Primär hemokromatos: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Primär hemokromatos är ett ärftligt järnöverskottssyndrom, i Sverige vanligen orsakat av homozygoti för HFE-varianten p.Cys282Tyr, ofta benämnd C282Y. Sjukdomen kännetecknas av förhöjd transferrinmättnad och successiv järninlagring, framför allt i levern. Klinisk penetrans varierar betydligt, men obehandlat järnöverskott kan orsaka leverfibros, cirros, hepatocellulär cancer, artropati, diabetes, hypogonadism och kardiomyopati.

Vid misstanke analyseras transferrinmättnad och ferritin. Hos en C282Y-homozygot räcker transferrinmättnad över 45 procent och ferritin över 200 µg/L hos premenopausala kvinnor, respektive transferrinmättnad över 50 procent och ferritin över 300 µg/L hos män och postmenopausala kvinnor, för diagnos enligt EASL [1]. Vid andra genotyper krävs påvisat järnöverskott i levern med MR eller leverbiopsi och uteslutning av sekundära orsaker.

Fibrosstadium ska bedömas vid diagnos, i första hand icke-invasivt. Ferritin under 1 000 µg/L, normala leverprover och låg leverstyvhet talar starkt emot avancerad fibros. Ferritin över 1 000 µg/L, förhöjda aminotransferaser eller leverstyvhet över ett lågt tröskelvärde motiverar fördjupad hepatologisk utredning.

Förstahandsbehandlingen är terapeutisk flebotomi, vanligen 400 till 500 mL helblod varje eller varannan vecka tills ferritin är omkring 50 µg/L, men inte lägre. Därefter ges underhållsbehandling med individuellt intervall och mål för ferritin 50 till 100 µg/L. Patienter med avancerad fibros eller cirros ska erbjudas övervakning för hepatocellulär cancer var sjätte månad. Förstagradssläktingar ska erbjudas riktad utredning med järnstatus och HFE-analys.

Bakgrund och epidemiologi

Hemokromatos innebär sjuklig järninlagring till följd av otillräcklig reglering av kroppens järnupptag. Begreppet primär hemokromatos bör reserveras för genetiskt betingade tillstånd, medan sekundärt järnöverskott orsakas av exempelvis upprepade transfusioner, ineffektiv erytropoes eller kronisk leversjukdom.

HFE-relaterad hemokromatos är den klart vanligaste formen i befolkningar med nordeuropeiskt ursprung. Homozygoti för C282Y förekommer hos ungefär 1 av 200 till 300 personer i flera nordeuropeiska populationer, med högre prevalens i vissa områden med keltiskt ursprung [2]. C282Y-homozygoti återfinns hos mer än 80 procent av patienter med kliniskt manifest hemokromatos av typisk nordeuropeisk fenotyp [3].

Genotyp är inte liktydigt med sjukdom. Biokemisk penetrans, definierad som förhöjd transferrinmättnad eller ferritin, är betydligt högre än klinisk penetrans. Bland C282Y-homozygoter utvecklar män oftare och tidigare ett betydande järnöverskott än kvinnor. Menstruation, graviditet och blodförlust bidrar till senare debut hos kvinnor. Alkohol, metabol dysfunktion, leversteatos, viral hepatit och andra genetiska faktorer modifierar risken för organskada.

I en stor prospektiv analys från UK Biobank hade manliga C282Y-homozygoter vid 80 års ålder högre kumulativ förekomst av leversjukdom, levercancer och ledproteskirurgi än personer utan de vanliga HFE-varianterna. Den kumulativa förekomsten av diagnostiserad hemokromatos var 56,4 procent hos män och 40,5 procent hos kvinnor, men de flesta var inte diagnostiserade vid studiestart [4]. Resultaten talar för att penetransen är kliniskt relevant, särskilt hos äldre män, samtidigt som individuella förlopp varierar kraftigt.

C282Y/H63D, så kallad sammansatt heterozygoti, har låg penetrans. I en kanadensisk kohort hade 10,1 procent dokumenterat järnöverskott och 5,3 procent järnöverskottsrelaterad sjukdom efter upp till tio års uppföljning [5]. Stora populationsdata har inte visat någon tydlig överrisk för svår leversjukdom eller mortalitet vid C282Y/H63D eller H63D-homozygoti [4]. Dessa genotyper ska därför inte ensamma föranleda diagnos eller behandling.

Sällsynta former orsakas av patogena varianter i HJV, HAMP, TFR2 eller SLC40A1. Juvenil hemokromatos, vanligen orsakad av HJV eller HAMP, kan ge uttalat järnöverskott, hypogonadism, diabetes och hjärtsvikt före 30 års ålder och drabbar båda könen [6]. Denna artikel fokuserar främst på HFE-relaterad hemokromatos hos vuxna, men beskriver när sällsynta former ska misstänkas.

Patofysiologi

Kroppen saknar en reglerad mekanism för aktiv järnutsöndring. Järnbalansen styrs därför huvudsakligen genom absorption i duodenum och frisättning av återvunnet järn från makrofager.

Hepcidin, som produceras i levern, binder till järnexportören ferroportin och leder till att ferroportin internaliseras och bryts ned. Därmed minskar både tarmens järnupptag och frisättningen av järn från makrofager. Vid HFE-relaterad hemokromatos är hepcidinsvaret otillräckligt i förhållande till kroppens järndepåer. Ferroportin förblir aktivt, transferrinmättnaden stiger och järn transporteras kontinuerligt till plasma och parenkymatösa organ [3].

När transferrinets bindningskapacitet överskrids bildas icke transferrinbundet järn. Detta tas upp av bland annat hepatocyter, pankreas, hypofys och kardiomyocyter. Intracellulärt järn främjar oxidativ stress, lipidperoxidation, inflammation och fibrogenes. Levern är vanligen det första organ där kliniskt betydelsefull skada kan påvisas.

Transferrinmättnaden stiger ofta före ferritin. Ferritin återspeglar i första hand depåjärn men är samtidigt ett akutfasprotein, vilket begränsar specificiteten. Ett högt ferritin utan förhöjd transferrinmättnad är därför oftare uttryck för inflammation, metabol dysfunktion, alkoholrelaterad leversjukdom, malignitet eller njursjukdom än för klassisk HFE-relaterad hemokromatos [7].

Klinisk bild

När ska hemokromatos misstänkas?

Diagnosen ställs allt oftare innan typiska sena manifestationer har utvecklats. Misstanke bör väckas vid:

• Oförklarligt förhöjd transferrinmättnad.
• Ihållande hyperferritinemi, särskilt tillsammans med förhöjd transferrinmättnad.
• Oförklarligt förhöjda aminotransferaser eller kronisk leversjukdom.
• Leverfibros eller cirros utan tillräcklig förklaring.
• Artropati i andra och tredje metakarpofalangealleden.
• Kondrokalcinos eller tidig artros i knä, höft eller fotled.
• Diabetes tillsammans med leverpåverkan, hudpigmentering eller hypogonadism.
• Oförklarad hypogonadotrop hypogonadism.
• Kardiomyopati eller arytmi i kombination med biokemiskt järnöverskott.
• Förstagradssläkting med HFE-relaterad hemokromatos.
• Uttalat järnöverskott hos en person yngre än 30 år.

Trötthet, nedsatt välbefinnande och diffus ledvärk är vanliga men ospecifika symtom. Hemokromatos bör inte diagnostiseras enbart utifrån sådana symtom eller ett isolerat förhöjt ferritin.

Levermanifestationer

Levern är det viktigaste prognostiska målorganet. Tidigt i förloppet kan patienten vara asymtomatisk och endast ha förhöjda aminotransferaser. Fortsatt järninlagring kan leda till fibros, cirros, portal hypertension, leversvikt och hepatocellulär cancer.

Ferritin vid diagnos är en stark riskmarkör. I en biopsibaserad studie hade ingen C282Y-homozygot eller C282Y/H63D-individ med ferritin under 1 000 µg/L avancerad fibros eller cirros, medan risken var betydligt högre över denna nivå [8]. Ferritin ska dock tolkas tillsammans med alkoholintag, metabol leversjukdom, leverprover och fibrosmätning.

Ledmanifestationer

Hemokromatosartropati drabbar typiskt andra och tredje metakarpofalangealleden, men även handleder, höfter, knän och fotleder. Radiologiskt kan bilden likna kalciumpyrofosfatartrit med kondrokalcinos. Artropatin kan debutera innan ferritin är kraftigt förhöjt och förbättras ofta mindre av järntömning än leverpåverkan och konstitutionella symtom.

Endokrina manifestationer

Järninlagring i pankreas och lever kan bidra till diabetes, men vanlig typ 2-diabetes och metabol dysfunktion är samtidigt mycket vanliga och måste värderas som separata riskfaktorer. Hypofysär järninlagring kan orsaka hypogonadotrop hypogonadism med nedsatt libido, erektil dysfunktion, amenorré eller infertilitet. Hypotyreos och andra endokrinopatier förekommer men är mindre specifika.

Hjärtmanifestationer

Hjärtengagemang är ovanligt vid tidigt upptäckt HFE-relaterad sjukdom men kan förekomma vid kraftigt eller långvarigt järnöverskott. Tidig påverkan kan ge diastolisk dysfunktion och senare dilaterad kardiomyopati, hjärtsvikt eller arytmi. Serumferritin korrelerar inte tillräckligt väl med myokardjärn för att utesluta hjärtengagemang hos en symtomatisk patient [9].

Juvenil hemokromatos ska särskilt övervägas hos unga patienter med kombinationen uttalad transferrinmättnad, kraftigt förhöjt ferritin, hypogonadism och hjärtsvikt [6].

Hudmanifestationer

Gråbrun eller bronsfärgad hyperpigmentering är en sen manifestation och ses främst vid uttalad sjukdom. Kombinationen hyperpigmentering, diabetes och cirros är numera ovanlig eftersom fler patienter diagnostiseras tidigare.

Utredning och diagnostik

Initial laboratorieutredning

Första steget är samtidig analys av:

• Ferritin.
• Transferrinmättnad, beräknad från serumjärn och transferrin eller total järnbindande kapacitet.
• Blodstatus.
• ALAT, ASAT, ALP, GT och bilirubin.
• CRP.
• Kreatinin.
• Fasteglukos eller HbA1c.
• Albumin och PK(INR) vid misstanke om avancerad leversjukdom.

Fasta krävs inte rutinmässigt enligt moderna riktlinjer, men serumjärn varierar biologiskt. Ett oväntat eller gränsnära förhöjt värde bör därför verifieras i ett nytt prov, särskilt om ferritin är normalt och klinisk misstanke är låg.

Tröskelvärdena är diagnostiska vägledningar och ersätter inte laboratoriets referensintervall eller klinisk helhetsbedömning [1,7].

HFE-genotypning

Hos personer med nordeuropeiskt ursprung och biokemisk misstanke analyseras i första hand C282Y. Många laboratorier analyserar samtidigt H63D. Resultatet ska tolkas enligt följande:

Hos C282Y-homozygoter med typiska järnparametrar krävs normalt inte leverbiopsi eller MR för att bekräfta själva diagnosen. Utredningen ska i stället inriktas på järnöverskottets omfattning, leverfibros och extrahepatisk organskada.

Hos patienter med andra genotyper ska hemokromatos inte diagnostiseras enbart utifrån ferritin och transferrinmättnad. EASL kräver i denna situation att hepatisk järninlagring visas med MR eller leverbiopsi [1]. Detta är särskilt viktigt vid C282Y/H63D, där samtidig metabol eller alkoholrelaterad leversjukdom ofta är en bättre förklaring till hyperferritinemi.

Diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Misstanke om järnöverskott"] --> B["Analysera ferritin,<br>transferrinmättnad,<br>blodstatus och leverprover"]
B -->|"Transferrinmättnad normal"| C["Utred reaktiv hyperferritinemi<br>och sekundära orsaker"]
B -->|"Transferrinmättnad förhöjd"| D["Verifiera bestående avvikelse<br>och utför HFE-analys"]
D -->|"C282Y-homozygoti"| E["Bedöm ferritin,<br>fibros och organskada"]
D -->|"Annan genotyp"| F["MR med kvantifiering<br>av leverjärn"]
F -->|"Inget leverjärnöverskott"| C
F -->|"Leverjärnöverskott"| G["Uteslut sekundär orsak<br>och överväg genpanel"]
E --> H["Flebotomi vid järnöverskott"]
G --> H
H --> I["Underhållsbehandling<br>och riskstyrd uppföljning"]

Bedömning av leverjärn och leverfibros

Alla patienter med verifierad hemokromatos bör genomgå strukturerad fibrosbedömning vid diagnos. Följande ska vägas samman:

• Ferritin, särskilt om det är över 1 000 µg/L.
• ALAT och ASAT.
• Trombocyter, albumin och PK(INR).
• FIB-4 eller annan validerad enkel fibrosmarkör.
• Transient elastografi.
• Ultraljud vid misstanke om kronisk leversjukdom eller portal hypertension.
• MR-baserad leverjärnkvantifiering när diagnosen eller järnöverskottets omfattning är osäker.

EASL anger att leverstyvhet högst 6,4 kPa kan användas för att utesluta avancerad fibros, men evidensunderlaget och valideringen är begränsade [10]. I en prospektiv biopsijämförelse var leverstyvheten i genomsnitt 17,2 kPa vid F3 till F4, jämfört med 4,9 kPa utan avancerad fibros. Värden under 6,4 kPa eller över 13,9 kPa klassificerade många patienter korrekt, medan intermediära värden var otillräckliga för säkra slutsatser [11].

MR kan kvantifiera leverjärn med kalibrerade R2- eller R2*-baserade metoder och ger information om järnets fördelning. MR är särskilt värdefullt när:

• Patienten inte är C282Y-homozygot.
• Ferritin och transferrinmättnad ger motstridiga besked.
• Sekundärt järnöverskott övervägs.
• Leverbiopsi är olämplig.
• Järnöverskott i hjärta behöver bedömas.

Leverbiopsi behövs inte rutinmässigt. Den bör övervägas om fibrosstadium förblir oklart efter icke-invasiv utredning, om ferritin är över 1 000 µg/L, vid förhöjda leverprover med misstanke om samtidig leversjukdom eller när histologin kan ändra handläggningen [10].

Bedömning av extrahepatisk organskada

Utredningen anpassas efter symtom och järnöverskottets grad:

• HbA1c eller fasteglukos hos alla.
• Klinisk bedömning av leder, med röntgen vid typisk artropati.
• Testosteron, SHBG, LH och FSH hos män med libido- eller erektionsproblem.
• Motsvarande gonadaxelutredning hos kvinnor med amenorré eller infertilitet.
• EKG och ekokardiografi vid uttalat järnöverskott, palpitationer, synkope, dyspné eller hjärtsvikt.
• Hjärt-MR med T2* vid misstänkt myokardjärn, oförklarad kardiomyopati eller juvenil hemokromatos.
• Bentäthetsmätning vid hypogonadism, fraktur eller andra riskfaktorer för osteoporos.

Hepcidin ska inte analyseras rutinmässigt. Metoderna är inte standardiserade och resultatet ändrar sällan handläggningen [10].

När ska sällsynt primär hemokromatos misstänkas?

Genpanel eller riktad genetisk utredning bör diskuteras med specialist när patienten har verifierat parenkymatöst järnöverskott men saknar förklarande HFE-genotyp, särskilt vid:

• Debut före 30 års ålder.
• Uttalad hjärt- eller endokrin påverkan.
• Mycket högt ferritin och transferrinmättnad.
• Familjär ansamling som inte följer förväntad HFE-nedärvning.
• Järnöverskott hos en person utan nordeuropeiskt ursprung.
• Avvikande MR-mönster.
• Oförklarad anemi eller låg transferrinmättnad.

HJV och HAMP orsakar juvenil hemokromatos. TFR2 kan ge en intermediär eller tidigt debuterande fenotyp. SLC40A1-varianter kan antingen orsaka hepcidinresistent ferroportin och en klassisk hemokromatosfenotyp, eller ferroportinsjukdom med makrofagär järninlagring, normalt eller lågt transferrinmättnadsvärde och anemitendens [12].

Differentialdiagnoser

Hyperferritinemi är betydligt vanligare än primär hemokromatos. Ferritin ska aldrig tolkas isolerat.

Vid ferritin över 10 000 µg/L är isolerad HFE-relaterad hemokromatos en osannolik ensam förklaring. Svår inflammation, hemofagocyterande lymfohistiocytos, adult Stills sjukdom, akut leverskada och malignitet måste övervägas [7].

Behandling

Indikation för järntömning

Flebotomi rekommenderas vid HFE-relaterad hemokromatos med biokemiskt järnöverskott, särskilt vid förhöjt ferritin. Behandling ska inte ges enbart på grund av en genetisk variant om ferritin är normalt och det saknas belägg för järninlagring.

Hos C282Y/H63D eller H63D-homozygoter bör flebotomi endast övervägas när järnöverskott har verifierats med MR eller leverbiopsi och sekundära orsaker har bedömts. Nyttan av rutinmässig behandling vid dessa genotyper är osäker.

Målet är att förebygga organskada innan den blir irreversibel. Randomiserade studier med obehandlad kontroll saknas av etiska och praktiska skäl. Cochrane fann mycket låg evidenskvalitet för jämförelser mellan olika järntömningsmetoder, men flebotomi förblir standard utifrån lång klinisk erfarenhet, fysiologisk effekt och observationsdata [13].

Flebotomi, induktionsfas

Vid varje behandling tappas vanligen 400 till 500 mL helblod, motsvarande cirka 200 till 250 mg järn. Volymen kan minskas hos patienter med låg kroppsvikt, hög ålder, hjärtsjukdom eller dålig tolerans.

Vanlig behandling är:

• 400 till 500 mL varje vecka.
• Varannan vecka vid sämre tolerans, måttligt järnöverskott eller samsjuklighet.
• Kontroll av hemoglobin före varje eller åtminstone tätt återkommande tappning.
• Ferritin ungefär var fjärde behandling initialt, tätare när målnivån närmar sig.

Om hemoglobin sjunker under 120 g/L bör behandlingsintervallet vanligen förlängas. Vid hemoglobin under 110 g/L pausas flebotomi till dess att orsaken har bedömts och blodvärdet återhämtats. Snabbare hemoglobinfall än förväntat ska leda till utredning av blödning, hemolys, njursjukdom, benmärgssjukdom eller annan anemi.

Målet under induktionsfasen är ferritin omkring 50 µg/L, men ferritin bör inte avsiktligt pressas lägre. Transferrinmättnaden kan förbli förhöjd trots tömda depåer och ska inte användas som ensam signal för fortsatt intensiv tappning [1,10].

Induktionsfasen kan ta från några månader till mer än två år beroende på initial järnbörda, behandlingsintervall och tolerans. Ett ungefärligt mått på mobiliserat järn kan beräknas från antalet tappningar, där varje standardtappning motsvarar omkring 0,2 till 0,25 g järn.

Underhållsbehandling

När ferritin nått målet övergår behandlingen till ett individuellt underhållsprogram. Vanligen behövs två till sex tappningar per år, men variationen är stor. Vissa patienter återackumulerar mycket lite järn och kan följas utan schemalagd tappning, medan andra behöver behandling varannan eller var tredje månad.

Målet är ferritin 50 till 100 µg/L. Hos äldre eller patienter som tolererar lågt ferritin dåligt kan ett något högre individuellt mål accepteras. Järnbrist ska undvikas.

Kontrollera ferritin och blodstatus två till fyra gånger per år tills underhållsbehovet är stabilt. Därefter kan kontrollerna ofta göras en till två gånger årligen.

Erytrocytaferes

Erytrocytaferes avlägsnar erytrocyter selektivt och återför plasma och andra blodkomponenter. Metoden kan vara lämplig vid:

• Behov av snabb järntömning.
• Dålig tolerans för volymförlust.
• Hjärtsjukdom.
• Trombocytopeni eller hypoproteinemi.
• Mycket stort antal förväntade tappningar.
• Stark patientpreferens och lokal tillgång.

I en randomiserad studie krävdes i genomsnitt 9 erytrocytafereser jämfört med 27 flebotomier för att nå ferritin 50 µg/L [14]. Vid underhållsbehandling krävdes 1,9 afereser jämfört med 3,3 flebotomier per år, men aferes var dyrare och gav ingen tydlig förbättring av generell livskvalitet [15]. Metoden ersätter därför inte flebotomi som rutinmässigt förstahandsval.

Järnkelering

Järnkelering är inte rutinbehandling vid HFE-relaterad hemokromatos. Den kan övervägas av specialist om flebotomi och erytrocytaferes inte är möjliga, exempelvis vid:

• Samtidig anemi.
• Otillgängliga venösa infarter.
• Hemodynamisk instabilitet.
• Uttalad hjärtsvikt med behov av snabb och volymneutral järnreduktion.
• Sällsynt svår juvenil hemokromatos.

Deferasirox har studerats i dosen 10 mg/kg en gång dagligen, men användningen vid primär hemokromatos är vanligen utanför godkänd indikation och kräver noggrann kontroll av njur-, lever- och hematologiska biverkningar [10]. Deferoxamin och deferipron kan vara aktuella i särskilda situationer, främst vid svår hjärtjärninlagring, men ska hanteras av centrum med erfarenhet av järnkelering.

Protonpumpshämmare

Protonpumpshämmare minskar absorptionen av icke hemjärn. I en liten randomiserad studie minskade pantoprazol 40 mg dagligen behovet av underhållsflebotomier hos C282Y-homozygoter [16]. Protonpumpshämmare ska dock inte ordineras rutinmässigt enbart för hemokromatos eftersom långvarig behandling har egna risker och inte ersätter järntömning. De kan övervägas som tillägg när det samtidigt finns en etablerad syrarelaterad indikation eller ett ovanligt stort tappningsbehov.

Kost, alkohol och levnadsvanor

Flebotomi är effektivare än omfattande kostrestriktioner. Patienten behöver därför inte följa en generell järnfattig diet, men bör få följande råd:

• Undvik järntillskott och multivitaminpreparat med järn.
• Undvik högdoserat C-vitamintillskott eftersom C-vitamin ökar järnabsorptionen.
• Normal konsumtion av frukt och grönsaker behöver inte begränsas.
• Begränsa stora mängder rött kött och järnberikade livsmedel, men undvik onödigt restriktiv kost.
• Begränsa alkohol. Vid cirros rekommenderas fullständig avhållsamhet.
• Behandla obesitas, diabetes, hypertoni och dyslipidemi för att minska samtidig metabol leverskada.
• Undvik råa ostron och andra råa skaldjur vid aktivt järnöverskott på grund av risken för allvarlig Vibrio vulnificus-infektion [10].

Patienter med stabila järnparametrar kan i vissa blodverksamheter godkännas som blodgivare, förutsatt att ordinarie säkerhetskrav uppfylls. Svensk organisation och reglering kan skilja sig mellan regioner och blodcentraler.

Behandling av organkomplikationer

Diabetes, hjärtsvikt, arytmi, hypogonadism, osteoporos och artropati behandlas enligt sedvanliga riktlinjer parallellt med järntömningen. Flebotomi kan förbättra leverprover, trötthet, hudpigmentering och tidig hjärtpåverkan. Etablerad artropati, diabetes och hypogonadism går däremot ofta inte helt tillbaka.

Vid dekompenserad cirros eller hepatocellulär cancer bedöms patienten enligt sedvanliga kriterier för levertransplantation. Moderna serier visar acceptabel överlevnad efter transplantation, men infektioner, hjärtsjukdom och tumörrecidiv kräver särskild uppmärksamhet [17].

Graviditet

Hos en gravid patient utan avancerad leversjukdom och med lindrigt eller måttligt järnöverskott kan flebotomi vanligen pausas. Graviditeten medför i sig en betydande järnförlust. Järnbrist ska undvikas eftersom den innebär risker för både den gravida och fostret.

Om flebotomi måste fortsätta ska intensiteten reduceras och ferritin inte pressas under cirka 45 µg/L. Järntillskott ges bara vid dokumenterad järnbrist och efter individuell bedömning [10].

Uppföljning och prognos

Effekt av behandling

Tidigt diagnostiserad och behandlad hemokromatos utan avancerad fibros är förenad med god prognos. Risken för cirros, diabetes, kardiomyopati och hepatocellulär cancer minskar när järnöverskottet behandlas innan permanent organskada uppkommit.

Fibros kan regrediera efter effektiv järntömning. I en långtidsstudie av C282Y-homozygoter med F3 eller F4 vid diagnos hade 38,6 procent senare regredierat till högst F2. Hepatocellulär cancer utvecklades hos 52,3 procent av dem som kvarstod i F3 till F4, jämfört med 4,8 procent efter regression till högst F2 [18]. Studien var retrospektiv och selekterad, men visar att fibrosförbättring är prognostiskt betydelsefull.

Ferritin över 1 000 µg/L vid diagnos är associerat med sämre långtidsprognos. I två behandlade kohorter var risken för järnöverskottsrelaterad död omkring fem gånger högre hos patienter vars ferritin initialt översteg 1 000 µg/L [19]. Detta understryker behovet av snabb fibrosbedömning och aktiv behandling vid kraftigt järnöverskott.

Levercancerövervakning

Patienter med cirros ska genomgå övervakning för hepatocellulär cancer med leverultraljud var sjätte månad. AFP kan ingå enligt lokal hepatologisk praxis men ersätter inte ultraljud.

EASL rekommenderar att även patienter med avancerad fibros, motsvarande F3, inkluderas i övervakning, även om rekommendationen är svagare än för cirros [1]. Övervakning bör i regel fortsätta även efter järntömning. Hos patienter vars avancerade fibros tydligt har regredierat är cancerrisken lägre men inte noll [18].

Hög ålder vid diagnos, manligt kön, diabetes, alkoholöverkonsumtion, högt initialt ferritin och långvarigt järnöverskott ökar risken för hepatocellulär cancer [18,20].

Kontrollprogram

Ett praktiskt uppföljningsprogram efter avslutad induktionsfas omfattar:

Transferrinmättnaden behöver inte normaliseras innan underhållsfasen inleds. Ett kvarstående högt värde med ferritin inom målområdet ska i första hand leda till kontroll av följsamhet, provtagning och eventuell samtidig leversjukdom, inte automatiskt till tätare flebotomi.

Familjeutredning

Alla vuxna förstagradssläktingar till en patient med verifierad HFE-relaterad hemokromatos bör erbjudas:

• Ferritin.
• Transferrinmättnad.
• Riktad HFE-genotypning efter information och samtycke.

Syskon har högst sannolikhet att dela riskgenotypen. Hos barn till en C282Y-homozygot kan analys av den andra biologiska föräldern ibland klargöra om barnet över huvud taget kan vara homozygot. Genetisk undersökning av minderåriga är sällan brådskande eftersom typisk HFE-relaterad sjukdom vanligen inte orsakar organskada i barndomen. Juvenil hemokromatos är ett viktigt undantag.

Riktad familjeutredning är betydligt mer effektiv än bred populationsscreening och har i ekonomiska modeller varit kostnadseffektiv [21]. Rutinmässig genetisk screening av hela den asymtomatiska befolkningen rekommenderas däremot inte, främst på grund av varierande penetrans och osäker balans mellan nytta, överdiagnostik och behandling [22].

Källor

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
2. Schmidtke J. Twenty-Five Years of Contemplating Genotype-Based Hereditary Hemochromatosis Population Screening. Genes 2022. PMID: 36140790
3. Santos PCJL m.fl. Molecular diagnostic and pathogenesis of hereditary hemochromatosis. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 22408404
4. Lucas MR m.fl. HFE genotypes, haemochromatosis diagnosis and clinical outcomes at age 80 years: a prospective cohort study in the UK Biobank. BMJ Open 2024. PMID: 38479735
5. Hasan SMM m.fl. C282Y/H63D Compound Heterozygosity Is a Low Penetrance Genotype for Iron Overload-related Disease. Journal of the Canadian Association of Gastroenterology 2022. PMID: 36196271
6. Griffiths WJH m.fl. Juvenile haemochromatosis. Lancet Child and Adolescent Health 2021. PMID: 33861982
7. Hsu CC m.fl. Iron overload disorders. Hepatology Communications 2022. PMID: 35699322
8. Morrison ED m.fl. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis. Annals of Internal Medicine 2003. PMID: 12693884
9. Joshi PK m.fl. Hereditary Hemochromatosis: A Cardiac Perspective. Cureus 2021. PMID: 34987900
10. Liu Yin J m.fl. Guideline Review: European Association for the Study of Liver Clinical Practice Guidelines on Haemochromatosis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2023. PMID: 37440950
11. Legros L m.fl. Non-invasive assessment of liver fibrosis in C282Y homozygous HFE hemochromatosis. Liver International 2015. PMID: 25495562
12. Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica 2017. PMID: 29101207
13. Buzzetti E m.fl. Interventions for hereditary haemochromatosis: an attempted network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28273330
14. Rombout-Sestrienkova E m.fl. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the initial treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized trial. Transfusion 2012. PMID: 21848963
15. Rombout-Sestrienkova E m.fl. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the maintenance treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized crossover trial. Transfusion 2016. PMID: 26358375
16. Vanclooster A m.fl. Proton Pump Inhibitors Decrease Phlebotomy Need in HFE Hemochromatosis: Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2017. PMID: 28624580
17. Dar FS m.fl. Outcome of liver transplantation in hereditary hemochromatosis. Transplant International 2009. PMID: 19490544
18. Bardou-Jacquet E m.fl. Regression of Fibrosis Stage With Treatment Reduces Long-Term Risk of Liver Cancer in Patients With Hemochromatosis Caused by Mutation in HFE. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. PMID: 31622736
19. Barton JC m.fl. Increased risk of death from iron overload among 422 treated probands with HFE hemochromatosis and serum levels of ferritin greater than 1000 µg/L at diagnosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012. PMID: 22265917
20. Nowak A m.fl. Higher age at diagnosis of hemochromatosis is the strongest predictor of the occurrence of hepatocellular carcinoma in the Swiss hemochromatosis cohort. Medicine 2018. PMID: 30335010
21. El-Serag HB m.fl. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A cost-effectiveness analysis. Annals of Internal Medicine 2000. PMID: 10681280
22. Whitlock EP m.fl. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16880463