Cytomegalovirusinfektion (CMV): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Cytomegalovirus (CMV) ger vanligen asymtomatisk eller lindrig infektion hos immunfriska, men kan orsaka svår organmanifestation hos foster, nyfödda, personer med avancerad immunbrist och mottagare av organ eller allogena hematopoetiska stamceller. Diagnosen ska koppla virologiskt fynd till rätt kliniskt sammanhang. CMV-DNA i blod visar infektion men bevisar inte organinvasiv sjukdom. Vid misstänkt kolit, pneumonit, encefalit eller retinit krävs ofta prov från det drabbade organet, histopatologi eller organspecifik undersökning. Kvantitativ PCR i plasma eller helblod är standard för monitorering hos transplantationspatienter, men behandlingsgränsen måste vara lokalt validerad eftersom analysplattform, provmaterial, riskprofil och viruskinetik påverkar tolkningen.

Förstahandsbehandling vid CMV-sjukdom hos vuxna är valganciklovir peroralt vid lindrig till måttlig sjukdom med säker absorption, eller intravenöst ganciklovir vid svår, livshotande eller gastrointestinal sjukdom. Behandlingen doseras efter njurfunktion och följs med blodstatus, kreatinin och CMV-DNA. Foscarnet används framför allt när ganciklovir inte kan ges eller vid relevant resistens, men medför betydande njur- och elektrolytrisk. Maribavir är ett alternativ vid refraktär eller resistent CMV efter transplantation, men ska inte användas tillsammans med ganciklovir och bör undvikas vid retinit och encefalit på grund av otillräcklig vävnadspenetration. Letermovir används främst som profylax, särskilt efter allogen stamcellstransplantation, och är inte rutinmässig behandling av manifest CMV-sjukdom.

Medfödd CMV diagnostiseras genom PCR i urin eller saliv inom 21 dagar efter födelsen. Positiv saliv-PCR ska bekräftas i urin. Symtomatiska nyfödda med CNS-engagemang och vanligen även barn med isolerad sensorineural hörselnedsättning bör bedömas skyndsamt för sex månaders valganciklovirbehandling. Vid primär maternell CMV-infektion kring konceptionen eller under första trimestern kan högdos valaciklovir minska vertikal transmission, men handläggningen ska ske vid fostermedicinskt centrum och svensk praxis kan skilja sig från europeisk expertkonsensus.

Bakgrund och epidemiologi

CMV är humant herpesvirus 5, ett höljeförsett dubbelsträngat DNA-virus inom familjen Herpesviridae. Efter primärinfektion etableras livslång latens, främst i myeloida cellinjer. Reaktivering kan uppstå vid T-cellsdefekt, kraftig immunsuppression eller kritisk sjukdom. Rein­fektion med en annan CMV-stam kan förekomma trots befintliga antikroppar.

Globalt uppskattas 83 procent av befolkningen ha CMV-IgG. Seroprevalensen är omkring 86 procent bland kvinnor i fertil ålder, men varierar från cirka 66 procent i Europa till omkring 90 procent i östra Medelhavsområdet [1]. Smitta sker genom nära kontakt med saliv, urin, genitalsekret, bröstmjölk och blod, samt genom transplantation eller transplacentär överföring.

Hos immunfriska är primärinfektionen oftast asymtomatisk. Symtomatisk infektion ger vanligen ett mononukleosliknande tillstånd med feber, trötthet, lymfocytos, atypiska lymfocyter och transaminasstegring. Till skillnad från Epstein-Barr-virusinfektion är uttalad faryngit och cervikal lymfadenopati mindre typiska. Svår vävnadsinvasiv sjukdom förekommer främst hos patienter med nedsatt cellulär immunitet [2].

Kliniskt viktiga riskgrupper

• Mottagare av solida organ, särskilt CMV-seronegativ mottagare av organ från seropositiv donator, betecknat D+/R−.
• Mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, särskilt vid graft-versus-host disease, kortikosteroidbehandling, T-cellsdepletion eller fördröjd immunrekonstitution.
• Personer med avancerad HIV-infektion, framför allt vid CD4-tal under 50 celler/µL.
• Patienter som behandlas med T-cellsengagerande terapier, exempelvis CAR-T-celler eller bispecifika antikroppar.
• Foster och nyfödda.
• Extremt prematura och mycket lågviktiga barn som exponeras för CMV i bröstmjölk.
• Patienter med intensiv immunsuppressiv behandling för autoimmun eller inflammatorisk sjukdom.
• Äldre eller svårt sjuka patienter, där immunosenescens och kritisk sjukdom kan bidra till reaktivering.

Infektion, DNAemi och sjukdom

Begreppen bör hållas isär eftersom de styr behandling:

Enstaka lågpositiva PCR-resultat kan vara övergående så kallade blippar och behöver inte betyda fortgående produktiv infektion. Vid transplantation ska resultatet bedömas tillsammans med trend, behandling, immunsuppression och klinik [3].

Patofysiologi

CMV har ett brett cellspektrum och kan infektera epitel, endotel, fibroblaster, leukocyter och parenkymceller. Virusets omfattande immunmodulerande förmåga hämmar antigenpresentation, interferonsignalering, NK-cellsfunktion och T-cellssvar. Kontroll av latent och replikerande CMV är därför starkt beroende av fungerande CMV-specifika CD4-positiva och CD8-positiva T-lymfocyter.

Vid transplantation kan CMV komma från mottagarens latenta infektion, från det transplanterade organet eller mer sällan från blodprodukter. D+/R− innebär primärinfektion hos en mottagare utan föregående immunitet och medför hög risk. Hos en seropositiv mottagare, R+, dominerar reaktivering eller reinfektion.

CMV orsakar både direkta effekter, såsom benmärgshämning, pneumonit, kolit och retinit, och indirekta effekter genom immunmodulering. De indirekta effekterna omfattar ökad risk för andra opportunistiska infektioner, transplantatdysfunktion och möjligen avstötning.

Vid graviditet kan virus passera placenta efter primärinfektion, reaktivering eller reinfektion. Risken för transmission ökar med gestationsåldern, men risken för allvarlig neurologisk fosterskada är klart störst vid infektion kring konceptionen eller under första trimestern. CMV kan påverka placentafunktion, neuronal migration, hörselsystem och andra organ under fosterutvecklingen.

Klinisk bild

Immunfriska vuxna

Primär CMV-infektion kan ge:

• Långdragen feber.
• Uttalad trötthet och sjukdomskänsla.
• Myalgi och huvudvärk.
• Atypisk lymfocytos.
• Måttligt förhöjda aminotransferaser.
• Splenomegali, mer sällan lymfadenopati.
• Negativt heterofilt antikroppstest vid mononukleosliknande sjukdom.

Förloppet är vanligen självläkande. Feber kan kvarstå i flera veckor och tröttheten längre. Svår CMV hos till synes immunfriska är ovanlig, men kolit, meningoencefalit, myelit, pneumonit, uveit, hemolytisk anemi, trombocytopeni och trombotiska komplikationer finns beskrivna [4]. Ett sådant förlopp bör föranleda förnyad bedömning av möjlig immunbrist, malignitet, HIV, läkemedelseffekt och inflammatorisk tarmsjukdom.

Transplantationspatienter och andra immunsupprimerade

CMV kan ge ospecifika systemiska symtom eller organinvasiv sjukdom. CMV-syndrom efter solid organtransplantation omfattar vanligen feber och sjukdomskänsla tillsammans med minst ytterligare en eller flera av följande avvikelser:

• Leukopeni eller neutropeni.
• Trombocytopeni.
• Atypisk lymfocytos.
• Transaminasstegring.
• Påvisad CMV-DNAemi.

Vanliga organmanifestationer är:

Internationell konsensus rekommenderar riskstratifierad prevention, standardiserad kvantitativ PCR och tidig diagnostik av organsjukdom [5].

Gastrointestinal CMV-sjukdom

CMV-esofagit ger odynofagi och ulcerationer. CMV-gastrit och enterokolit kan ge buksmärta, diarré, feber, viktnedgång och gastrointestinal blödning. Koloskopi kan visa ödem, erytem, erosioner eller djupa ulcerationer, men fynden är inte specifika.

Sjukdomen förekommer vid transplantation, avancerad HIV-infektion, högdos kortikosteroidbehandling och svår inflammatorisk tarmsjukdom. Blod-PCR kan vara negativ trots vävnadsinvasiv tarmsjukdom. Vävnadsdiagnostik är därför viktig när resultatet påverkar immunsuppression eller antiviral behandling [6,7].

CMV-retinit

CMV-retinit är ett akut synhotande tillstånd. Symtomen kan vara diskreta, särskilt vid perifer retinit. Typiska fynd är nekrotiserande retinit med retinala blödningar, ofta beskriven som en granulär eller hemorragisk retinit med relativt liten vitrit. Obehandlad sjukdom kan progrediera mot makula eller synnerv och orsaka retinal avlossning och permanent synförlust.

Vid HIV är risken störst vid CD4-tal under 50 celler/µL. Retinit förekommer även efter transplantation och vid andra uttalade T-cellsdefekter. Diagnosen är i första hand oftalmoskopisk. PCR i ögonvätska används vid atypisk bild eller differentialdiagnostisk osäkerhet [8].

Medfödd CMV

De flesta barn med medfödd CMV är kliniskt asymtomatiska vid födelsen. Symtom kan omfatta:

• Petechier eller purpura.
• Ikterus och konjugerad hyperbilirubinemi.
• Hepatosplenomegali.
• Trombocytopeni.
• Mikrocefali.
• Intrauterin tillväxthämning.
• Hypotoni, kramper eller annan neurologisk avvikelse.
• Sensorineural hörselnedsättning.
• Korioretinit.
• Periventrikulära förkalkningar, ventrikulomegali, cystor, vit substansförändringar eller kortikala utvecklingsavvikelser.

Den globala prevalensen uppskattas till omkring 0,64 procent av alla födda. Cirka 17 till 20 procent av infekterade barn utvecklar allvarliga långtidseffekter. Symtomatiska barn har klart högre risk för hörselnedsättning och neurodevelopmentell funktionsnedsättning, men även barn utan symtom vid födelsen kan utveckla sen eller progredierande hörselnedsättning [9].

Utredning och diagnostik

Inledande bedömning

Utredningen ska besvara tre frågor:

1. Tillhör patienten en riskgrupp där CMV sannolikt kan orsaka sjukdom?
2. Finns aktiv CMV-infektion?
3. Förklarar CMV patientens symtom, eller är fyndet ett bifynd?

Anamnesen bör omfatta transplantationstyp och datum, donatorns och mottagarens serostatus, immunsuppressiva läkemedel, avstötningsbehandling, graft-versus-host disease, HIV-status, CD4-tal, graviditet, prematuritet, tidigare CMV-profylax och tidigare antiviral exponering.

Basal provtagning vid misstänkt kliniskt betydelsefull CMV omfattar vanligen blodstatus med differentialräkning, kreatinin, elektrolyter, bilirubin, ALAT, ASAT och ALP. Hos immunsupprimerade tas kvantitativ CMV-PCR i plasma eller helblod.

Kvantitativ CMV-PCR

Kvantitativ nukleinsyraanalys är standard för diagnostik och monitorering av CMV-DNAemi. Resultat bör anges i IU/mL och följas med samma provmaterial och analysmetod. Plasma och helblod kan inte jämföras direkt. Byte av laboratorium eller plattform kan ge skenbara nivåförändringar.

Det finns ingen universell behandlingsgräns. Analytisk variation, provtyp, patientpopulation och immunologisk risk gör att internationella enheter inte helt eliminerar skillnader mellan metoder [6]. En förändring på mindre än cirka 0,5 log10 IU/mL vid låg virusnivå kan ligga nära metodens variation och ska tolkas försiktigt. Virusets ökningstakt och dubbleringstid kan vara viktigare än ett enstaka lågt värde.

Hos högriskpatienter ska upprepade prover tas med kort intervall. Vid preemptiv strategi efter transplantation används ofta provtagning varje vecka under riskperioden. Den lokala behandlingsgränsen bör vara dokumenterad och kopplad till transplantationsform och analysplattform.

Serologi

Immunfriska vuxna

CMV-IgG visar tidigare exposition men inte aktuell sjukdom. CMV-IgM kan stödja misstanke om primärinfektion, men kan kvarstå länge, förekomma vid reaktivering och korsreagera med andra tillstånd. Serokonversion från negativt till positivt IgG är det säkraste serologiska beviset för primärinfektion.

Hos en immunfrisk patient med typisk mononukleosliknande sjukdom kan serologi vara tillräcklig. PCR i blod behövs sällan om förloppet är lindrigt.

Gravida

Primär maternell infektion diagnostiseras säkrast genom dokumenterad IgG-serokonversion. Vid positivt IgM och IgG ska IgG-aviditet analyseras. Hög aviditet tidigt i graviditeten talar starkt emot infektion under de senaste tre månaderna, medan låg aviditet stödjer nylig primärinfektion. IgM ensamt ska inte användas för datering eller beslut om invasiv fosterdiagnostik [9,10].

Svensk rutinmässig screeningpraxis kan avvika från 2024 års europeiska konsensus, som förespråkar tidig serologi. När rutinmässig screening inte tillämpas bör provtagning åtminstone övervägas vid mononukleosliknande sjukdom, oförklarad hepatit eller ultraljudsfynd som inger misstanke om fetal infektion.

Organinvasiv sjukdom

CMV-DNAemi bevisar inte att ett visst organ är infekterat. Omvänt kan lokal organsjukdom förekomma utan mätbar DNAemi.

Gastrointestinal sjukdom

Endoskopi med multipla biopsier från sårkanter och annan avvikande slemhinna rekommenderas när diagnosen är osäker eller får betydelse för immunsuppressionen. Histologi kan visa cytomegala celler och intranukleära inklusioner. Immunhistokemi ökar sensitiviteten. PCR i vävnad är känslig men kan påvisa lågnivåvirus utan att detta är sjukdom.

Pneumonit

Utred med DT thorax och bronkoalveolärt lavage. Analysera samtidigt bakterier, svamp, Pneumocystis jirovecii och andra virus. Negativ CMV-PCR i lavage har högt negativt prediktivt värde, men låg positiv nivå kan representera utsöndring. Efter allogen stamcellstransplantation har minst 3,0 log10 IU/mL i lavage föreslagits som stöd för sannolik CMV-pneumonit, men gränsen är inte generell och är inte validerad för alla patientgrupper [3].

Retinit

Akut bedömning av ögonläkare är avgörande. Diagnosen baseras vanligen på typiska ögonbottenfynd. PCR i kammarvatten eller glaskropp är särskilt värdefull vid atypiska lesioner och för att skilja CMV från herpes simplex-virus, varicella-zoster-virus och toxoplasma [8].

CNS-sjukdom

Likvor analyseras med CMV-PCR, cellräkning, protein, glukos och bred mikrobiologisk diagnostik. MR hjärna eller ryggmärg väljs efter syndrom. Negativ blod-PCR utesluter inte lokal CNS-sjukdom.

Diagnostik under graviditet

CMV-PCR i fostervatten är referensmetod för prenatal diagnos. Amniocentes bör göras först när tillräcklig tid passerat från den maternella infektionen. Europeisk konsensus anger att prov från graviditetsvecka 17 kan vara tillförlitligt om minst åtta veckor gått sedan infektionen. Många kliniker använder fortfarande graviditetsvecka 21 eller senare och minst sex till åtta veckors intervall [9].

Vid bekräftad fetal infektion görs upprepade riktade ultraljud och vanligen fetal MR under tredje trimestern. Allvarliga cerebrala avvikelser är starkt prognostiskt ogynnsamma. Normalt ultraljud och normal MR innebär mycket låg risk för måttlig eller svår neurologisk skada, men utesluter inte sensorineural hörselnedsättning.

Diagnostik hos nyfödda

Medfödd CMV ska påvisas i prov taget inom 21 dagar efter födelsen. Därefter går det inte säkert att skilja medfödd från postnatalt förvärvad infektion.

• PCR i urin är diagnostisk referensmetod.
• Saliv-PCR är enkel och känslig, men positivt resultat ska bekräftas med urin-PCR.
• Salivprov bör tas minst 30 minuter efter amning för att minska risken för kontamination från bröstmjölk.
• PCR i torkat blodprov kan användas retrospektivt, men ett negativt prov utesluter inte medfödd CMV.
• IgM har otillräcklig sensitivitet.
• Positivt IgG hos det nyfödda barnet kan representera maternella antikroppar och bekräftar inte infektion [9,11].

Efter bekräftad infektion görs kropps- och huvudmått, fullständigt status inklusive neurologi, blodstatus, bilirubin, lever- och njurprover, diagnostisk hörselundersökning, ögonbottenundersökning samt kraniellt ultraljud. MR rekommenderas vid symtom, hörselnedsättning, korioretinit eller patologiskt ultraljud.

flowchart TD
A["Misstänkt kliniskt betydelsefull CMV"] --> B["Bedöm immunstatus,<br>transplantation och graviditet"]
B --> C["Kvantitativ CMV-PCR i blod<br>och basala laboratorieprover"]
C --> D["Finns organspecifika symtom?"]
D -->|"Ja"| E["Ta prov från aktuellt organ<br>och gör riktad undersökning"]
D -->|"Nej"| F["Bedöm DNAemi, trend<br>och individuell risk"]
E --> G["CMV-organsjukdom sannolik<br>eller verifierad"]
F --> H["Profylax, preemptiv behandling<br>eller fortsatt monitorering"]
G --> I["Valganciklovir eller<br>intravenöst ganciklovir"]
I --> J["Veckovis CMV-PCR,<br>blodstatus och njurfunktion"]
J --> K["Otillräckligt svar efter<br>minst två veckor"]
K --> L["Kontrollera dos, absorption,<br>immunsuppression och resistens"]

Differentialdiagnoser

Mononukleosliknande sjukdom

• Epstein-Barr-virus.
• Akut HIV.
• Toxoplasmos.
• HHV-6.
• Virushepatit.
• Läkemedelsreaktion.
• Hematologisk malignitet.

Feber och cytopenier hos immunsupprimerad

• Bakteriell sepsis.
• Epstein-Barr-virus och posttransplantationslymfoproliferativ sjukdom.
• HHV-6.
• Adenovirus.
• Parvovirus B19.
• Läkemedelstoxicitet, särskilt mykofenolat, trimetoprim-sulfametoxazol och ganciklovir.
• Hemofagocyterande lymfohistiocytos.
• Graft-versus-host disease.
• Avstötning eller återfall i grundsjukdom.

Diarré och kolit

• Clostridioides difficile.
• Norovirus, adenovirus och andra enteriska virus.
• Bakteriell enterit.
• Parasiter.
• Mykofenolatinducerad kolit.
• Graft-versus-host disease.
• Inflammatorisk tarmsjukdom.
• Ischemisk kolit.

Pneumonit

• Pneumocystis jirovecii.
• Aspergillus och andra mögelsvampar.
• Bakteriell pneumoni.
• Respiratoriska virus.
• Toxoplasma.
• Läkemedelspneumonit.
• Lungödem, alveolär blödning eller idiopatiskt pneumonisyndrom.

Retinit

• Akut retinal nekros av herpes simplex-virus eller varicella-zoster-virus.
• Progressiv yttre retinal nekros.
• Toxoplasmoretinit.
• Syfilis.
• Intraokulärt lymfom.
• HIV-retinopati.

Medfödd infektion

• Toxoplasmos.
• Rubella.
• Syfilis.
• Herpes simplex-virus.
• Varicella-zoster-virus.
• Zikavirus.
• Genetiska mikrocefalisyndrom.
• Metabola sjukdomar.

Behandling

Immunfriska

Okomplicerad primärinfektion behandlas symtomatiskt. Antiviral behandling rekommenderas inte rutinmässigt eftersom spontan läkning är regel och kontrollerad evidens för klinisk nytta saknas.

Vid livshotande eller organinvasiv sjukdom kan ganciklovir eller valganciklovir övervägas efter infektionsmedicinsk konsultation. Samtidigt ska dold immunbrist efterforskas. CMV-reaktivering hos intensivvårdspatienter är associerad med längre vårdtid och högre mortalitet, men kausaliteten är oklar och rutinmässig behandling enbart på grund av DNAemi kan inte rekommenderas [25].

Antivirala läkemedel

Alla doser nedan avser vuxna med normal njurfunktion om inget annat anges. Ganciklovir, valganciklovir, foscarnet och cidofovir måste dosjusteras efter njurfunktion. Produktresumé, lokalt vårdprogram och klinisk farmakolog bör användas vid nedsatt njurfunktion, dialys eller kontinuerlig njurersättningsbehandling.

Initial behandling av CMV-sjukdom hos vuxna

Valganciklovir 900 mg två gånger dagligen är förstahandsval vid lindrig till måttlig sjukdom hos en kliniskt stabil patient med säker absorption. Intravenöst ganciklovir 5 mg/kg var 12:e timme rekommenderas vid:

• Livshotande eller snabbt progredierande sjukdom.
• Svår pneumonit eller CNS-sjukdom.
• Uttalad gastrointestinal sjukdom eller osäker absorption.
• Mycket hög virusbörda.
• Kritisk sjukdom.
• Initial behandling av synhotande retinit, ofta tillsammans med lokal behandling.

Övergång från intravenöst ganciklovir till valganciklovir kan göras när patienten stabiliserats och upptaget bedöms tillförlitligt.

CMV-DNA följs vanligen varje vecka. Klinisk förbättring och virologisk nedgång förväntas gradvis. Behandla tills symtomen har gått tillbaka och CMV-DNA ligger under analysens kvantifieringsgräns i ett eller två prover med minst ungefär en veckas mellanrum. Minsta behandlingstid är vanligen två veckor, men organinvasiv sjukdom kräver ofta längre behandling [2,5].

Minska immunsuppressionen om detta kan göras utan oacceptabel risk för avstötning eller graft-versus-host disease. Bedöm särskilt kortikosteroider och mykofenolat, men förändringar ska samordnas med ansvarigt transplantationscentrum.

Biverkningar och monitorering

Ganciklovir och valganciklovir kan ge neutropeni, leukopeni, anemi och trombocytopeni. Blodstatus kontrolleras minst veckovis under induktionsbehandling. Njurfunktion styr doseringen. Vid neutropeni bör även andra benmärgstoxiska läkemedel omprövas. Kortvarig G-CSF kan övervägas för att möjliggöra effektiv antiviral behandling.

Foscarnet kan orsaka akut njurskada, hypokalcemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hyperfosfatemi eller hypofosfatemi samt genital ulceration. Kreatinin, kalcium, magnesium, kalium och fosfat följs tätt, ofta dagligen initialt.

Cidofovir har betydande tubulär nefrotoxicitet och används restriktivt. Kreatinin och urinprotein kontrolleras före varje dos. Samtidig nefrotoxisk behandling bör undvikas.

Refraktär och resistent CMV

Refraktär CMV definieras som kvarstående eller stigande DNAemi efter minst två veckors korrekt doserad behandling. Mer än 1 log10 ökning talar tydligt för virologisk refraktäritet. Bristande klinisk förbättring av verifierad organsjukdom efter två veckor uppfyller motsvarande kliniska definition [3].

Kontrollera först:

• Följsamhet.
• Valganciklovirdos i förhållande till aktuell njurfunktion.
• Gastrointestinal absorption.
• Läkemedelsinteraktioner.
• Om immunsuppressionen kan reduceras.
• Om symtomen verkligen orsakas av CMV.
• Om blod-PCR speglar den lokala organsjukdomen.

Beställ genotypisk resistensanalys när virusnivån är tillräcklig. UL97-mutationer ger vanligen ganciklovirresistens. UL54-mutationer kan ge resistens eller korsresistens mot ganciklovir, cidofovir och foscarnet. UL56-mutationer är kopplade till letermovirresistens. Maribavirresistens orsakas främst av mutationer i UL97 [3,24].

Maribavir 400 mg två gånger dagligen är ett viktigt alternativ vid refraktär eller resistent CMV efter transplantation. I SOLSTICE-studien uppnåddes CMV-clearance efter åtta veckor hos 55,7 procent med maribavir jämfört med 23,9 procent med prövarvald behandling. Maribavir gav mindre neutropeni än ganciklovir eller valganciklovir och mindre akut njurskada än foscarnet [23]. Dysgeusi är vanligt. Koncentrationen av takrolimus och andra immunsuppressiva läkemedel kan öka och ska följas.

Maribavir ska inte kombineras med ganciklovir eller valganciklovir eftersom hämning av UL97 motverkar aktiveringen av ganciklovir. Maribavir bör inte väljas vid CMV-retinit eller encefalit eftersom penetration till öga och CNS är otillräcklig.

Foscarnet är fortsatt ett centralt alternativ vid höggradig ganciklovirresistens, svår sjukdom, mycket hög virusnivå eller retinit och encefalit där maribavir är olämpligt. Letermovir kan i särskilda fall användas som sekundärprofylax eller salvagebehandling, men evidensen för manifest sjukdom är begränsad och resistensbarriären relativt låg [24].

CMV-retinit

CMV-retinit kräver omedelbar samverkan mellan ögonläkare, infektionsläkare och ansvarig specialist. Systemisk induktionsbehandling ges med valganciklovir eller intravenöst ganciklovir. Vid lesioner nära makula eller synnerv, omfattande sjukdom eller långsam systemisk effekt kompletteras behandlingen ofta med intravitreal ganciklovir eller foscarnet enligt ögonklinikens protokoll.

Hos personer med HIV ska effektiv antiretroviral behandling initieras eller optimeras. Under immunrekonstitution kan immunrekonstitutionsuveit uppstå. Regelbundna ögonbottenundersökningar krävs tills lesionerna är inaktiva och immuniteten återhämtats [8].

CMV under graviditet

Vid bekräftad primär CMV-infektion kring konceptionen eller under första trimestern rekommenderar europeisk konsensus valaciklovir 2 g fyra gånger dagligen, totalt 8 g per dygn, så tidigt som möjligt och fram till amniocentes [9]. I en randomiserad studie var fostervatten-PCR positiv hos 11 procent med valaciklovir och 30 procent med placebo [11].

Behandlingen är högdosbehandling och ska skötas av fostermedicinsk och infektionsmedicinsk expertis. Kreatinin bör kontrolleras före och under behandlingen, och adekvat vätskeintag säkerställas. Akut njurpåverkan har rapporterats. Svensk rekommendation, läkemedelstillgång och godkänd indikation kan avvika från den europeiska konsensusen, varför behandlingen inte bör initieras utan kontakt med regionalt fostermedicinskt centrum.

CMV-hyperimmunglobulin rekommenderas inte rutinmässigt. En större randomiserad studie visade ingen minskning av medfödd infektion eller perinatal död jämfört med placebo [12]. En tidigare randomiserad studie visade inte heller någon statistiskt säkerställd effekt [13].

Medfödd CMV hos nyfödda

Behandlingen ska initieras skyndsamt, helst före en månads ålder. Tydliga behandlingsindikationer är måttlig eller svår symtomatisk infektion, särskilt vid:

• Mikrocefali eller neurologiska symtom.
• Patologisk cerebral bilddiagnostik.
• Korioretinit.
• Sensorineural hörselnedsättning.
• Uttalad trombocytopeni eller kliniskt betydelsefull hepatit.
• Multiorgansjukdom.

Valganciklovir ges 16 mg/kg peroralt var 12:e timme i sex månader. Intravenöst ganciklovir 6 mg/kg var 12:e timme används vid kritisk sjukdom eller när enteral behandling inte är möjlig.

Sex veckors intravenöst ganciklovir minskade risken för försämrad hörsel hos symtomatiska barn med CNS-engagemang, men grad 3 eller 4 neutropeni förekom hos 63 procent [14]. I en senare studie gav sex månaders valganciklovir inte bättre hörsel vid sex månader än sex veckors behandling, men gav måttliga fördelar för hörsel och språklig utveckling vid 12 till 24 månaders ålder [15].

Europeisk konsensus rekommenderar behandling även vid isolerad sensorineural hörselnedsättning [9]. Evidensen är svagare än vid uttalad symtomatisk sjukdom, varför beslutet ska individualiseras. Asymtomatiska barn med normal hörsel och normal utredning behandlas inte rutinmässigt.

Under behandling kontrolleras blodstatus, kreatinin och leverprover minst varannan vecka under den första månaden och därefter vanligen månadsvis. Dosen justeras efter aktuell vikt och njurfunktion. Vid uttalad neutropeni görs behandlingsuppehåll eller dosmodifiering, och G-CSF kan övervägas.

Postnatalt förvärvad CMV hos prematura barn

Postnatal CMV överförs främst via bröstmjölk och kan ge sepsisliknande sjukdom, pneumonit, hepatit, neutropeni och trombocytopeni hos mycket prematura eller mycket lågviktiga barn. Diagnosen kräver påvisat CMV efter tre veckors ålder och helst ett negativt saliv- eller urinprov från de första 21 levnadsdagarna.

Asymtomatisk infektion behandlas inte. Vid svår sjukdom kan ganciklovir 6 mg/kg intravenöst var 12:e timme ges initialt i minst två veckor, med omvärdering av klinik och virusnivå. Valganciklovir 16 mg/kg var 12:e timme kan övervägas när barnet är stabilt och tolererar enteral behandling. Evidensen är begränsad, särskilt före gestationsvecka 32 [16].

Prevention hos transplantationspatienter

Profylax och preemptiv behandling

Två huvudstrategier används:

• Universell profylax: antiviral behandling ges till alla patienter i en definierad riskgrupp under en bestämd period.
• Preemptiv behandling: CMV-PCR kontrolleras regelbundet och behandling startas när en lokalt definierad tröskel eller tydligt stigande virusnivå uppnås.

Profylax minskar risken för CMV-sjukdom och död efter solid organtransplantation. I en Cochraneöversikt minskade antiviral profylax CMV-sjukdom med relativ risk 0,42 och total mortalitet med relativ risk 0,63 jämfört med placebo eller ingen behandling [20]. Preemptiv strategi ger mindre exponering för benmärgstoxiska läkemedel. Jämfört med profylax verkar den ge liknande risk för CMV-sjukdom och mortalitet, men mer CMV-infektion och mindre leukopeni och neutropeni [21].

Val av strategi styrs av organ, D/R-serostatus, immunsuppression och lokal kapacitet för tät PCR-monitorering. D+/R− efter lungtransplantation eller annan mycket hög risk talar vanligen för profylax. R+ njur- och levertransplanterade kan i vissa program handläggas preemptivt.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Aktuella ECIL-rekommendationer inkluderar kvantitativ PCR, letermovirprofylax och riskanpassad handläggning av refraktär eller resistent infektion [17]. Letermovirprofylax ges till CMV-seropositiva mottagare och kombineras med fortsatt PCR-monitorering. I den pivotala studien utvecklade 37,5 procent kliniskt signifikant CMV-infektion eller saknade slutpunktsdata med letermovir, jämfört med 60,6 procent med placebo [18]. En systematisk översikt av äldre och nyare profylaxstudier visade minskad CMV-infektion och CMV-sjukdom, medan mortalitetsvinsten främst kunde knytas till letermovirstudien [19].

Solid organtransplantation

Valganciklovir är etablerad profylax, vanligen 900 mg en gång dagligen med njuranpassning. Profylaxens längd varierar mellan organ och riskgrupper. Hög risk kräver ofta sex månader, medan lungtransplanterade kan få upp till tolv månader.

Letermovir är ett alternativ i vissa grupper. Hos D+/R− njurtransplanterade var letermovir i 200 dagar inte sämre än valganciklovir för att förebygga CMV-sjukdom till vecka 52, 10,4 respektive 11,8 procent. Leukopeni eller neutropeni förekom hos 26 procent med letermovir och 64 procent med valganciklovir [22]. Tillgänglighet och godkänd svensk indikation ska kontrolleras.

Letermovir saknar aktivitet mot herpes simplex-virus och varicella-zoster-virus. Separat profylax, exempelvis med aciklovir, kan därför behövas. Letermovir interagerar med ciklosporin, takrolimus, sirolimus och flera azolantimykotika. Koncentrationsbestämningar och dosjusteringar är ofta nödvändiga.

Uppföljning och prognos

Efter behandling av CMV-sjukdom

Följ kliniska symtom, organfunktion, blodstatus, njurfunktion och kvantitativ CMV-PCR. Återfall är vanligast hos patienter med kvarstående kraftig immunsuppression, hög initial virusnivå, långsam virologisk respons, gastrointestinal sjukdom eller D+/R−-status.

Sekundärprofylax rekommenderas inte rutinmässigt till alla, men kan övervägas efter svår sjukdom, upprepade återfall, långsam immunrekonstitution eller när immunsuppressionen inte kan reduceras. Strategin bör beslutas tillsammans med transplantationscentrum.

CMV-specifika T-cellstester kan ge information om immunrekonstitution och återfallsrisk, men analysmetoderna är ännu inte tillräckligt standardiserade för att ensamma styra behandling. Virus-specifik T-cellsterapi är lovande vid svår refraktär CMV, främst efter allogen stamcellstransplantation, men bör i första hand användas inom studie eller vid högspecialiserat centrum [24].

Uppföljning av medfödd CMV

Alla barn med medfödd CMV ska genomgå diagnostisk hörselundersökning. Barn med normal hörsel följs vanligen:

• Var tredje till sjätte månad under första levnadsåret.
• Var sjätte till tolfte månad till tre års ålder.
• Årligen till minst fem eller sex års ålder.

Barn med hörselnedsättning behöver tätare audiologisk uppföljning och tidig habilitering med hörapparat, kokleaimplantat och språkstöd när det är indicerat. Hörselnedsättningen kan vara sen, fluktuerande eller progredierande och kan utvecklas även i det tidigare bättre örat.

Barn med symtom vid födelsen, infektion under första trimestern eller okänd infektionstidpunkt, patologisk bilddiagnostik, hörselnedsättning eller korioretinit bör följas med strukturerad utvecklingsbedömning åtminstone till skolstart. Bedöm motorik, språk, kognition, beteende, syn och vestibulär funktion. Formell neurodevelopmentell bedömning rekommenderas vid 24 till 36 månaders ålder hos riskbarn [9].

Oftalmologisk långtidsuppföljning behövs vid korioretinit eller annan ögonpåverkan. Barn med normal initial ögonundersökning behöver vanligen inte upprepade rutinundersökningar.

Prognosen är bäst vid asymtomatisk infektion, normal hörsel och normal neuroimaging. Symtomatiska barn har hög risk för neurologisk funktionsnedsättning. Normalt cerebralt ultraljud och normal MR är starkt gynnsamma prognostiska fynd, men utesluter inte senare hörselnedsättning.

Källor

1. Zuhair M m.fl. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2019. PMID: 30706584
2. Piret J, Boivin G. Management of Cytomegalovirus Infections in the Era of the Novel Antiviral Players, Letermovir and Maribavir. Infectious Disease Reports 2024. PMID: 38247977
3. Ljungman P m.fl. Consensus Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients Including Resistant and Refractory CMV for Use in Clinical Trials: 2024 Update From the Transplant Associated Virus Infections Forum. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39041385
4. Rafailidis PI m.fl. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology Journal 2008. PMID: 18371229
5. Kotton CN m.fl. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018. PMID: 29596116
6. Hayden RT, Caliendo AM. Persistent Challenges of Interassay Variability in Transplant Viral Load Testing. Journal of Clinical Microbiology 2020. PMID: 32554479
7. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterology Research and Practice 2019. PMID: 30984257
8. Zhang J m.fl. Cytomegalovirus Retinitis: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. Viruses 2024. PMID: 39339903
9. Leruez-Ville M m.fl. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative. Lancet Regional Health Europe 2024. PMID: 38590940
10. Choodinatha HK m.fl. Cytomegalovirus infection during pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science 2023. PMID: 37537975
11. Shahar-Nissan K m.fl. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32919517
12. Hughes BL m.fl. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34320288
13. Revello MG m.fl. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24693891
14. Kimberlin DW m.fl. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. Journal of Pediatrics 2003. PMID: 12915819
15. Kimberlin DW m.fl. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738669
16. Carmona AS, Kakkar F, Gantt S. Perinatal Cytomegalovirus Infection. Current Treatment Options in Pediatrics 2022. PMID: 36465883
17. Ljungman P m.fl. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 40188837
18. Marty FM m.fl. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 29211658
19. Chen K m.fl. Antiviral prophylaxis for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Advances 2018. PMID: 30154125
20. Vernooij RWM m.fl. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38700045
21. Vernooij RWM m.fl. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39807668
22. Limaye AP m.fl. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37279999
23. Avery RK m.fl. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 34864943
24. Walti CS m.fl. New Treatment Options for Refractory/Resistant CMV Infection. Transplant International 2023. PMID: 37901297
25. Li X m.fl. Cytomegalovirus infection and outcome in immunocompetent patients in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2018. PMID: 29954328