Lupusnefrit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Lupusnefrit är en immunmedierad njursjukdom vid systemisk lupus erythematosus (SLE) och förekommer hos ungefär 30 till 60 procent av patienterna. Den kan vara kliniskt diskret trots uttalad histologisk aktivitet. Alla patienter med SLE bör därför kontrolleras regelbundet med kreatinin, eGFR, urinsticka, urinsediment och kvantifiering av proteinuri. Njurbiopsi bör övervägas vid proteinuri motsvarande urinprotein-kreatininkvot minst 50 mg/mmol, oförklarad försämring av njurfunktionen eller aktivt urinsediment. Biopsin fastställer ISN/RPS-klass, aktivitetsgrad, kronisk skada och eventuell alternativ njurpatologi [1].

Aktiv proliferativ lupusnefrit, klass III eller IV med eller utan klass V, behandlas med hydroxyklorokin, glukokortikoider och mykofenolat eller intravenös cyklofosfamid. Hos utvalda patienter läggs belimumab eller en kalcineurinhämmare till från början. Kalcineurinhämmare är särskilt användbara vid uttalad proteinuri och bevarad njurfunktion, medan belimumab kan prioriteras vid extrarenal aktivitet, återfallsbenägenhet eller när kalcineurinhämmare är olämpliga. Ren klass V behandlas immunosuppressivt vid nefrotiskt syndrom, progressiv njurfunktionsnedsättning eller kvarstående proteinuri över cirka 1 g per dygn trots optimerad njurskyddande behandling [2,3].

Målet är stabil eller förbättrad njurfunktion och successivt minskande proteinuri. En rimlig behandlingsrespons är minst 25 procents minskning av proteinurin efter 3 månader, minst 50 procent efter 6 månader och urinprotein-kreatininkvot under cirka 50 till 70 mg/mmol efter 12 månader [4]. Utebliven förbättring kräver omedelbar kontroll av följsamhet, dosering, infektion, trombotisk mikroangiopati och kronisk skada. Ny njurbiopsi bör övervägas innan immunosuppressionen intensifieras. Efter komplett respons fortsätter immunosuppressiv behandling vanligen i minst 3 år, ofta längre vid tidigare återfall eller kvarstående serologisk aktivitet. Behandlingen bör ske gemensamt av nefrolog och reumatolog.

Bakgrund och epidemiologi

Lupusnefrit är en manifestation av SLE där immunologisk inflammation skadar glomeruli, tubulointerstitium och ibland njurens kärl. Njurengagemang förekommer oftast tidigt i sjukdomsförloppet. Mellan 7 och 31 procent har lupusnefrit redan när SLE diagnostiseras, medan ytterligare 31 till 48 procent utvecklar nefrit senare, vanligen inom de första 5 åren [5].

Förekomsten och svårighetsgraden varierar mellan populationer. Sjukdomen är vanligare och ofta mer aggressiv hos personer med afrikanskt, latinamerikanskt eller asiatiskt ursprung än hos personer med europeiskt ursprung. Yngre patienter och män med SLE har också högre sannolikhet för allvarligt njurengagemang. Skillnaderna förklaras av såväl genetiska och immunologiska faktorer som tillgång till vård, socioekonomi, läkemedelstillgång och följsamhet [6].

Lupusnefrit medför betydande risk för kronisk njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom, infektion och förtida död. I moderna kohorter utvecklar ungefär 3 till 11 procent terminal njursvikt inom 5 år och 6 till 19 procent inom 10 år. Klass IV har sämst njurprognos. En metaanalys visade att risken för terminal njursvikt minskade fram till mitten av 1990-talet men därefter planade ut. För klass IV rapporterades en 15-årsrisk på upp till 44 procent i vissa kohorter [7].

Riskfaktorer för bestående funktionsförlust är:

• förhöjt kreatinin eller sänkt eGFR vid debut
• fördröjd diagnos och behandlingsstart
• uttalad eller kvarstående proteinuri
• upprepade njuråterfall
• hypertoni
• låg följsamhet
• hög histologisk kroniskhetsgrad
• tubulointerstitiell inflammation eller fibros
• glomeruloskleros och fibrösa halvmånar
• trombotisk mikroangiopati
• otillräcklig tidig behandlingsrespons.

Patofysiologi

Lupusnefrit orsakas huvudsakligen av deposition eller lokal bildning av immunkomplex innehållande nukleära antigen och autoantikroppar. Immunkomplexen aktiverar komplement, Fc-receptorer, endotelceller, mesangieceller och infiltrerande leukocyter. Typ I-interferon, B-cellsaktiverande faktor och autoreaktiva B-celler bidrar till fortsatt autoantikroppsproduktion.

Immunkomplexens lokalisering har klinisk betydelse. Mesangiala depositioner ger vanligen klass I eller II. Subendoteliala depositioner exponeras mot cirkulationen och orsakar kraftig inflammation med endokapillär hypercellularitet, nekros och halvmånar, vilket karakteriserar proliferativ klass III och IV. Subepiteliala depositioner ger skada på den glomerulära filtrationsbarriären och uttalad proteinuri vid klass V.

Njurskadan är inte alltid direkt relaterad till immunkomplex. SLE kan också ge lupusrelaterad podocytopati, trombotisk mikroangiopati, interstitiell nefrit och vaskulär skada vid antifosfolipidsyndrom. Dessa tillstånd kan kräva annan behandling än konventionell behandling av immunkomplexmedierad lupusnefrit och är ett viktigt skäl till njurbiopsi.

Klinisk bild

Lupusnefrit kan upptäckas genom rutinprovtagning hos en asymtomatisk patient eller debutera med nefrotiskt syndrom, nefritiskt syndrom eller snabbt progredierande njursvikt. Den kliniska presentationen överensstämmer bara måttligt med biopsifyndet. Proliferativ nefrit kan förekomma trots låggradig proteinuri och normalt kreatinin [1].

Vanliga fynd är:

• nytillkommen eller ökande albuminuri eller proteinuri
• mikroskopisk hematuri, ofta med dysmorfa erytrocyter
• erytrocytcylindrar eller leukocytcylindrar
• stigande kreatinin
• hypertoni
• perifera ödem
• hypoalbuminemi och hyperlipidemi vid nefrotiskt syndrom
• sänkt C3 och C4
• stigande anti-dsDNA
• samtidig extrarenal SLE-aktivitet.

Normalt komplement och oförändrade anti-dsDNA-nivåer utesluter inte aktiv lupusnefrit. Omvänt kan serologisk aktivitet kvarstå utan aktiv njurinflammation.

Särskilda kliniska syndrom

Snabbt progredierande glomerulonefrit: Snabb kreatininstegring, aktivt sediment och ofta oliguri. Biopsin kan visa utbredda nekroser och cellulära halvmånar. Behandling får inte fördröjas om biopsi inte omedelbart kan genomföras.

Nefrotiskt syndrom: Kan orsakas av klass V, proliferativ lupusnefrit eller lupusrelaterad podocytopati. Trombosrisken ökar vid uttalad hypoalbuminemi, särskilt vid membranös nefrit.

Trombotisk mikroangiopati: Misstänk vid akut njurskada, svår hypertoni, trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolys eller neurologiska symtom. Orsaker inkluderar antifosfolipidsyndrom, trombotisk trombocytopen purpura, komplementmedierad mikroangiopati och malign hypertoni. Trombotisk mikroangiopati förekommer i mindre än 10 procent av biopsierna men är förenad med sämre prognos [6].

Lupusrelaterad podocytopati: Ger ofta plötsligt nefrotiskt syndrom. Ljusmikroskopin visar klass I eller II eller nära normala glomeruli, medan elektronmikroskopi visar diffus fotutskottsutplåning utan subepiteliala eller subendoteliala immundepositioner.

Utredning och diagnostik

Screening vid SLE

Patienter med SLE utan känd njursjukdom bör kontrolleras med:

• blodtryck
• kreatinin och eGFR
• urinsticka
• kvantitativ urinprotein-kreatininkvot eller urinalbumin-kreatininkvot
• urinsediment vid positivt blod eller protein
• C3, C4 och anti-dsDNA.

ACR rekommenderar screening för proteinuri minst var 6:e till 12:e månad och dessutom vid extrarenala skov [3]. Tätare kontroll behövs hos patienter med serologisk aktivitet, tidigare lupusnefrit, graviditet eller läkemedelsförändring.

Initial laboratorieutredning

Vid misstänkt lupusnefrit ingår:

1. Kreatinin, eGFR, elektrolyter, albumin och leverstatus.
2. Blodstatus med differentialräkning, retikulocyter, haptoglobin och LD vid misstänkt hemolys.
3. Urinsticka och sediment med bedömning av dysmorfa erytrocyter och cylindrar.
4. Kvantifiering av proteinuri i morgonurin. Urinprotein-kreatininkvot uttryckt som mg/mmol används vanligen i Sverige.
5. C3, C4 och anti-dsDNA.
6. ANA om SLE-diagnosen inte redan är fastställd.
7. Antifosfolipidantikroppar, alltså lupusantikoagulans, antikardiolipin och anti-beta-2-glykoprotein I.
8. Urinodling vid leukocyturi eller infektionstecken.
9. Hepatit B, hepatit C, HIV och tuberkulosscreening inför relevant immunosuppression.
10. Graviditetstest när det är relevant.
11. Ultraljud av njurarna inför biopsi eller vid misstänkt avflödeshinder.

Anti-Sm, anti-C1q och andra biomarkörer kan stödja helhetsbedömningen men ersätter inte urinanalys och njurbiopsi. Nya urinmarkörer är ännu inte tillräckligt standardiserade för rutinmässig diagnostik.

Indikation för njurbiopsi

Njurbiopsi bör övervägas vid något av följande:

• urinprotein-kreatininkvot minst cirka 50 mg/mmol
• reproducerbart ökande proteinuri
• aktivt sediment med glomerulär hematuri eller cylindrar
• oförklarad försämring av njurfunktionen
• nefrotiskt syndrom
• misstänkt trombotisk mikroangiopati eller annan alternativ njursjukdom.

Tröskeln 50 mg/mmol motsvarar ungefär 0,5 g protein per dygn. Kliniskt betydelsefull proliferativ nefrit kan dock förekomma under denna nivå, särskilt vid hematuri, lågt komplement eller stigande anti-dsDNA. Biopsitröskeln bör därför inte tillämpas mekaniskt [1].

Biopsin bör bedömas med ljusmikroskopi, immunfluorescens och helst elektronmikroskopi. Förutom ISN/RPS-klass ska svaret ange aktivitetsindex, kroniskhetsindex, interstitiell inflammation och fibros, tubulär atrofi, vaskulära lesioner och eventuell trombotisk mikroangiopati.

Större biopsikomplikationer förekommer hos cirka 2 till 3 procent. Vid uttalad trombocytopeni, koagulationsrubbning, okontrollerad hypertoni eller små skrumpnjurar måste risk och förväntad nytta vägas mot varandra [1].

Histologisk klassifikation

Klass III och IV anges som aktiv, aktiv och kronisk eller enbart kronisk. Aktivitetsindex omfattar bland annat endokapillär hypercellularitet, neutrofiler, karyorrhexis, fibrinoid nekros, hyalina tromber, cellulära halvmånar och interstitiell inflammation. Kroniskhetsindex omfattar glomeruloskleros, fibrösa halvmånar, tubulär atrofi och interstitiell fibros.

Diagnostiskt flödesschema

flowchart TD
A["Patient med SLE<br>eller misstänkt SLE"] --> B["Kreatinin, eGFR,<br>urinprov och proteinuri"]
B --> C["Proteinuri, aktivt sediment<br>eller sänkt njurfunktion"]
C -->|"Nej"| D["Fortsatt screening<br>var 6:e till 12:e månad"]
C -->|"Ja"| E["Uteslut infektion, avflödeshinder,<br>läkemedel och annan akut orsak"]
E --> F["Kvantifiera proteinuri<br>och kontrollera C3, C4, anti-dsDNA"]
F --> G["Njurbiopsi om möjlig<br>utan onödigt dröjsmål"]
G --> H["Klass I eller II<br>utan podocytopati"]
G --> I["Klass III eller IV<br>med eller utan klass V"]
G --> J["Ren klass V"]
G --> K["Alternativ lesion<br>eller klass VI"]
H --> L["Njurskydd och behandling<br>av extrarenal SLE"]
I --> M["Glukokortikoid plus mykofenolat<br>eller cyklofosfamid"]
J --> N["Behandla efter proteinuri,<br>njurfunktion och komplikationer"]
K --> O["Orsaksanpassad behandling<br>och njurskydd"]

Bedömning av behandlingsrespons

Proteinuri är den viktigaste tillgängliga markören för långsiktig njurprognos, förutsatt att njurfunktionen samtidigt är stabil. Tidig minskning av proteinuri i Euro-Lupus-studien var starkt associerad med god långtidsprognos [8].

Komplett njurrespons definieras vanligen som proteinuri under 0,5 g per dygn eller urinprotein-kreatininkvot under 50 mg/mmol, stabil eller förbättrad eGFR och frånvaro av behandlingssvikt. Partiell respons innebär minst 50 procents minskning av proteinuri till subnefrotisk nivå och stabil njurfunktion.

Klinisk och histologisk respons kan skilja sig åt. I upprepade biopsier har aktiv inflammation påvisats hos en del patienter trots klinisk komplett respons. En protokollbiopsi är inte rutin för alla, men kan vara värdefull vid oklar partiell respons, planerad utsättning efter svår nefrit eller diskrepans mellan proteinuri och övriga aktivitetsmarkörer [1].

Differentialdiagnoser

Under graviditet är skillnaden mellan lupusnefritskov och preeklampsi särskilt viktig. Aktivt sediment, fallande komplement och stigande anti-dsDNA talar för lupusnefrit. Hyperurikemi, leverpåverkan och debut efter graviditetsvecka 20 talar mer för preeklampsi, men tillstånden kan förekomma samtidigt.

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen ska påbörjas skyndsamt vid aktiv proliferativ nefrit. Valet styrs av biopsiklass, aktivitetsgrad, eGFR, proteinuri, extrarenal SLE, tidigare behandling, infektioner, fertilitetsönskemål, graviditetsplaner och sannolik följsamhet.

Modern behandling bör ses som kontinuerlig snarare än strikt uppdelad i induktion och underhåll. ACR rekommenderar vid aktiv klass III eller IV i första hand trippelbehandling med glukokortikoid, mykofenolat och antingen belimumab eller kalcineurinhämmare. KDIGO och EULAR accepterar också glukokortikoid plus mykofenolat eller intravenös cyklofosfamid som initial behandling [2,3].

Det finns ännu ingen direkt randomiserad jämförelse som visar att belimumabbaserad trippelbehandling är bättre än kalcineurinhämmarbaserad trippelbehandling. Behandlingen måste därför individualiseras.

Läkemedelsdoser

Läkemedlens godkända indikationer, subvention och tillgänglighet i Sverige måste kontrolleras mot aktuell produktinformation och regionala rekommendationer. Internationella riktlinjer kan rekommendera läkemedel som inte har samma begränsningar eller finansiering i svensk vård.

Hydroxyklorokin

Hydroxyklorokin rekommenderas till praktiskt taget alla patienter med SLE och lupusnefrit om kontraindikation saknas. Behandlingen minskar SLE-aktivitet och återfall, förbättrar metabol profil och kan minska trombosrisk och mortalitet [2].

Ögonundersökning bör göras tidigt efter behandlingsstart. Vid normal njurfunktion och avsaknad av andra riskfaktorer inleds vanligen årlig retinascreening efter 5 års behandling. Njursvikt, hög dygnsdos, tamoxifen och tidigare makulasjukdom motiverar tidigare och tätare screening.

Klass I och II

Klass I och II kräver vanligen ingen njurspecifik immunosuppression. Behandla extrarenal SLE och optimera blodtryck samt proteinuri. Om patienten har nefrotiskt syndrom trots klass I eller II ska lupusrelaterad podocytopati efterfrågas. Den behandlas i första hand med glukokortikoid på liknande sätt som minimal change-nefropati. Återfall är vanliga och kan motivera mykofenolat, azatioprin eller kalcineurinhämmare.

Klass III och IV, med eller utan klass V

Mykofenolat eller cyklofosfamid

Mykofenolat och intravenös cyklofosfamid har jämförbar genomsnittlig effekt som initial behandling. I ALMS var mykofenolat inte överlägset totalt sett, men svarta och latinamerikanska patienter hade bättre respons på mykofenolat än på högdos cyklofosfamid [9].

Mykofenolat prioriteras ofta vid:

• fertilitetsönskemål
• hög risk för gonadotoxicitet
• tidigare hög kumulativ cyklofosfamiddos
• behov av fortsatt oral underhållsbehandling
• uttalad oro för malignitetsrisk.

Cyklofosfamid prioriteras ofta vid:

• snabbt progredierande glomerulonefrit
• omfattande nekroser eller cellulära halvmånar
• svår njurfunktionsnedsättning
• gastrointestinal intolerans mot mykofenolat
• uttalad osäkerhet om följsamhet till oral behandling.

Euro-Lupus-regimen ger betydligt lägre kumulativ cyklofosfamiddos än äldre högdosregimer. Vid 10 års uppföljning sågs ingen skillnad i terminal njursvikt, kreatininfördubbling eller död mellan lågdos och högdos intravenös cyklofosfamid [10].

Cyklofosfamid kräver kontroll av blodstatus, infektioner och leverstatus. Fertilitetsbevarande åtgärder ska diskuteras före behandling. Dosanpassning behövs vid njursvikt, hög ålder, leukopeni och tidigare immunsuppression.

Belimumab

Belimumab hämmar B-cellsaktiverande faktor och ges som tillägg till mykofenolat eller cyklofosfamid följt av azatioprin. I BLISS-LN uppnådde 43 procent primär njurrespons med belimumab jämfört med 32 procent med placebo efter 104 veckor. Komplett njurrespons sågs hos 30 respektive 20 procent. Risken för njurrelaterad händelse eller död minskade med omkring 49 procent [11].

Belimumab är ett rimligt tillägg vid:

• proliferativ nefrit med extrarenal SLE-aktivitet
• tidigare njuråterfall
• behov av glukokortikoidsparande behandling
• hög risk för framtida återfall eller progress
• situationer där kalcineurinhämmare är mindre lämpliga på grund av låg eGFR eller hypertoni.

Effekten på initial proteinuriminskning tycks vara mindre uttalad vid nefrotisk proteinuri än effekten av kalcineurinhämmare.

Kalcineurinhämmare

Kalcineurinhämmare minskar immunologisk aktivitet men har också en direkt antiproteinurisk effekt genom påverkan på glomerulär hemodynamik och podocyternas cytoskelett. Därför kan proteinurin minska snabbare än den histologiska inflammationen.

I AURORA 1 gav voclosporin tillsammans med mykofenolat och snabbt nedtrappade glukokortikoider komplett njurrespons hos 41 procent, jämfört med 23 procent med mykofenolat och glukokortikoid enbart [12]. Vid fortsatt behandling i AURORA 2 kvarstod skillnaden efter totalt 3 år, med komplett respons hos 50,9 respektive 39,0 procent. Minskad eGFR och hypertoni rapporterades något oftare med voclosporin [13].

Kalcineurinhämmare är särskilt attraktiva vid:

• urinprotein-kreatininkvot minst cirka 300 mg/mmol
• nefrotiskt syndrom
• klass V eller kombinerad proliferativ och membranös nefrit
• behov av snabb proteinuriminskning
• intolerans mot full dos mykofenolat.

Försiktighet krävs vid eGFR under 45 ml/min/1,73 m², svår hypertoni, hög histologisk kroniskhetsgrad eller samtidig behandling som påverkar CYP3A4. Följ blodtryck, kreatinin, eGFR, kalium, glukos och läkemedelsinteraktioner. En tidig mindre eGFR-sänkning kan vara hemodynamisk, men en bestående eller uttalad försämring kräver dosreduktion eller utsättning.

En nätverksmetaanalys av 16 randomiserade studier fann högst sannolikhet för komplett respons med voclosporin plus mykofenolat. Indirekta jämförelser hade dock breda konfidensintervall och olikheter i patienturval, behandlingsprotokoll och responsdefinitioner, vilket begränsar rangordningens säkerhet [14].

Klass V

Ren klass V har mindre omfattande randomiserat underlag än proliferativ lupusnefrit. Alla patienter ska få hydroxyklorokin och optimerad njurskyddande behandling.

Immunosuppression rekommenderas vid:

• nefrotiskt syndrom
• progressiv njurfunktionsnedsättning
• kvarstående proteinuri över cirka 1 g per dygn trots behandling
• svåra proteinurirelaterade komplikationer
• samtidig aktiv extrarenal SLE.

Mykofenolat plus glukokortikoid är ett vanligt förstahandsalternativ. Vid nefrotisk proteinuri kan voclosporin eller takrolimus läggas till. Cyklofosfamid är ett alternativ vid svår sjukdom eller behandlingssvikt. Om biopsin visar samtidig klass III eller IV behandlas patienten som proliferativ lupusnefrit.

Överväg trombosprofylax individuellt vid uttalad hypoalbuminemi, särskilt om ytterligare riskfaktorer finns. Full antikoagulation krävs vid verifierad trombos eller trombotiskt antifosfolipidsyndrom.

Underhållsbehandling

Efter respons fortsätter vanligen det läkemedel som gav initial kontroll. Mykofenolat är förstahandsval för de flesta. I ALMS-underhållsstudien var behandlingssvikt mindre vanlig med mykofenolat än med azatioprin, 16,4 jämfört med 32,4 procent under 36 månader [15].

Azatioprin är ett viktigt alternativ vid:

• graviditetsönskemål
• graviditet
• intolerans mot mykofenolat
• stabil remission efter cyklofosfamid.

Total behandlingstid bör vara minst 3 år hos patienter som uppnått komplett respons. ACR föreslår 3 till 5 års behandling med kombinerad immunosuppression [3]. Vid svår debut, upprepade återfall, kvarstående serologisk aktivitet eller histologisk inflammation behövs ofta längre behandling.

Glukokortikoiden ska om möjligt trappas ut före övrig immunosuppression. Långvarig prednisolondos över 5 mg per dag bidrar till infektion, diabetes, osteoporos, hjärt-kärlsjukdom och permanent organskada.

I WIN-Lupus gav utsättning av mykofenolat eller azatioprin efter 2 till 3 år fler njuråterfall än fortsatt behandling, 27,3 jämfört med 12,5 procent. Även svåra SLE-skov var vanligare efter utsättning [16]. Utsättning ska därför ske långsamt och selektivt, helst efter stabil komplett respons och efter gemensamt beslut med patienten.

Utebliven respons och refraktär lupusnefrit

Utebliven respons ska inte automatiskt tolkas som behandlingsresistent inflammation. Gör en strukturerad genomgång:

1. Bekräfta följsamhet och faktisk läkemedelsexponering.
2. Kontrollera att dos och behandlingstid varit adekvata.
3. Uteslut infektion och läkemedelstoxicitet.
4. Bedöm blodtryck och kvarstående hemodynamisk proteinuri.
5. Uteslut trombotisk mikroangiopati, njurvenstrombos och avflödeshinder.
6. Överväg ny njurbiopsi för att skilja aktiv inflammation från kronisk skada.
7. Byt till en annan rekommenderad behandlingsstrategi eller lägg till belimumab eller kalcineurinhämmare.
8. Överväg rituximab vid kvarstående aktiv eller återkommande sjukdom.

I LUNAR ökade rituximab inte signifikant andelen njurresponders jämfört med placebo när båda grupperna fick mykofenolat och glukokortikoider. Responsen var 56,9 respektive 45,8 procent, men studiens primära utfall uppnåddes inte [17]. Rituximab används ändå vid refraktär lupusnefrit, framför allt med stöd av observationsdata och klinisk erfarenhet.

Obinutuzumab har gett lovande resultat som tillägg till mykofenolat. I en analys av NOBILITY minskade behandling risken för ogynnsamt sammansatt njurutfall och njuråterfall samt förbättrade eGFR-förloppet [18]. Rollen i svensk rutinvård måste bedömas mot aktuell godkänd indikation och nationell tillgänglighet.

Njurskyddande och förebyggande behandling

Immunosuppression ska kombineras med följande:

• ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare vid hypertoni eller albuminuri, om inte kontraindicerat
• individuellt blodtrycksmål, vanligen omkring eller under 130/80 mmHg vid proteinurisk njursjukdom
• saltrestriktion
• rökstopp
• viktkontroll och fysisk aktivitet
• statin enligt samlad hjärt-kärlrisk
• undvikande av NSAID och andra nefrotoxiska läkemedel
• korrigering av D-vitaminbrist och osteoporosprofylax vid glukokortikoider
• vaccination mot bland annat influensa, pneumokocker, covid-19 och herpes zoster när indicerat
• preventivmedelsrådgivning vid teratogena läkemedel.

SGLT2-hämmare kan övervägas vid kvarstående albuminurisk kronisk njursjukdom enligt generella njurskyddande principer, men lupusnefritspecifika prospektiva studier är fortfarande begränsade [19]. De ersätter inte immunosuppression vid aktiv nefrit.

Risken för Pneumocystis jirovecii-pneumoni ska bedömas vid högdos glukokortikoid i kombination med cyklofosfamid, mykofenolat, rituximab eller flera immunsuppressiva läkemedel. Profylax individualiseras eftersom sulfonamidreaktioner är relativt vanliga vid SLE.

Graviditet och fertilitet

Graviditet bör planeras efter minst 6 månaders stabil remission eller låg sjukdomsaktivitet. Hydroxyklorokin bör fortsätta. Azatioprin, takrolimus och ciklosporin kan användas under graviditet, medan mykofenolat, metotrexat och cyklofosfamid är kontraindicerade [20].

Lågdos acetylsalicylsyra rekommenderas vanligen från slutet av första trimestern för att minska risken för preeklampsi. Patienter med trombotiskt antifosfolipidsyndrom behöver antikoagulation enligt obstetriskt protokoll. Aktiv lupusnefrit under graviditet handläggs multidisciplinärt av nefrolog, reumatolog och specialistmödravård.

Cyklofosfamid kan orsaka dosberoende gonadsvikt. Fertilitetsbevarande åtgärder ska diskuteras före behandling när den kliniska situationen tillåter.

Uppföljning och prognos

Kontrollintervall

Under de första behandlingsmånaderna kontrolleras patienten vanligen varannan till var 4:e vecka. Vid stabil respons kan intervallet förlängas till var 1:e till 3:e månad. Efter långvarig komplett remission kan kontroller var 3:e till 6:e månad vara tillräckliga.

Vid uppföljning bedöms:

• symtom och extrarenal SLE-aktivitet
• blodtryck, vikt och ödem
• kreatinin och eGFR
• elektrolyter och albumin
• blodstatus och leverstatus
• urinprotein-kreatininkvot
• urinsticka och sediment
• C3, C4 och anti-dsDNA
• läkemedelsbiverkningar och följsamhet
• infektioner, vaccinationer och graviditetsplaner
• metabol och kardiovaskulär risk.

Urinprotein-kreatininkvot bör följas med samma metod och helst morgonurin. Små enstaka förändringar ska bekräftas innan ett återfall diagnostiseras.

Misstänkt återfall

Njuråterfall misstänks vid reproducerbar ökning av proteinuri, nytillkommen glomerulär hematuri, stigande kreatinin eller återkomst av nefrotiskt syndrom. Serologisk aktivitet stärker misstanken men är inte diagnostisk.

Ny biopsi är särskilt värdefull om:

• tidigare biopsi visade klass II eller V
• njurfunktionen försämras
• kronisk skada kan förklara fynden
• trombotisk mikroangiopati misstänks
• behandlingsvalet beror på om proliferativ nefrit föreligger.

Histologisk klass förändras i ungefär hälften av upprepade biopsier, och övergång mellan proliferativ och icke-proliferativ sjukdom är vanlig [1].

Långtidsprognos

Komplett klinisk respons är starkt associerad med god prognos. Proteinuri under 0,7 till 0,8 g per dygn efter 12 månader förutsäger låg risk för kreatininfördubbling eller terminal njursvikt. Vid kontinuerlig förbättring efter nefrotisk debut kan komplett respons ta 18 till 24 månader utan att detta nödvändigtvis innebär behandlingssvikt [4].

Sämre prognos ses vid låg eGFR vid debut, hög kroniskhetsgrad, tubulointerstitiell skada, upprepade återfall och utebliven tidig minskning av proteinuri. Även partiell klinisk respons kan dölja kvarstående histologisk aktivitet. Vid oklar behandlingssituation kan ny biopsi efter minst 12 månader ge bättre prognostisk information än den ursprungliga biopsin [1].

Vid terminal njursvikt är njurtransplantation vanligen den bästa njurersättande behandlingen. Transplantation planeras helst när SLE varit kliniskt lugn. Återkomst av kliniskt betydelsefull lupusnefrit i transplantatet är ovanlig. En metaanalys fann något sämre patient- och transplantatöverlevnad än vid andra orsaker till terminal njursvikt, men transplantation ger ändå goda resultat och ska inte undanhållas på grund av SLE [21].

Källor

1. Rodriguez-Ramirez S, Wiegley N, Mejia-Vilet JM. Kidney Biopsy in Management of Lupus Nephritis: A Case-Based Narrative Review. Kidney Med 2024. PMID: 38317756
2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J m.fl. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 37827694
3. Sammaritano LR, Askanase A, Bermas BL m.fl. 2024 American College of Rheumatology Guideline for the Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol 2025. PMID: 40331662
4. Sales GTM, Macedo NJ, Reis Neto ETD m.fl. Current treatment of lupus nephritis: an overview of the new guidelines. J Bras Nefrol 2025. PMID: 41082628
5. Mahajan A, Amelio J, Gairy K m.fl. Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis and end-stage renal disease: a pragmatic review mapping disease severity and progression. Lupus 2020. PMID: 32571142
6. Moroni G, Calatroni M, Ponticelli C. Severe lupus nephritis in the present days. Front Nephrol 2022. PMID: 37675028
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2016. PMID: 26815601
8. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D m.fl. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004. PMID: 15593207
9. Isenberg D, Appel GB, Contreras G m.fl. Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study. Rheumatology 2010. PMID: 19933596
10. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D m.fl. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19155235
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F m.fl. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med 2020. PMID: 32937045
12. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM m.fl. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis: the AURORA 1 trial. Lancet 2021. PMID: 33971155
13. Saxena A, Ginzler EM, Gibson K m.fl. Safety and Efficacy of Long-Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37466424
14. Dong Y, Shi J, Wang S m.fl. The efficacy of immunosuppressive drugs induction therapy for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. Ren Fail 2023. PMID: 38087473
15. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM m.fl. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011. PMID: 22087680
16. Jourde-Chiche N, Costedoat-Chalumeau N, Baumstarck K m.fl. Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis: results of the WIN-Lupus randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 35725295
17. Rovin BH, Furie R, Latinis K m.fl. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the LUNAR study. Arthritis Rheum 2012. PMID: 22231479
18. Rovin BH, Furie RA, Ross Terres JA m.fl. Kidney Outcomes and Preservation of Kidney Function With Obinutuzumab in Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis of the NOBILITY Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37947366
19. Nagy S, Kesselman MM. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors in Treating Lupus Nephritis: A Systematic Review. Cureus 2024. PMID: 39835073
20. Tarter L, Bermas BL. Expert Perspective on a Clinical Challenge: Lupus and Pregnancy. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37975160
21. Jiang W, Xu Y, Yin Q. Graft survival and mortality outcomes after kidney transplant in patients with lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2024. PMID: 38178546