Paragangliom i huvud- och halsområdet: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Paragangliom i huvud- och halsområdet är sällsynta, starkt kärlförsörjda neuroendokrina tumörer som vanligen utgår från parasympatiska paraganglier i karotiskroppen, längs vagusnerven, i jugularbulben eller i mellanörat. De flesta växer långsamt och är biokemiskt tysta, men alla betraktas som tumörer med metastatisk potential. Handläggningen ska ske multidisciplinärt vid ett centrum med erfarenhet av skallbaskirurgi, huvud- och halskirurgi, endokrinologi, klinisk genetik, neuroradiologi, nuklearmedicin och strålbehandling [1,2].

Utredningen omfattar klinisk kartläggning av kranialnervsfunktion, hörsel och sväljning, biokemisk analys med fria metanefriner i plasma eller fraktionerade metanefriner i dygnsurin samt i relevanta fall plasma 3-metoxityramin. MRT av huvud och hals är den viktigaste anatomiska undersökningen. DT av temporalbenet behövs vid tympaniskt eller jugulärt paragangliom, och DT-angiografi eller MR-angiografi används för kärlkartläggning. Somatostatinreceptor-PET, vanligen med gallium-68-märkt DOTATATE, DOTATOC eller DOTANOC, rekommenderas för stadieindelning, påvisande av multifokalitet och metastaser samt bedömning inför radionuklidbehandling [1,3].

Germlineanalys bör erbjudas alla patienter, oberoende av ålder och familjeanamnes. SDHD är särskilt associerad med multifokala huvud- och halsparagangliom, medan SDHB medför högre risk för metastaser. Valet mellan aktiv exspektans, kirurgi och strålbehandling styrs av lokalisation, tillväxthastighet, symtom, kranialnervsfunktion, kärlengagemang, genetisk bakgrund, ålder och samsjuklighet. Observation är ofta lämplig vid små, asymtomatiska och stabila tumörer. Kirurgi ger möjlighet till fullständigt avlägsnande men kan orsaka stroke, hörselnedsättning och permanenta kranialnervsbortfall. Fraktionerad strålbehandling och stereotaktisk strålkirurgi ger hög lokal kontroll med lägre omedelbar neurologisk morbiditet, särskilt vid jugulära och vagala tumörer [4,5].

Bakgrund och epidemiologi

Paragangliom uppkommer i neuroendokrina paraganglier utanför binjuremärgen. Motsvarande tumör i binjuremärgen benämns feokromocytom. Sympatiska paragangliom finns framför allt i thorax, buk och bäcken och är ofta katekolaminproducerande. Paragangliom i huvud och hals utgår däremot vanligen från parasympatiska paraganglier och är oftast hormonellt inaktiva [1].

Incidensen av huvud- och halsparagangliom uppskattas till 0,3 till 1 fall per 100 000 invånare och år. Tumörgruppen utgör omkring 0,5 till 0,6 procent av alla tumörer i huvud- och halsområdet. Karotiskroppsparagangliom är vanligast och svarar i flera serier för upp till 60 procent, följt av jugulotympaniska och vagala paragangliom. Sällsynta lokalisationer är larynx, sinonasala hålrum, orbita, tyreoidea och sympatiska gränssträngen [1,6].

Debut förekommer i alla vuxna åldrar, ofta mellan 30 och 60 års ålder. Ärftliga fall debuterar i genomsnitt tidigare än sporadiska och är oftare bilaterala eller multifokala. Kronisk hypoxi, exempelvis vid långvarigt boende på hög höjd, har associerats med karotiskroppshyperplasi och ökad förekomst av karotiskroppsparagangliom [1].

Metastatisk sjukdom definieras genom paragangliomvävnad i ett organ där normala paraganglier inte finns, exempelvis lymfkörtel, skelett, lunga eller lever. Lokal invasion är inte i sig tillräcklig för att fastställa metastatisk sjukdom. Uppskattningar av metastasrisken vid huvud- och halsparagangliom varierar mellan cirka 6 och 19 procent, men risken skiljer sig mellan genetiska undergrupper och primärlokaler. Regionala lymfkörtlar är vanligaste metastaslokal vid huvud- och halstumörer. Distant spridning förekommer främst till skelett och lungor [1].

Patofysiologi och genetik

Paragangliom är en av de tumörgrupper som har högst andel ärftlig predisposition. En patogen germlinevariant kan identifieras hos omkring 35 till 40 procent av alla patienter med feokromocytom eller paragangliom. Andelen är minst lika hög vid huvud- och halsparagangliom. Förändringar i gener som kodar för succinatdehydrogenaskomplexet, SDHA, SDHB, SDHC och SDHD, eller dess sammansättningsfaktor SDHAF2, dominerar [7,8].

Succinatdehydrogenas ingår både i citronsyracykeln och som komplex II i mitokondriens elektrontransportkedja. Förlust av enzymfunktion leder till ansamling av succinat. Succinat hämmar alfa-ketoglutaratberoende enzymer, vilket stabiliserar hypoxiinducerbara faktorer och orsakar omfattande DNA-hypermetylering. Följden blir en pseudohypoxisk signalering med angiogenes, förändrad differentiering och tumörtillväxt. Mekanismen bidrar till tumörernas uttalade vaskularisering [7,9].

De viktigaste genotypiska sambanden sammanfattas nedan. Penetransuppgifter varierar mellan studier och släkter och ska inte användas utan genetisk vägledning.

SDHD och SDHAF2 uppvisar en föräldraursprungseffekt. Sjukdom utvecklas huvudsakligen när den patogena varianten ärvs från fadern. Varianten kan dock överföras även via modern, varför släktutredning ska göras av klinisk genetiker. Hos bärare av en paternellt nedärvd SDHD-variant anges penetransen i vissa släkter vara mycket hög, och multifokalitet förekommer hos omkring tre fjärdedelar av drabbade [2,7].

SDHA-varianter har låg penetrans i familjestudier, omkring 10 procent vid 70 års ålder i en studie, men publicerade tumörserier talar samtidigt för att etablerade SDHA-relaterade paragangliom kan metastasera. Bedömning av variantens patogenicitet och erbjudande om presymtomatisk testning kräver därför särskild genetisk kompetens [10].

Genetisk utredning

Alla patienter med huvud- och halsparagangliom bör erbjudas genetisk vägledning och germlineanalys med en validerad multigenpanel. Ålder, solitär tumör och negativ familjeanamnes utesluter inte ärftlig sjukdom. I sammanställningar har patogena varianter påvisats hos omkring 14 till 19 procent även bland patienter utan uppenbara kliniska riskfaktorer [8].

Om operationsmaterial finns bör patologisk undersökning innefatta immunhistokemi för SDHB. Förlust av granulär cytoplasmatisk SDHB-infärgning talar för bristande funktion i någon SDHx-komponent. Kompletterande SDHA-infärgning kan stödja misstanke om SDHA-relaterad tumör. Immunhistokemi ersätter inte germlineanalys men kan hjälpa till att tolka varianter och styra kompletterande tumöranalys [9].

En patogen variant motiverar riktad testning av biologiska släktingar. Programmet för anlagsbärare individualiseras efter gen, ålder, familjehistoria och föräldraursprung. Det omfattar vanligen årlig klinisk och biokemisk bedömning samt återkommande MRT från skallbas till bäcken. Vid SDHx-relaterad sjukdom behöver även risken för njurcancer, gastrointestinal stromacellstumör och mer sällan hypofystumör beaktas [2,7].

Klinisk bild

Symtomen bestäms främst av tumörens anatomiska läge och påverkan på kärl, hörselorgan och kranialnerver. Tillväxten är ofta långsam, vilket gör att neurologiska bortfall kan kompenseras och upptäckas sent.

I en metaanalys av kirurgiskt behandlade karotiskroppstumörer var halsresistens debutsymtom hos 75 procent, och 85 procent av resistenserna var smärtfria. Dysfagi eller etablerad kranialnervspåverkan vid diagnos förekom endast hos några få procent [11].

Katekolaminöverskott är ovanligt. Upp till 95 procent av huvud- och halsparagangliom saknar klassisk sekretorisk aktivitet. Symtom som attacker med huvudvärk, palpitationer, svettning, tremor, ångestliknande obehag, blekhet eller hypertoni ska ändå aktivt efterfrågas. Dopaminproduktion kan förekomma utan typiska adrenerga symtom. Hos patienter med SDHD-relaterade tumörer har förhöjt plasma 3-metoxityramin rapporterats hos upp till omkring 30 procent, medan uttalat förhöjt normetanefrin är ovanligt och bör väcka misstanke om ytterligare ett paragangliom utanför huvud- och halsområdet [2].

Utredning och diagnostik

Multidisciplinär initial bedömning

Handläggningen bör inledas med bedömning vid multidisciplinär konferens. Följande ska dokumenteras:

• Debut, tillväxthastighet, smärta, blödning och trycksymtom.
• Pulssynkron tinnitus, hörselnedsättning och vestibulära symtom.
• Röstförändring, hosta, dysfagi, aspiration och viktnedgång.
• Symtom på katekolaminöverskott.
• Tidigare paragangliom, feokromocytom och strålbehandling.
• Familjeanamnes på paragangliom, feokromocytom, njurcancer, gastrointestinal stromacellstumör och hypofystumör.
• Fullständigt kranialnervsstatus, särskilt kranialnerver VII till XII.
• Blodtryck, inklusive ortostatiskt blodtryck.
• Stämbandsfunktion med flexibel nasolaryngos.
• Hörselundersökning med tonaudiometri och vid behov talaudiometri.
• Sväljningsbedömning vid dysfagi, hosta vid måltid eller misstänkt aspiration.

Baslinjedokumentation av röst, sväljning och kranialnervsfunktion är avgörande både för behandlingsvalet och för bedömningen av senare behandlingsskador [2].

Biokemisk diagnostik

Initial provtagning ska omfatta något av följande:

• Fria metanefriner i plasma, helst efter minst 20 till 30 minuters vila i liggande ställning.
• Fraktionerade metanefriner i 24-timmarsurin om korrekt plasmaanalys inte är tillgänglig.

Plasma 3-metoxityramin bör läggas till vid huvud- och halsparagangliom om analysen finns tillgänglig, särskilt vid SDHx-misstanke, multifokal eller metastatisk sjukdom. Urindopamin är inte en tillförlitlig markör för tumöral dopaminproduktion [2,12].

Måttliga förhöjningar måste värderas med hänsyn till kroppsläge, stress, akut sjukdom, njurfunktion, koffein, nikotin och läkemedel. Ett positivt fynd ska verifieras innan det läggs till grund för kirurgisk förbehandling. Tydligt förhöjda metanefriner kan också tala för ett samtidigt thorakalt, abdominellt eller bäckenlokaliserat paragangliom eller feokromocytom.

Anatomisk bilddiagnostik

MRT med kontrast är förstahandsmetod för lokal kartläggning. Undersökningen bör omfatta hela huvud- och halsområdet, inte enbart den kända tumören, eftersom synkrona lesioner kan vara små och asymtomatiska. Typiska fynd är:

• Kraftig kontrastuppladdning.
• Låg till intermediär T1-signal.
• Intermediär till hög T2-signal.
• Multipla flödesrelaterade signalbortfall som ger ett så kallat salt- och pepparutseende.
• Kärlrikedom på MR-angiografi.

För karotiskroppsparagangliom är isärpressning av arteria carotis interna och externa typisk. Ett vagalt paragangliom förskjuter vanligen både arteria carotis interna och vena jugularis interna, medan en sympatikustumör oftare förskjuter kärlen tillsammans utan att separera dem. Dessa mönster är vägledande men inte ensamma diagnostiska [13].

DT med kontrast eller DT-angiografi är värdefull vid kirurgisk planering, särskilt för relationen till carotiskärlen. Högupplöst DT av temporalbenet krävs vid tympaniska och jugulotympaniska tumörer för att visa benpåverkan, jugularforamen, carotiskanalen, hörselbenen och eventuell erosion mot innerörat. MRT är bättre för intrakraniell utbredning, durakontakt och mjukdelskomponent [13].

Kateterangiografi ska inte användas rutinmässigt enbart för diagnos. Den är aktuell när preoperativ embolisering planeras eller när möjlig carotisocklusion och kärlrekonstruktion behöver värderas.

Funktionell bilddiagnostik och stadieindelning

Somatostatinreceptor-PET med gallium-68-märkt somatostatinanalog har mycket hög känslighet för huvud- och halsparagangliom, särskilt vid SDHx-relaterad sjukdom. Undersökningen används för att:

• Upptäcka multifokala primärtumörer.
• Kartlägga regionala och avlägsna metastaser.
• Identifiera paragangliom utanför huvud och hals.
• Bedöma somatostatinreceptoruttryck inför eventuell peptidreceptor-radionuklidterapi.
• Stödja diagnosen när anatomiska fynd är atypiska.

I en liten jämförande studie var gallium-68-DOTATOC-PET betydligt känsligare än jod-123-MIBG-scintigrafi för extraadrenala paragangliom, särskilt huvud- och halslesioner och skelettmetastaser [14]. Jod-123-MIBG har därför en begränsad diagnostisk roll vid huvud- och halsparagangliom men kan vara relevant om behandling med jod-131-MIBG övervägs.

Fluor-18-FDOPA-PET är ett bra alternativ där somatostatinreceptor-PET saknas. Fluor-18-FDG-PET kan vara värdefullt vid aggressiv, metastatisk eller SDHB-relaterad sjukdom men är mindre specifikt och kan ge upptag i inflammatoriska lymfkörtlar och brunt fett [2].

Biopsi och patologisk diagnostik

Diagnosen kan vanligen ställas genom typisk lokalisation, kärlmönster och funktionell bilddiagnostik. Perkutan finnålsaspiration eller mellannålsbiopsi ska i regel undvikas eftersom tumörerna är kraftigt vaskulariserade och ett eventuellt katekolaminöverskott kan medföra risk. Biopsi kan dessutom ge otillräckligt eller svårtolkat material. Om vävnadsprov ändå är nödvändigt vid atypisk eller metastasmisstänkt lesion ska sekretorisk aktivitet först uteslutas och ingreppet planeras multidisciplinärt [1,15].

Histologiskt ses typiskt nästen av neuroendokrina huvudceller, så kallat zellballenmönster, omgivna av sustentakulära celler. Huvudcellerna uttrycker vanligen synaptofysin och kromogranin, medan sustentakulära celler kan uttrycka S100 eller SOX10. Keratinexpression saknas vanligen och talar annars för en epitelial neuroendokrin tumör.

Ingen enskild histologisk egenskap kan säkert skilja en icke-metastaserande tumör från en tumör som senare metastaserar. PASS är utvecklat för feokromocytom och ska inte användas för huvud- och halsparagangliom. GAPP kan användas för paragangliom men har otillräckligt positivt prediktivt värde för att ensamt styra behandling. Alla paragangliom betraktas därför som potentiellt metastaserande [9].

Klassifikation inför behandling

Karotiskroppstumörer klassificeras vanligen enligt Shamblin:

Jugulotympaniska paragangliom kan klassificeras enligt Fisch, från begränsad tympanisk tumör i klass A till omfattande tumör med intrakraniell utbredning i klass D. Klassifikationen ska kompletteras med separat beskrivning av intrakraniell komponent, carotisengagemang, kranialnervsfunktion och hörsel, eftersom dessa faktorer styr valet av behandling bättre än klassbeteckningen ensam.

Praktiskt diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Misstänkt kärlrik tumör<br>i huvud eller hals"] --> B["Kranialnervsstatus, hörsel,<br>laryngos och sväljning"]
B --> C["Plasma- eller urinmetanefriner<br>och överväg 3-metoxityramin"]
C --> D["MRT huvud och hals<br>med kontrast och angiografisekvenser"]
D --> E["DT eller DT-angiografi<br>vid ben- eller kärlfråga"]
E --> F["Somatostatinreceptor-PET<br>för stadieindelning"]
F --> G["Genetisk vägledning<br>och multigenpanel"]
G --> H["Multidisciplinär värdering<br>av tillväxt, symtom och risk"]
H -->|"Låg risk"| I["Aktiv exspektans<br>med standardiserad MRT"]
H -->|"Behandlingskrävande"| J["Kirurgi eller strålbehandling<br>individualiseras"]
H -->|"Metastatisk sjukdom"| K["Systemisk och lokal behandling<br>vid expertcentrum"]

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken beror på tumörens lokalisation. Ett schwannom kan ge liknande kärlförskjutning men har vanligen mindre intensiv kärlförsörjning och saknar typiskt somatostatinreceptoruttryck. En hypervaskulär metastas, särskilt från njurcellscancer eller tyreoideacancer, måste övervägas vid atypisk lokalisation eller känd malignitet.

Behandling

Principer för behandlingsval

Målet är långvarig tumörkontroll med minsta möjliga funktionsförlust. Radiologiskt fullständigt avlägsnande är inte alltid det bästa kliniska resultatet om priset är permanent dysfagi, aspiration, stämbandsparalys, dövhet eller stroke.

Behandlingsbeslutet ska väga samman:

• Tumörlokalisation och storlek.
• Dokumenterad tillväxthastighet.
• Smärta, blödning och kompressionssymtom.
• Befintlig och hotande kranialnervspåverkan.
• Intrakraniell utbredning och hjärnstamspåverkan.
• Relation till arteria carotis interna och venösa sinus.
• Hörsel på båda sidor.
• Sväljning, lungfunktion och aspirationsrisk.
• Multifokalitet eller bilateral sjukdom.
• Sekretorisk aktivitet.
• Genotyp och metastasrisk.
• Patientens ålder, samsjuklighet, livslängd och preferenser.

Aktiv exspektans

Aktiv exspektans är lämplig vid asymtomatisk eller lindrigt symtomgivande, icke-sekretorisk tumör utan metastaser, hotande hjärnstamskompression eller snabb tillväxt. Strategin är särskilt relevant vid vagala och jugulära tumörer där kirurgisk morbiditet är hög, hos äldre eller sköra patienter samt vid multifokal ärftlig sjukdom.

En MRT efter cirka 6 månader används för att bekräfta tumörens beteende och utesluta oväntat snabb tillväxt. Vid stabil sjukdom kan kontrollintervallet vanligen förlängas till 12 månader och senare individualiseras. Samma mätmetod, bildplan och helst volymetrisk bedömning bör användas. Median tillväxthastighet omkring 1 mm per år och volymdubbleringstid på cirka 4 till 6 år har rapporterats, men variationen är stor [2].

Observation betyder inte frånvaro av behandling. Patienter ska följas avseende hörsel, röst, kranialnervsfunktion och sväljning. Behandling aktualiseras vid reproducerbar tillväxt på upprepade undersökningar, nytillkomna neurologiska bortfall, svår tinnitus eller smärta, sekretorisk aktivitet, metastaser eller hot mot vitala strukturer.

Kirurgi

Kirurgi är mest attraktiv för små, välavgränsade tumörer hos yngre patienter när fullständig resektion kan uppnås med låg förväntad funktionsförlust. Sekretorisk aktivitet, snabb tillväxt, blödning, betydande kompression och progress efter strålbehandling stärker operationsindikationen.

Vid biokemiskt aktiv tumör krävs preoperativ alfa-adrenerg blockad, adekvat salt- och vätskeintag samt anestesiologisk planering enligt samma principer som vid andra funktionella paragangliom. Beta-blockad får inte inledas före etablerad alfa-blockad eftersom obehindrad alfa-adrenerg vasokonstriktion kan utlösa svår hypertensiv kris [12].

Karotiskroppsparagangliom

Små Shamblin I-tumörer kan ofta avlägsnas med låg morbiditet. Risken ökar tydligt vid Shamblin II och III. I en metaanalys av 4 743 opererade karotiskroppstumörer var den rapporterade 30-dagarsrisken för stroke 3,5 procent och för kranialnervsskada cirka 25 procent. Vid Shamblin III var strokerisken omkring 4 procent och rapporterad kranialnervsskada cirka 17 procent [11]. Siffrorna härrör från heterogena observationsserier och ska inte direkt överföras till ett enskilt expertcentrum, men de illustrerar behovet av återhållsamhet.

Kärlkirurg ska medverka när arteria carotis interna är helt omsluten, stenoserad eller misstänkt infiltrerad. Ballongocklusionstest kan övervägas om kärloffer kan bli nödvändigt, men ett tolererat test eliminerar inte strokerisken.

Vagalt paragangliom

Resektion medför mycket hög risk för permanent vaguspares eftersom tumören ofta inte kan separeras från nerven. I en systematisk genomgång bevarades vagusfunktionen endast hos 4,3 procent av kirurgiskt behandlade patienter [16]. Operation bör därför reserveras för noggrant utvalda fall, exempelvis snabb progression, uttalade symtom, etablerad stämbandsparalys, stor komprimerande tumör eller otillräcklig kontroll efter strålbehandling.

Preoperativ laryngos är obligatorisk. Kontralateral vagusfunktion, sväljning och lungreserv måste vara kända. Bilateral vagusskada kan leda till trakeostomibehov och svår kronisk aspiration.

Tympaniskt paragangliom

Små, begränsade tympaniska tumörer kan ofta resekeras med god hörselbevaring och låg neurologisk morbiditet. Operation är särskilt rimlig vid besvärande pulssynkron tinnitus eller konduktiv hörselnedsättning. Tumörens relation till promontoriet, hörselbenen, facialisnerven och jugularbulben ska klarläggas med temporalbens-DT.

Jugulärt och jugulotympaniskt paragangliom

Kirurgi kan kräva omfattande lateral skallbaskirurgi och medför risk för skada på kranialnerver VII och IX till XII, hörselorgan, carotis och venösa sinus. Vid stora tumörer kan subtotal resektion med nervbevarande följd av observation eller riktad strålbehandling vara bättre än radikal resektion.

I en metaanalys av 3 498 patienter var långtidsrecidiv rapporterat hos 15 procent efter kirurgi och 7 procent efter stereotaktisk strålkirurgi. Kirurgi var associerad med fler kranialnervspareser, dysfagi och likvorläckage [4]. Jämförelsen är inte randomiserad och påverkas av patientselektion, men stöder att radikal kirurgi inte är standard för varje jugulär tumör.

Preoperativ embolisering

Embolisering kan övervägas vid jugulära tumörer och stora eller lokalt avancerade karotis- och vagustumörer, ofta större än 4 cm. Syftet är att minska blödning och förbättra sikten kring nerver och kärl. Ingreppet bör utföras nära operationen av erfaren interventionell neuroradiolog.

En metaanalys av karotiskroppstumörer visade minskad blodförlust men ingen säker minskning av operationstid. När resultaten analyserades separat efter Shamblin-klass var vinsten inte statistiskt säkerställd [17]. Embolisering medför risk för stroke, kranialnervsskada och felriktad embolisering och ska därför inte användas rutinmässigt vid små tumörer.

Strålbehandling

Strålbehandling syftar främst till varaktigt tillväxtstopp, inte till att tumören ska försvinna. Indikationer är:

• Radiologiskt progredierande eller symtomgivande tumör med hög operationsrisk.
• Jugulärt eller vagalt paragangliom där kirurgi sannolikt orsakar ny kranialnervsförlust.
• Residualtumör efter funktionellt begränsad resektion.
• Recidiv.
• Inoperabel tumör.
• Utvalda metastaser för lokal kontroll eller symtomlindring.

Fraktionerad extern strålbehandling ges ofta med totaldos omkring 45 till 54 Gy, beroende på målvolym och närliggande riskorgan. Stereotaktisk strålkirurgi kan användas för mindre, väldefinierade skallbaslesioner utan uttalad hjärnstamskompression. Fraktionerad stereotaktisk behandling är ett alternativ nära känsliga strukturer.

I en långtidsserie med median 54 Gy var lokal kontroll 96 procent efter 5 år och 90 procent efter 10 och 15 år [18]. En senare metaanalys av komplexa tympanojugulära tumörer fann tumörtillväxt efter stereotaktisk strålkirurgi hos 3,5 procent och recidiv efter kirurgi hos 3,9 procent. Den sammanlagda komplikationsfrekvensen var 7,6 procent efter strålkirurgi och 29,6 procent efter kirurgi [5].

Strålbehandling ger vanligen långsammare symtomförbättring än kirurgi och återställer sällan etablerade kranialnervsbortfall. Sena risker omfattar hörselnedsättning, neuropati, kärlskada, hypofysdysfunktion beroende på fält samt en mycket liten risk för sekundär malignitet. Dessa risker är särskilt relevanta hos unga patienter med ärftlig sjukdom och lång förväntad överlevnad.

Bilateral och multifokal sjukdom

Vid bilateral sjukdom är bevarande av åtminstone ensidig vagus-, hypoglossus-, glossofaryngeus- och hörselfunktion centralt. Bilateral karotiskroppskirurgi kan dessutom orsaka baroreflexsvikt med labil hypertoni och ortostatisk intolerans.

Om kirurgi behövs ska behandlingarna vanligen göras stegvis. Vid befintligt ensidigt nervbortfall kan behandling av den redan neurologiskt påverkade sidan vara rimlig först, förutsatt att ytterligare skada på andra nerver kan accepteras. Om den första operationen medför nytt bortfall bör den kontralaterala tumören i regel observeras eller strålbehandlas. Funktionell tumör utanför huvud och hals prioriteras normalt före behandling av biokemiskt tyst huvud- och halstumör [2].

Metastatisk eller icke-resektabel sjukdom

Metastatisk sjukdom ska handläggas vid ett nationellt eller regionalt expertcentrum. Enbart radiologisk tillväxt innebär inte alltid omedelbart behov av systemisk behandling. Beslutet baseras på progressionstakt, hormonell aktivitet, symtom, tumörbörda och hot mot organfunktion.

Möjliga behandlingar är:

• Kirurgi eller lokal ablation av selekterade symtomgivande lesioner.
• Extern strålbehandling mot smärtsamma skelettmetastaser eller hotande neurologisk skada.
• Peptidreceptor-radionuklidterapi med lutetium-177-DOTATATE vid tydligt somatostatinreceptorpositiv sjukdom.
• Jod-131-MIBG vid dokumenterat MIBG-upptag.
• Temozolomidbaserad behandling, särskilt vid SDHB-relaterad sjukdom.
• Kombinationen cyklofosfamid, vinkristin och dakarbazin.
• Tyrosinkinashämmare, exempelvis sunitinib, i utvalda fall.
• Kliniska studier med målriktade läkemedel eller kombinationsbehandlingar.

Evidensen bygger huvudsakligen på små, heterogena serier av feokromocytom och paragangliom från alla anatomiska lokalisationer. Behandlingssekvensen ska därför individualiseras utifrån molekylär bilddiagnostik, genotyp och tidigare behandling [19].

Uppföljning och prognos

Efter kirurgi

Biokemiskt aktiv tumör ska följas med metanefriner efter operation för att dokumentera biokemisk remission. Vid dopaminproducerande tumör följs även plasma 3-metoxityramin om det var förhöjt preoperativt. Postoperativ MRT fungerar som ny anatomisk baslinje, vanligen efter att tidiga operationsförändringar har lagt sig.

Efter fullständig resektion rekommenderas minst 10 års uppföljning. Patienter med paragangliom, ung debut, stor tumör, patogen germlinevariant, multifokalitet eller tidigare metastaser bör följas livslångt. Årlig analys av plasma- eller urinmetanefriner rekommenderas även efter resektion, eftersom en ny hormonproducerande tumör kan uppstå utanför huvud- och halsområdet [20].

Efter strålbehandling eller vid observation

MRT bör vanligen göras 6 till 12 månader efter strålbehandling och därefter årligen under de första åren. En mindre initial volymökning kan spegla behandlingsreaktion och ska inte automatiskt tolkas som progression. Vid stabil sjukdom kan intervallen senare förlängas, men uppföljningen bör vara långvarig eftersom både tumörtillväxt och strålrelaterade komplikationer kan uppträda sent.

Vid aktiv exspektans görs MRT efter cirka 6 månader och därefter årligen tills tillväxtmönstret är klarlagt. Klinisk uppföljning ska innefatta kranialnervsstatus, röst, sväljning och hörsel. Ny dysfagi, aspiration, heshet eller tungatrofi kan vara viktigare tecken på progression än en liten förändring i maximal tumördiameter.

Somatostatinreceptor-PET används inte rutinmässigt vid varje kontroll. Undersökningen upprepas vid misstanke om nya lesioner, metastaser, diskrepans mellan biokemi och anatomisk bilddiagnostik eller inför radionuklidbehandling.

Ärftlig sjukdom

Vid SDHx-relaterad sjukdom rekommenderas årlig klinisk och biokemisk uppföljning. MRT från skallbas till bäcken görs vanligen vartannat till vart tredje år, med anpassning efter genotyp, tidigare tumörer och familjehistoria. Uppföljningen ska samordnas så att onödig upprepning av regionala undersökningar undviks [1,2].

Funktionsinriktad uppföljning

Kvarstående bortfall kräver strukturerad rehabilitering:

• Foniatrisk eller logopedisk röstbehandling vid stämbandspares.
• Instrumentell sväljningsutredning och sväljrehabilitering vid dysfagi.
• Nutritionsstöd och aspirationsprofylax.
• Stämbandsmedialisering eller annan larynxkirurgi vid persisterande glottisinsufficiens.
• Hörselrehabilitering med hörapparat, benförankrad lösning eller annan hörselteknik.
• Ögonskydd och vid behov ögonkirurgi vid facialispares med bristande ögonslutning.
• Fysioterapi vid accessoriuspares och skulderdysfunktion.
• Bedömning av baroreflexsvikt efter bilateral karotiskroppsbehandling.

Prognos

De flesta lokaliserade huvud- och halsparagangliom har långsamt förlopp och påverkar inte överlevnaden. Den huvudsakliga sjukdomsbördan är lokal neurologisk funktionsförlust och behandlingsrelaterad morbiditet. Prognosen försämras vid metastaser, särskilt vid utbredd skelett-, lung- eller leverengagemang.

Riskfaktorer för mer aggressivt förlopp är SDHB-variant, stor primärtumör, dopaminerg biokemisk profil, extraadrenal sympatisk tumör utanför huvud och hals, snabb tillväxt och tidigare lokalt recidiv. Histologiska poängsystem kan komplettera men inte ersätta klinisk, genetisk och radiologisk riskbedömning [9].

God långtidsprognos förutsätter att behandlingsmålet definieras korrekt. För en liten tympanisk tumör kan målet vara bot med bevarad hörsel. För ett stort vagalt eller jugulärt paragangliom kan långvarig tillväxtkontroll med bibehållen sväljning och röst vara ett bättre resultat än radiologiskt radikal resektion.

Källor

1. Sandow L m.fl. Paraganglioma of the Head and Neck: A Review. Endocrine Practice 2023. PMID: 36252779
2. Taïeb D m.fl. Clinical consensus guideline on the management of phaeochromocytoma and paraganglioma in patients harbouring germline SDHD pathogenic variants. Lancet Diabetes & Endocrinology 2023. PMID: 37011647
3. Palade DO m.fl. Paragangliomas of the Head and Neck: A Review of the Latest Diagnostic and Treatment Methods. Medicina 2024. PMID: 38929531
4. Campbell JC m.fl. Systematic Review and Meta-analysis for Surgery Versus Stereotactic Radiosurgery for Jugular Paragangliomas. Otology & Neurotology 2023. PMID: 36728610
5. Dharnipragada R m.fl. Modern Management of Complex Tympanojugular Paragangliomas: Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurgery 2023. PMID: 36400356
6. Pellitteri PK m.fl. Paragangliomas of the head and neck. Oral Oncology 2004. PMID: 15063383
7. Majewska A m.fl. Head and Neck Paragangliomas: A Genetic Overview. International Journal of Molecular Sciences 2020. PMID: 33081307
8. Radomska K m.fl. Algorithm of genetic diagnosis for patients with head and neck paraganglioma: update. Frontiers in Neurology 2024. PMID: 39268066
9. Koopman K m.fl. Pheochromocytomas and Paragangliomas: New Developments with Regard to Classification, Genetics, and Cell of Origin. Cancers 2019. PMID: 31362359
10. Kaplan AI m.fl. SDHA-related phaeochromocytoma and paraganglioma: review and clinical management. Endocrine-Related Cancer 2024. PMID: 39133175
11. Robertson V m.fl. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Presentation and Surgical Management of Patients With Carotid Body Tumours. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2019. PMID: 30902606
12. Lenders JWM m.fl. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24893135
13. van den Berg R. Imaging and management of head and neck paragangliomas. European Radiology 2005. PMID: 15809825
14. Kroiss A m.fl. 68Ga-DOTATOC PET/CT provides accurate tumour extent in patients with extraadrenal paraganglioma compared to 123I-MIBG SPECT/CT. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2015. PMID: 25134670
15. Khan MM m.fl. Diagnostic, Surgical, and Postoperative Challenges of Neuroendocrine Tumors of the Neck: Clinical Experience and Literature Review. Annals of Vascular Surgery 2017. PMID: 28688875
16. Suárez C m.fl. Jugular and vagal paragangliomas: Systematic study of management with surgery and radiotherapy. Head & Neck 2013. PMID: 22422597
17. Napoli G m.fl. Role of pre-operative embolization in carotid body tumor surgery according to Shamblin classification: A systematic review and meta-analysis. Head & Neck 2023. PMID: 36896854
18. Chino JP m.fl. Paraganglioma of the head and neck: long-term local control with radiotherapy. American Journal of Clinical Oncology 2009. PMID: 19433962
19. Garcia-Carbonero R m.fl. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33959901
20. Plouin PF m.fl. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. European Journal of Endocrinology 2016. PMID: 27048283