hydroxibutyrat och acetoacetat, med hög anjongapacidos utan uttalad hyperglykemi. Denna artikel avser akut diagnostik och behandling hos vuxna, med tyngdpunkt på normoglykemisk diabetisk ketoacidos. Handläggning av barn kräver barnspecifika protokoll och omfattas inte.

Begreppen euglykemisk och normoglykemisk diabetisk ketoacidos används ofta synonymt. Äldre publikationer har använt glukosgränser från under 11,1 till under 16,7 mmol/L. Det internationella konsensusdokumentet från 2024 definierar normoglykemisk diabetisk ketoacidos som ketoacidos med P-glukos under 11,1 mmol/L. Omkring 10 procent av all diabetisk ketoacidos uppskattas ha denna presentation [1]. En praktisk definition med glukos under 11,1 mmol/L, beta-hydroxibutyrat minst 3,0 mmol/L och metabol acidos används även i senare översikter [2].

SGLT2-hämmare har blivit den viktigaste läkemedelsrelaterade orsaken. Tillståndet var känt långt tidigare och kan även utlösas av graviditet, långvarigt lågt kolhydratintag, kräkningar, gastropares, bariatrisk kirurgi, insulinpumpfel, leversvikt och alkoholbruk [3].

Hos personer med typ 2-diabetes är den absoluta risken för SGLT2-relaterad ketoacidos låg, men den relativa risken är förhöjd. En metaanalys av kardiovaskulära utfallsstudier fann en incidenskvot på 2,59 jämfört med placebo. Per 1 000 högriskpatienter behandlade under 3,5 år motsvarade detta cirka två extra episoder av ketoacidos, samtidigt som betydande kardiovaskulära och renala vinster kvarstod [4]. En metaanalys av observationsstudier fann 33 procent högre risk [5]. I en stor jämförande kohort var incidensen 6,0 per 1 000 personår med SGLT2-hämmare och 4,3 med DPP-4-hämmare, justerad hazardkvot 1,63 [6].

Risken är betydligt större vid typ 1-diabetes. SGLT2-hämmare är inte en etablerad behandling av typ 1-diabetes i svensk praxis. Vid insulinbrist, inklusive felklassificerad autoimmun diabetes hos vuxna, kan läkemedlet maskera hyperglykemin samtidigt som ketogenesen fortgår.

Patofysiologi

Diabetisk ketoacidos uppkommer genom absolut eller relativ insulinbrist i kombination med ökad aktivitet av glukagon, katekolaminer, kortisol och tillväxthormon. Den låga insulinaktiviteten häver hämningen av lipolys. Fria fettsyror transporteras till levern och omvandlas till ketonkroppar. När produktionen överstiger vävnadernas användning och njurarnas utsöndring uppstår ketonemi och metabol acidos.

Vid klassisk diabetisk ketoacidos ger insulinbristen samtidigt uttalad hyperglykemi, glukosuri och osmotisk diures. Vid den normoglykemiska formen hålls P-glukos nere genom en eller flera mekanismer:

• förlust av glukos i urinen under SGLT2-behandling
• minskat kolhydratintag eller tömda glykogendepåer
• kvarvarande eller tillfört insulin som begränsar hyperglykemin men inte helt hämmar lipolysen
• ökad glukosanvändning i foster och placenta
• hemodilution och ökad glomerulär filtration under graviditet
• nedsatt glukoneogenes vid alkoholpåverkan eller avancerad leversjukdom.

SGLT2-hämmare ökar glukosuri och natriures. Minskad cirkulerande volym och negativ kolhydratbalans höjer glukagon/insulin-kvoten. Samtidigt kan en sänkt insulindos vara otillräcklig för att hämma lipolys trots acceptabelt glukosvärde. I en analys av spontant rapporterade biverkningar var 71 procent av verifierbara SGLT2-relaterade fall normoglykemiska enligt gränsen högst 13,9 mmol/L [7].

Klinisk bild

Symtomen är ospecifika och kan utvecklas under timmar till några dygn:

• illamående, kräkningar och anorexi
• buksmärta
• sjukdomskänsla och uttalad trötthet
• dyspné eller djup, snabb Kussmaul-andning
• takykardi och ortostatism
• dehydrering
• acetondoft
• konfusion eller sänkt medvetandegrad vid svår acidos.

Polyuri och polydipsi kan saknas eftersom hyperglykemin är begränsad. Detta bidrar till fördröjd diagnos. Ett normalt glukosvärde från kapillär mätning eller kontinuerlig glukosmätare utesluter inte ketoacidos [2].

Situationer som ska sänka tröskeln för ketonprov

• behandling med SGLT2-hämmare
• typ 1-diabetes eller annan insulinberoende diabetes
• nyligen minskad eller utelämnad insulindos
• insulinpump eller misstänkt infusionsstopp
• fasta, ketogen kost eller lågt energiintag
• ihållande kräkningar eller diarré
• infektion, sepsis, trauma eller akut kardiovaskulär sjukdom
• kirurgi, särskilt akut kirurgi eller bariatrisk kirurgi
• graviditet
• hög alkoholkonsumtion
• leversjukdom eller gastropares.

Graviditet

Graviditet är ett ketogent tillstånd med lägre fysiologiskt bikarbonat, ökad insulinresistens och stor glukosförbrukning i den fetoplacentära enheten. Ketoacidos kan därför utvecklas snabbt och vid lägre glukosvärden. I en systematisk översikt av rapporterade graviditetsfall var 29,7 procent normoglykemiska. Modern återhämtade sig i nästan alla fall, men intrauterin fosterdöd eller dödfödsel rapporterades i 35,2 procent. Uppgiften påverkas av selektion av svåra fallrapporter men illustrerar den stora fosterrisken [8].

Gravid patient med diabetes, kräkningar, buksmärta, takypné eller allmän försämring ska därför få omedelbar kontroll av blodketoner och syra-basstatus oberoende av glukosvärdet. Obstetriker, endokrinolog och anestesiolog bör involveras tidigt.

Utredning och diagnostik

Diagnoskriterier

Enligt 2024 års internationella konsensus kräver diagnosen diabetisk ketoacidos samtliga tre komponenter [1]:

Normoglykemisk diabetisk ketoacidos föreligger när dessa kriterier är uppfyllda hos en person med diabetes och P-glukos är under 11,1 mmol/L.

Mät beta-hydroxibutyrat direkt i kapillärt eller venöst blod. Urinstickans nitroprussidreaktion mäter huvudsakligen acetoacetat och inte beta-hydroxibutyrat, som dominerar under akut ketoacidos. Urinketoner kan därför vara falskt låga tidigt och paradoxalt stiga under framgångsrik behandling när beta-hydroxibutyrat omvandlas till acetoacetat [1].

Initial provtagning

Ta utan dröjsmål:

• P-glukos
• blodketoner, helst beta-hydroxibutyrat
• venös blodgas med pH och bikarbonat
• natrium, kalium, klorid, kreatinin och urea
• magnesium och fosfat
• laktat
• blodstatus och CRP
• leverstatus vid misstänkt leversjukdom eller alkoholrelaterad genes
• S-osmolalitet och toxikologiska analyser vid misstänkt förgiftning
• graviditetstest när relevant.

Komplettera riktat med odlingar, urinsticka, lungröntgen, troponin, lipas och annan diagnostik efter sannolik utlösande orsak. Ta EKG, framför allt för att upptäcka effekter av kaliumrubbning eller ischemisk utlösare.

Anjongap beräknas som:

Anjongap = P-natrium minus (P-klorid + P-bikarbonat)

Ett anjongap över cirka 12 mmol/L stöder hög anjongapacidos, men lokala laboratoriereferenser ska användas. Normalt anjongap utesluter inte behandlad eller blandad ketoacidos. Kräkningar kan ge samtidig metabol alkalos, och tillförsel av stora mängder natriumklorid kan ge hyperkloremisk acidos.

Svårighetsgrad

Klassifikationen vägleder vårdnivån, men den kliniskt allvarligaste parametern ska väga tungt. Intensivvård är indicerad vid svår acidos, cirkulationssvikt, uttalad elektrolytrubbning, sänkt medvetandegrad eller allvarlig utlösande sjukdom.

flowchart TD
A["Illamående, kräkningar,<br>buksmärta eller takypné"] --> B["Kontrollera glukos,<br>blodketoner och venös blodgas"]
B --> C["Beta-hydroxibutyrat minst 3,0<br>och pH under 7,30 eller<br>bikarbonat under 18"]
C -->|"Ja, diabetes"| D["Normoglykemisk DKA möjlig<br>även vid normalt glukos"]
C -->|"Ja, ingen diabetes"| E["Utred alkohol, svält,<br>laktation och förgiftning"]
C -->|"Nej"| F["Utred annan orsak till<br>symtom eller acidos"]
D --> G["Kristalloid, insulin,<br>glukos och kaliumstyrning"]
E --> H["Ge kolhydrater och vätska<br>samt etiologisk behandling"]
G --> I["Följ glukos, kalium,<br>pH och beta-hydroxibutyrat"]

Differentialdiagnoser

Svältketoacidos ger vanligen bikarbonat över 18 mmol/L, men svår acidos kan uppstå vid graviditet, laktation, infektion eller annan ökad energiförbrukning [3]. I en systematisk översikt av laktationsketoacidos hade mer än hälften hypoglykemi. De flesta behandlades med intravenös glukos och återhämtade sig inom cirka 24 timmar [9].

Två processer kan förekomma samtidigt. Sepsis, pankreatit eller alkoholbruk kan både orsaka acidos och utlösa diabetisk ketoacidos. Ett förhöjt laktat utesluter därför inte samtidig ketonemi.

Behandling

Omedelbara åtgärder

1. Sätt ut SGLT2-hämmare.
2. Säkra luftväg och cirkulation, etablera intravenösa infarter och påbörja vätska.
3. Kontrollera kalium innan insulin startas.
4. Ge intravenöst insulin när kalium tillåter.
5. Starta glukosinfusion tidigt, ofta samtidigt med insulin vid normoglykemi.
6. Identifiera och behandla infektion, insulinavbrott, pumpfel, fasta, kirurgisk komplikation eller annan utlösare.
7. Kontakta intensivvård vid svår acidos eller organsvikt.

Vätska

Ge balanserad kristalloid eller 0,9 procent natriumklorid. Hos vuxna utan hjärt- eller njursvikt rekommenderas initialt 500 till 1 000 mL per timme under de första 2 till 4 timmarna. Därefter anpassas hastigheten efter blodtryck, diures, natrium, vätskebalans och samsjuklighet [1].

Balanserad kristalloid är ofta ett lämpligt förstahandsval. En metaanalys av åtta randomiserade studier med 482 patienter fann att natriumklorid förlängde tiden till ketoacidosens hävande med i genomsnitt 3,51 timmar och gav lägre bikarbonat efter återvätskning [12]. I en klusterrandomiserad subgruppsanalys var mediantiden till hävd ketoacidos 13,0 timmar med balanserad kristalloid och 16,9 timmar med natriumklorid [13].

Ge mindre bolus, exempelvis 250 mL, med tät omvärdering vid hjärtsvikt, avancerad njursvikt, graviditet med risk för lungödem eller hög ålder.

Insulin och glukos

Intravenöst kortverkande humaninsulin ges som kontinuerlig infusion med 0,1 E/kg/timme. Insulinbolus behövs normalt inte om infusion kan startas utan dröjsmål. Vid normoglykemisk ketoacidos ska 5 eller 10 procent glukos tillföras från behandlingsstart eller så snart P-glukos närmar sig nedre målområdet. Titrera glukosinfusionen så att insulin kan fortsätta tills ketogenesen har upphört.

När P-glukos är under 13,9 mmol/L kan insulininfusionen vanligen minskas till 0,05 E/kg/timme. Sikta ofta på P-glukos omkring 8 till 11 mmol/L under fortsatt ketoneliminering [1]. Vid kvarstående eller stigande beta-hydroxibutyrat, kontrollera infusionssystem, insulindos och glukostillförsel samt om en obehandlad utlösare kvarstår.

Subkutant snabbverkande insulin kan vara jämförbart med intravenöst insulin vid okomplicerad lindrig eller måttlig diabetisk ketoacidos, förutsatt möjlighet till täta injektioner och övervakning. Evidensen omfattar främst hyperglykemisk ketoacidos [14]. Intravenös infusion bör därför föredras vid normoglykemisk ketoacidos, graviditet, svår acidos, SGLT2-association eller risk för recidiv.

Kalium och övriga elektrolyter

Total kroppsmängd kalium är vanligen reducerad även när initialt P-kalium är normalt eller förhöjt. Insulin och korrigering av acidos förskjuter kalium intracellulärt och kan snabbt framkalla hypokalemi.

• Vid P-kalium under 3,5 mmol/L: avvakta med insulin och ge kalium, vanligen 10 mmol/timme, tills värdet är över 3,5 mmol/L.
• Vid P-kalium 3,5 till 5,0 mmol/L: tillsätt vanligen 20 till 30 mmol kalium per liter infusionsvätska.
• Vid P-kalium över 5,0 mmol/L: ge inte kalium initialt, men kontrollera värdet varannan timme.
• Eftersträva P-kalium 4,0 till 5,0 mmol/L [1].

Fosfat sjunker ofta under behandling men ska inte ersättas rutinmässigt. Överväg 20 till 30 mmol kaliumfosfat vid P-fosfat under 1,0 mmol/L i kombination med muskelsvaghet, respiratorisk svikt eller hjärtpåverkan. Följ kalcium eftersom fosfatbehandling kan orsaka hypokalcemi.

Bikarbonat

Bikarbonat rekommenderas inte rutinmässigt. Insulin och vätska korrigerar den bakomliggande ketonproduktionen, medan bikarbonat kan bidra till hypokalemi och andra komplikationer. Vid pH under 7,0 kan 100 mmol natriumbikarbonat i 400 mL sterilt vatten ges under 2 timmar och upprepas varannan timme tills pH är över 7,0 [1].

Samlad dostabell

Alkohol-, svält- och laktationsketoacidos

Vid sannolik alkoholrelaterad ketoacidos ges tiamin före eller samtidigt med glukos, därefter glukoshaltig vätska, kristalloid och korrigering av kalium, magnesium och fosfat. Insulin är vanligen inte indicerat om inte samtidig diabetes eller hyperglykemi föreligger.

Vid svält- eller laktationsketoacidos bryter kolhydrattillförsel den låga insulin/höga glukagon-situationen. Ge perorala kolhydrater om patienten tolererar det, annars intravenöst glukos och vätska. Undvik rutinmässigt insulin eftersom patienten kan ha tömda glykogendepåer och hög hypoglykemirisk. Vid laktationsketoacidos ska energiintaget återställas och dietist kan behöva kopplas in [9].

Monitorering, avslut och övergång till subkutant insulin

Mät kapillärt P-glukos varje till varannan timme. Kontrollera elektrolyter, kreatinin, fosfat, venöst pH och beta-hydroxibutyrat minst var fjärde timme tills ketoacidosen är hävd [1]. Tätare kaliumkontroll krävs vid uttalad hypo- eller hyperkalemi.

Ketoacidosen betraktas som hävd när:

• beta-hydroxibutyrat är under 0,6 mmol/L
• venöst pH är minst 7,30 eller bikarbonat minst 18 mmol/L
• patienten är kliniskt förbättrad och kan äta.

Anjongap ska inte ensamt styra avslut, eftersom hyperkloremisk acidos kan kvarstå efter att ketonerna normaliserats. Urinketoner ska inte användas som avslutskriterium.

Ge långverkande subkutant insulin 1 till 2 timmar innan den intravenösa insulininfusionen avslutas. Patienter med typ 1-diabetes måste alltid ha basal insulinbehandling. Vid SGLT2-relaterad ketoacidos kan glukosuri och ketosbenägenhet kvarstå efter sista dosen. För tidigt avslutad infusion eller otillräcklig basaldos medför recidivrisk, och fortsatt observation efter biokemisk normalisering är motiverad [2].

Uppföljning och prevention

Efter en episod ska utlösaren dokumenteras och diabetesklassifikation samt insulinreserv omprövas när det är kliniskt relevant. Överväg C-peptid och diabetesautoantikroppar vid misstänkt autoimmun diabetes hos en person som tidigare klassificerats som typ 2-diabetes.

Återinsätt inte SGLT2-hämmare rutinmässigt efter SGLT2-relaterad diabetisk ketoacidos. Nyttan och recidivrisken ska värderas individuellt. Om en tydligt reversibel utlösare har identifierats och den kardiovaskulära eller renala indikationen är stark kan framtida återinsättning diskuteras med diabetesspecialist. Omedelbar återinsättning efter episoden har kopplats till återkommande ketos [2].

Patienter som behandlas med SGLT2-hämmare ska få skriftliga sjukdagråd:

• sätt ut läkemedlet vid akut sjukdom, feber, kräkningar, diarré, dehydrering eller oförmåga att äta och dricka
• minska inte basalinsulin på eget initiativ
• kontrollera blodketoner vid illamående, buksmärta, kräkningar, uttalad trötthet eller dyspné, även vid normalt glukos
• sök akut vid beta-hydroxibutyrat minst 1,5 mmol/L, tilltagande symtom eller kvarstående ketoner trots kolhydrater, vätska och ordinerat insulin
• undvik ketogen kost och uttalad fasta
• informera vårdpersonal om SGLT2-behandling inför operation.

Internationell konsensus rekommenderar uppehåll med SGLT2-hämmare minst 3 dagar före planerat ingrepp och omedelbart uppehåll vid sjukhusinläggning eller oförmåga att inta mat och vätska [10]. En systematisk översikt av 99 perioperativa fall fann inget rapporterat fall där läkemedlet hade satts ut mer än 2 dagar före operation, vilket stöder minst 3 dagars uppehåll, även om underlaget består av fallrapporter [11]. Ertugliflozin har längre rekommenderat preoperativt uppehåll i flera internationella riktlinjer, vanligen 4 dagar. Lokal svensk perioperativ rutin ska följas.

Efter graviditetsrelaterad ketoacidos krävs obstetrisk och diabetologisk uppföljning, genomgång av insulinbehandling och en plan för ketonmätning vid kommande sjukdom eller kräkning. Fosterövervakning ska fortgå under den akuta episoden. Förlossning är inte behandling av moderns ketoacidos och beslut om akut förlossning ska baseras på obstetrisk helhetsbedömning.

Prognosen vid snabbt diagnostiserad och korrekt behandlad diabetisk ketoacidos är god, med mortalitet under 1 procent i resursstarka vårdsystem [1]. Normoglykemin får dock inte ge falsk trygghet. Den viktigaste förebyggande åtgärden är att både patienter och vårdpersonal förknippar SGLT2-hämmare, graviditet och fasta med möjlig ketoacidos även när glukosvärdet ser betryggande ut.

Källor

1. Umpierrez GE m.fl. Hyperglycaemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetologia 2024. PMID: 38907161
2. Chow E m.fl. Euglycemic diabetic ketoacidosis in the era of SGLT-2 inhibitors. BMJ Open Diabetes Research & Care 2023. PMID: 37797963
3. Nasa P m.fl. Euglycemic diabetic ketoacidosis: A missed diagnosis. World Journal of Diabetes 2021. PMID: 33995841
4. Marilly E m.fl. SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials balancing their risks and benefits. Diabetologia 2022. PMID: 35925319
5. Al-Hindi B m.fl. Prevalence of sodium-glucose transporter 2 inhibitor-associated diabetic ketoacidosis in real-world data: A systematic review and meta-analysis. Journal of the American Pharmacists Association 2024. PMID: 37844733
6. Dawwas GK m.fl. Comparative Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Versus Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors and Sulfonylureas on the Risk of Diabetic Ketoacidosis. Diabetes Care 2022. PMID: 35147696
7. Blau JE m.fl. Ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitor treatment: Analysis of FAERS data. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2017. PMID: 28736981
8. Stathi D m.fl. Diabetic Ketoacidosis in Pregnancy: A Systematic Review of the Reported Cases. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 2025. PMID: 39822589
9. Al Alawi AM m.fl. Lactation Ketoacidosis: A Systematic Review of Case Reports. Medicina 2020. PMID: 32560535
10. Danne T m.fl. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Diabetes Treated With Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors. Diabetes Care 2019. PMID: 30728224
11. Seki H m.fl. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-associated perioperative ketoacidosis: a systematic review of case reports. Journal of Anesthesia 2023. PMID: 36849747
12. Alghamdi NA m.fl. Saline Compared to Balanced Crystalloid in Patients With Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Critical Care Explorations 2022. PMID: 35018349
13. Self WH m.fl. Clinical Effects of Balanced Crystalloids vs Saline in Adults With Diabetic Ketoacidosis: A Subgroup Analysis of Cluster Randomized Clinical Trials. JAMA Network Open 2020. PMID: 33196806
14. Andrade-Castellanos CA m.fl. Subcutaneous rapid-acting insulin analogues for diabetic ketoacidosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 26798030