SLICC-kriterier för systemisk lupus erythematosus (SLE) 2012

Klinisk bakgrund

SLICC-kriterierna (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) togs fram för att åtgärda svagheter i ACR 1997-kriterierna för klassificering av SLE. De tidigare kriterierna tillät klassificering av SLE utan något enda immunologiskt kriterium, trots att SLE är en autoantikroppsmedierad sjukdom. Kliniska prövningar hade dessutom behövt lägga till krav på SLE-specifika autoantikroppar vid rekrytering av patienter, eftersom patienter utan autoantikroppar hade lägre sannolikhet att svara på immunsuppressiv behandling [1]. Vidare saknades viktiga immunologiska fynd som lågt komplement och antifosfolipidantikroppar, och de kutana och neurologiska kriterierna var för snäva.

Instrumentet tjänar två syften: att definiera SLE-kohorter för forskning och att fungera som diagnosstöd vid klinisk misstanke. Det är inte ett diagnostiskt verktyg i strikt mening, utan en strukturerad checklista som kräver en kombination av kliniska och immunologiska fynd för klassificering.

Beräkning av SLICC

SLICC består av 17 kriterier, varav 11 kliniska och 6 immunologiska. Varje kriterium poängsätts binärt (0 eller 1). Klassificering som SLE sker om antingen biopsiverifierad lupusnefrit förenlig med SLE föreligger tillsammans med positiv ANA eller anti-dsDNA, vilket ensamt räcker, eller om minst 4 av de 17 kriterierna är uppfyllda med krav på minst 1 kliniskt och minst 1 immunologiskt kriterium:

$$\text{SLE} = \begin{cases} \text{ja} & \text{om lupusnefrit (biopsi) + ANA/anti-dsDNA positivt} \ \text{ja} & \text{om } \sum_{i=1}^{17} k_i \geq 4 \text{ och } \sum_{\text{kliniska}} \geq 1 \text{ och } \sum_{\text{immunologiska}} \geq 1 \ \text{nej} & \text{annars} \end{cases}$$

De 11 kliniska kriterierna omfattar akut eller subakut kutan lupus, kronisk kutan lupus, orala eller nasala sår, icke-ärrbildande alopeci, synovit i 2 eller fler leder, serosit, njurengagemang, neurologiskt engagemang, hemolytisk anemi, leukopeni eller lymfopeni, samt trombocytopeni. De 6 immunologiska kriterierna är ANA över referensintervall, anti-dsDNA över referensintervall, anti-Sm-antikropp positiv, antifosfolipidantikropp positiv, lågt komplement, samt direkt Coombs test positivt. De immunologiska kriterierna kan inte substitueras av kliniska och vice versa: 4 uppfyllda kriterier där samtliga är av en och samma typ räcker inte för klassificering.

Härledningskohorten utgjordes av 702 expertratade patientscenarier insamlade från center i Europa, Nordamerika och Asien. Kontrollgruppen bestod av patienter med reumatoid artrit, myosit, kronisk kutan lupus, odifferentierad bindvävssjukdom, vaskulit, primärt antifosfolipidsyndrom, sklerodermi, fibromyalgi, Sjögrens syndrom, rosacea, psoriasis, sarkoidos och juvenil idiopatisk artrit. Varje scenario bedömdes av 32 reumatologer inom SLICC, ovetande om den remitterande läkarens diagnos. Konsensusdiagnos krävde 80 procent överenskommelse; scenarier som inte nådde detta avgjordes av en panel av 5, där 4 av 5 skulle vara överens [1].

Tolkning i praktiken

SLICC har ingen riskgradering eller poängintervall. Utfallet är binärt: patienten uppfyller klassificeringskriterierna för SLE eller inte. Ett positivt resultat innebär att patienten kan klassificeras som SLE i forskningssammanhang och bör styra fortsatt diagnostik och behandlingsöverväganden i klinisk praxis. Ett negativt resultat utesluter inte SLE, särskilt inte tidigt i sjukdomsförloppet, eftersom kriterierna är kumulativa och kan komma att uppfyllas senare.

Den viktigaste strukturella tolkningen gäller kravet på minst ett immunologiskt kriterium, som särskiljer SLE från reumatoid artrit och andra tillstånd där autoantikroppar saknas. Regeln om att biopsiverifierad lupusnefrit i närvaro av SLE-specifika autoantikroppar ensamt räcker för klassificering återspeglar att detta fynd anses tillräckligt specifikt för sjukdomen. Det är kliniskt relevant eftersom njurengagemang kan vara det första manifestet, och biopsi kan etablera diagnosen även när inga andra kriterier är uppfyllda.

Validering och prestanda

I härledningsmaterialet hade SLICC en sensitivitet på 94 procent och en specificitet på 92 procent, jämfört med ACR 1997 som hade 86 procent sensitivitet och 93 procent specificitet. SLICC gav färre felklassificeringar (49 mot 70, p = 0,0082) [1]. I det oberoende valideringsmaterialet (690 nya patientscenarier) steg sensitiviteten till 97 procent medan specificiteten sjönk till 84 procent, jämfört med ACR 1997 som hade 83 procent sensitivitet och 96 procent specificitet. Skillnaden i specificitet var statistiskt signifikant (p < 0,0001) [1].

En systematisk review och metaanalys med 6 404 SLE-patienter och 3 996 kontroller från nio originalstudier bekräftade mönstret i bredare populationer:

SLICC och EULAR/ACR 2019 presterade båda klart bättre än ACR-1997 avseende diagnostisk odds ratio. SLICC hade högst sensitivitet men lägst specificitet av de tre [2].

I en direkt jämförelse på SLICC:s eget patientmaterial fann Petri et al. 2021 ingen statistiskt signifikant skillnad i överenskommelse med läkardiagnos mellan oviktade SLICC, ACR-1997 och EULAR/ACR-2019. Däremot skilde sensitivitet och specificitet med upp till 10 till 14 procentenheter mellan regelverken. En viktad variant av SLICC, där kriterierna tilldelades olika poäng genom multipel linjär regression, presterade inte bättre än den oviktade ursprungsregeln och rekommenderas inte [3].

Vid tidig sjukdom (<3 år) var SLICC och EULAR/ACR 2019 överlägsna ACR-1997. I en subgrupp var sensitiviteten 91 procent för SLICC och 87 procent för EULAR/ACR 2019 mot 80 procent för ACR-1997, och mediantiden från första fynd till klassificering var 9,1 månader för båda nyare kriterierna mot 12,1 månader för ACR-1997 [2].

Begränsningar

SLICC är klassificeringskriterier, inte diagnostiska kriterier. De är avsedda för att definiera forskningskohorter och ska inte användas som ensamt underlag för att ställa eller utesluta en klinisk diagnos. En patient kan uppfylla kriterierna utan att ha SLE, och en patient med SLE kan sakna tillräckligt många kriterier, särskilt tidigt i förloppet.

Den lägre specificiteten jämfört med ACR-1997 är den främsta nackdelen. I SLICC:s kontrollmaterial utgjordes en stor andel av icke-SLE-patienterna av patienter med annan reumatisk sjukdom, varav många hade positiv ANA och artrit. Detta minskade arthritiskriteriets diskriminerande förmåga och förklarar en del av specificitetstappen [3].

SLICC tillåter klassificering av ANA-negativ SLE, vilket står i kontrast till EULAR/ACR 2019 som kräver ANA-positivitet (titer ≥1:80) som ingångskriterium. Detta kan vara en fördel vid sann ANA-negativ lupus med biopsiverifierad nefrit, men ökar risken för felklassificering i populationer med hög prevalens av ANA-positiva differentialdiagnoser [2].

Kriterierna utvecklades för vuxna patienter och har inte primärt validerats för barn. EULAR/ACR 2019-kriterierna har i många sammanhang ersatt SLICC som föredraget klassificeringssystem, särskilt i kliniska prövningar där högre specificitet är önskvärt. SLICC kvarstår dock som ett vedertaget och spritt instrument, särskilt i kohorter där hög sensitivitet prioriteras och där ANA-negativ SLE måste kunna fångas.

Källor

1. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS m.fl. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-86. PMID: 22553077
2. Lu W, Tian F, Ma J m.fl. Diagnostic accuracy of the European League against rheumatism/American College of Rheumatology-2019 versus the Systemic Lupus International Collaborating Clinics-2012 versus the ACR-1997 classification criteria in adult systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022;13:1023451. PMID: 36311745
3. Petri M, Goldman DW, Alarcón GS m.fl. Comparison of the 2019 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Systemic Lupus Erythematosus Classification Criteria With Two Sets of Earlier Systemic Lupus Erythematosus Classification Criteria. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(9):1231-1235. PMID: 32433832