Systemiska och opportunistiska mykoser

Systemiska och opportunistiska mykoser uppkommer genom samspelet mellan svampens invasionsförmåga, exponeringsdos och specifika defekter i värdförsvaret. Gruppen omfattar bland annat invasiv candidiasis, aspergillos, kryptokockos och geografiskt bundna dimorfa mykoser. Tidig risk- och agensanpassad diagnostik är avgörande eftersom kliniken ofta är ospecifik, odling kan förbli negativ och fördröjd behandling vid invasiv sjukdom medför hög mortalitet.

Definition, avgränsning och klassifikation

En systemisk mykos engagerar inre organ och kan vara lokaliserad till exempelvis lungor eller centrala nervsystemet, eller spridd mellan flera organ. Invasiv mykos innebär att svampen penetrerar epitel, parenkym eller blodkärl; vävnadsinvasion kan således föreligga utan påvisad hematogen spridning. Disseminerad mykos betecknar infektion i minst två anatomiskt åtskilda organ efter hematogen eller lymfatisk spridning. En opportunistisk mykos orsakas av ett agens som främst ger invasiv sjukdom när barriärer, fagocytfunktion eller cellmedierad immunitet är nedsatta.

Infektion måste skiljas från kolonisation, där svamp finns på hud, slemhinna, kateter eller i luftvägssekret utan vävnadsskada. Candida i munhåla eller feces och Aspergillus i sputum kan därför sakna invasiv betydelse. Sensibilisering är ett immunologiskt svar mot svampantigen, exempelvis vid allergisk bronkopulmonell aspergillos, medan toxisk exponering avser sjukdom genom mykotoxiner utan infektion. Diagnosen invasiv mykos kräver en sammanvägning av värdfaktorer, kliniskt syndrom, bilddiagnostik och mikrobiologiskt eller histopatologiskt stöd.

Candida tillhör ofta den egna mikrobiotan och blir invasiv efter mikrobiotastörning eller barriärskada. Aspergillus, Cryptococcus och endemiska svampar förvärvas däremot huvudsakligen genom inhalation. Påvisad geografisk exponering kan vara avgörande för diagnostiken eftersom en endemisk mykos kan reaktiveras långt efter att patienten lämnat området.

Svampbiologi och antifungala angreppspunkter

Svampar är eukaryota organismer. Cellväggen innehåller framför allt β-1,3-D-glukan, andra polysackarider och kitin, medan cellmembranet innehåller ergosterol i stället för kolesterol. Jästceller förökar sig genom knoppning. Candida kan dessutom bilda pseudohyfer och äkta hyfer; mögelsvampar växer som förgrenade hyfer och producerar infektiösa konidier. Cryptococcus omges av en polysackaridkapsel, medan Coccidioides bildar sferuler med endosporer i vävnad.

Patogenesen kan schematiskt delas in i adhesion, tillväxt och invasion. Candida binder med adhesiner till epitel eller främmande material, varefter jästceller, hyfer och extracellulär matrix bygger en biofilm. Biofilmen försvårar fagocytos, minskar läkemedelspenetrationen och innehåller metaboliskt lågaktiva celler. Vid mögelinfektion sväller inhalerade konidier, germinerar och bildar hyfer. Hyferna penetrerar vävnad och kan invadera endotel, vilket leder till trombos, ischemi, nekros och hematogen spridning.

Termiskt dimorfa svampar växer vanligen som mögel vid omgivningstemperatur och övergår vid kroppstemperatur till en vävnadsanpassad form. Histoplasma blir en liten intracellulär jäst, Blastomyces en större bredknoppande jäst och Paracoccidioides en multiknoppande jäst. Coccidioides avviker genom att arthrokonidierna utvecklas till sferuler snarare än jästceller.

Skillnaderna i cellbiologi förklarar artspecifikt spektrum. Echinokandiner saknar kliniskt användbar effekt mot Cryptococcus och de flesta endemiska dimorfa svampar, medan azoler och amfotericin B har bredare men varierande aktivitet. Flucytosin utvecklar snabbt resistens som monoterapi och används därför främst tillsammans med amfotericin B vid kryptokockmeningit.

Normalt värdförsvar och predisponerande immunbrister

Intakt hud och slemhinna, täta epitelkontakter, antimikrobiella peptider och normal mikrobiota begränsar Candida. Mukociliär clearance avlägsnar inhalerade partiklar, och alveolära makrofager fagocyterar vilande Aspergillus-konidier. När konidier germinerar blir de för stora för effektiv makrofagocytos; neutrofiler angriper då hyfer genom oxidativa mekanismer, degranulering och extracellulära fällor.

Svampcellväggens β-glukan känns igen av bland annat dectin-1. Signaler via CARD9 driver cytokinsvar, fagocytaktivering och utveckling av Th17-immunitet. Th17-celler och IL-17 är särskilt viktiga för mukosal rekrytering av neutrofiler och kontroll av Candida. Th1-celler producerar bland annat interferon-γ och aktiverar makrofager, vilket är centralt mot intracellulära jästformer som Histoplasma. TNF bidrar till granulombildning och inneslutning av dimorfa svampar.

Immunbristens art påverkar även sjukdomsbilden. Vid uttalad neutropeni kan nekros och svampbörda vara omfattande trots svag inflammation, medan neutrofil återkomst kan ge snabbt ökande infiltrat. Kortikosteroider kan samtidigt dämpa feber och leukocytos. Frånvaro av klassiska inflammatoriska tecken får därför inte användas för att utesluta invasiv mykos.

Riskvärdering och kliniska syndrom

Högst risk föreligger vid akut leukemi, allogen stamcellstransplantation, graft-versus-host disease och förväntad långvarig neutropeni. Efter organtransplantation varierar risken med organ, tid efter transplantation, immunsuppressiv intensitet och kirurgiska komplikationer. Avancerad HIV-infektion predisponerar särskilt för kryptokockos, talaromykos och disseminerade endemiska mykoser.

På intensivvårdsavdelning samverkar bredspektrumantibiotika, central venkateter, total parenteral nutrition, bukkirurgi, anastomosläckage, njurersättning och lång vårdtid till hög risk för invasiv candidiasis. Diabetes ökar risken ytterligare och är särskilt viktig vid mucormykos. Kortikosteroider, TNF-hämmare, T-cellsriktade preparat och annan immunsuppression måste värderas utifrån dos, behandlingstid och kombinationseffekt.

Varningssyndrom omfattar persisterande neutropen feber trots antibakteriell behandling, pneumoni med noduli, halo eller kavitering, candidemi eller sepsis utan tydligt bakteriefokus samt subakut meningoencefalit. Hepatosplenisk candidiasis kan ge långdragen feber och multipla lever- och mjältlesioner, ofta när neutrofilerna återkommer. Endokardit bör misstänkas vid kvarstående fungemi, klaffprotes eller embolier; endoftalmit vid synsymtom; och disseminerad mykos vid multipla papler, noduli eller nekrotiska hudlesioner. Avsaknad av feber, leukocytos eller purulent sputum utesluter inte infektion.

Invasiv candidiasis

Candida albicans är fortfarande ett centralt agens, men artfördelningen påverkas av patientgrupp och tidigare azolexponering. C. glabrata har nedsatt azolkänslighet och kan förvärva echinokandinresistens. C. krusei är intrinsiskt resistent mot flukonazol. C. parapsilosis är associerad med katetrar och parenteral nutrition och har högre minsta hämmande koncentrationer för echinokandiner. C. tropicalis är särskilt betydelsefull vid hematologisk malignitet. C. auris kan vara multiresistent, persistera i vårdmiljö och orsaka utbrott.

Candida koloniserar normalt munhåla, gastrointestinalkanal och vagina. Antibiotika och slemhinneskada möjliggör överväxt och translokation från tarmen. På centrala venkatetrar etableras biofilm, från vilken jästceller kontinuerligt kan frisättas till blodet. Hematogen spridning kan ge mikroabscesser i lever, mjälte och njurar, endokardit, osteomyelit eller okulärt engagemang.

Blododling ska tas i flera uppsättningar men har begränsad sensitivitet, särskilt vid djup candidiasis utan kontinuerlig fungemi. Artbestämning och resistensbestämning är nödvändiga. β-D-glukan och molekylära metoder kan stödja diagnosen men måste tolkas mot pretest-sannolikhet och möjliga falskt positiva resultat.

Initial behandling av candidemi hos svårt sjuk patient utgörs vanligen av en echinokandin. Nedtrappning till flukonazol kan göras när patienten är stabil, blododlingarna har blivit negativa och isolatet är känsligt. Central venkateter avlägsnas eller byts när den bedöms vara infektionskälla och åtgärden är genomförbar. Blododlingar upprepas tills clearance dokumenterats. Okomplicerad candidemi behandlas i minst 14 dygn efter den första negativa blododlingen och efter att kliniska tecken gått tillbaka; endokardit, endoftalmit och djupa härdar kräver betydligt längre behandling och ibland kirurgi.

Aspergillosspektrumet

Aspergillus i luftvägsprov kan representera kolonisation, allergisk sjukdom, kronisk infektion eller akut invasion. Allergisk bronkopulmonell aspergillos förekommer främst vid astma eller cystisk fibros och kännetecknas av sensibilisering, eosinofili, högt IgE och bronkiektasier. Ett aspergillom är en svampboll i en befintlig kavitet och kan orsaka hemoptys. Kronisk pulmonell aspergillos ger progressiva kaviter, pleuraförtjockning och allmänsymtom under månader. Invasiv aspergillos innebär hyfpenetration av vävnad och kärl.

Hos neutropena eller steroidbehandlade patienter kan inhalerade konidier undgå alveolär avdödning och germinera. Histologiskt ses jämntjocka septata hyfer med dikotom, spetsvinklig förgrening, ofta omkring 45°. Angioinvasion orsakar trombos, hemorragisk infarkt och nekros. Kliniskt ses feber, pleuritisk smärta, hosta, dyspné eller hemoptys; hematogen spridning kan ge cerebrala infarkter eller abscesser.

Högupplöst CT kan visa noduli med omgivande ground-glass-opacitet, så kallat halotecken, som speglar perinodulär blödning. Senare kan kavitering och air-crescent-tecken uppträda, ofta under neutrofil återhämtning. Fynden är stödjande men inte patognomona. Galaktomannan analyseras i serum och framför allt bronkoalveolärt lavage; sensitiviteten påverkas av värdtyp och föregående mögelaktiv behandling.

Vorikonazol eller isavukonazol är centrala förstahandsalternativ vid invasiv aspergillos. Liposomalt amfotericin B används vid intolerans, kontraindikation eller misstänkt azolresistens. Azolresistent A. fumigatus kan uppkomma genom klinisk selektion eller miljörelaterade resistensmekanismer. Odling och resistensbestämning bör därför eftersträvas, särskilt vid terapisvikt.

Kryptokockos

Cryptococcus neoformans drabbar främst patienter med nedsatt T-cellsimmunitet, medan C. gattii även kan ge sjukdom hos till synes immunkompetenta. Den polysackaridrika kapseln hämmar fagocytos och påverkar värdens immunsvar. Efter inhalation etableras infektionen i lungan, varefter jästceller kan spridas hematogent med särskild tropism för centrala nervsystemet.

Vid avancerad HIV-infektion är svampbördan ofta hög och inflammationen begränsad. Transplanterade patienter kan ha samtidig lung-, hud- och CNS-sjukdom. Hos immunkompetenta ses oftare avgränsade pulmonella noduli eller fokala kryptokockom, men även svår meningit förekommer. Meningoencefaliten är vanligen subakut med huvudvärk, feber, personlighetsförändring, konfusion eller synpåverkan; nackstyvhet kan saknas.

Lumbalpunktion ska omfatta mätning av öppningstryck, celler, protein, glukos, kryptokockantigen och odling. Kryptokockantigen i serum och likvor har hög diagnostisk betydelse, men en positiv serumanalys måste följas av bedömning av CNS-engagemang. Vid fokalneurologi eller misstänkt expansiv process görs hjärnavbildning före punktion.

CNS-sjukdom behandlas med induktion av liposomalt amfotericin B plus flucytosin, följt av konsolidering och underhåll med flukonazol. Förhöjt intrakraniellt tryck behandlas med upprepade terapeutiska lumbalpunktioner; farmakologisk trycksänkning ersätter inte dränage. Immunrekonstitution måste tidsanpassas eftersom ett för tidigt kraftigt immunsvar kan utlösa inflammatoriskt rekonstitutionssyndrom.

Histoplasmos

Histoplasma capsulatum förekommer i jord som berikats med fågel- eller fladdermusspillning, särskilt i delar av Amerika. Exponering sker vid exempelvis grottvistelse, rivningsarbete eller markstörning. Inhalerade mikrokonidier omvandlas i lungorna till små jästceller, vilka fagocyteras men kan överleva och föröka sig i makrofager.

Infekterade makrofager transporterar svampen till lymfkörtlar, lever, mjälte och benmärg. Ett fungerande Th1- och TNF-beroende granulomsvar begränsar normalt infektionen. Majoriteten av mindre exponeringar är asymtomatiska, medan hög inokulationsdos kan ge akut pulmonell sjukdom med feber, hosta och mediastinal lymfadenopati.

Kronisk kaviterande histoplasmos ses främst vid strukturell lungsjukdom. Mediastinal granulomsjukdom kan ge kompression, medan fibrotiserande mediastinit kan påverka kärl och luftvägar. Disseminerad histoplasmos förekommer särskilt vid AIDS, TNF-hämning och transplantation och kan ge feber, viktnedgång, hepatosplenomegali, cytopenier, slemhinnelesioner och binjureengagemang.

Urin- och serumantigen är särskilt användbara vid disseminerad sjukdom och hög svampbörda. Odling och histopatologi ger etiologisk bekräftelse men kan ta veckor; antikroppstester är mer användbara vid subakut eller kronisk pulmonell sjukdom och mindre känsliga vid grav immunsuppression. Lindrig till måttlig behandlingskrävande sjukdom behandlas vanligen med itrakonazol. Svår pulmonell eller disseminerad histoplasmos kräver initialt liposomalt amfotericin B och därefter itrakonazol.

Coccidioidomykos

Coccidioides immitis och C. posadasii förekommer i torra jordområden i sydvästra USA och delar av Latinamerika. Vid markstörning aerosoliseras arthrokonidier som når distala luftvägar. I vävnad utvecklas de till stora sferuler fyllda med endosporer; mogna sferuler brister och varje endospor kan bilda en ny sferul.

Primär pulmonell infektion kan vara asymtomatisk eller ge feber, hosta, bröstsmärta, uttalad trötthet och artralgi. Erythema nodosum speglar ett immunologiskt svar och innebär inte huddissemination. Kvarstående noduli och tunnväggiga kaviter kan utvecklas efter primärsjukdomen.

Dissemination kan drabba hud, skelett, leder och meningier. Risken ökar vid immunsuppression och under graviditet, särskilt sent i graviditeten och tidigt postpartum. Högre risk för svår disseminerad sjukdom har också observerats i vissa populationsgrupper, men individuell bedömning ska samtidigt väga in graviditet, komorbiditet och immunstatus.

Serologi omfattar IgM, IgG och komplementfixation; stigande eller höga komplementfixationstitrar kan tala för större sjukdomsbörda. Histopatologi kan visa sferuler. Odling är känslig men innebär en betydande biosäkerhetsrisk eftersom laboratorieodlade arthrokonidier lätt aerosoliseras; laboratoriet ska informeras vid misstanke. Azoler används vid många pulmonella och extrapulmonella former, medan svår eller snabbt progredierande sjukdom behandlas med amfotericin B. Meningit kräver långvarig, ofta livslång azolbehandling.

Övriga endemiska och geografiskt bundna mykoser

De geografiskt bundna mykoserna kan ge likartade lung- och allmänsymtom men skiljer sig i vävnadsmorfologi och organpreferens. Noggrann rese- och exponeringsanamnes är därför en del av den mikrobiologiska diagnostiken, även om resan ligger flera år tillbaka.

Blastomykos diagnostiseras med histopatologi, odling och i vissa miljöer antigenanalys; korsreaktion med Histoplasma kan förekomma. Mild till måttlig sjukdom behandlas vanligen med itrakonazol, medan CNS-engagemang eller svår disseminerad sjukdom kräver liposomalt amfotericin B.

Parakoccidioidomykos behandlas oftast med itrakonazol men kan kräva amfotericin B vid svår sjukdom. Talaromykos bör misstänkas hos personer med avancerad HIV-infektion och relevant vistelse i Sydostasien. Disseminerad talaromykos behandlas initialt med amfotericin B och därefter itrakonazol, parallellt med planerad antiretroviral behandling.

Provtagning och integrerad mykologisk diagnostik

Prover ska om möjligt tas före antimykotisk behandling, men provtagningen får inte fördröja akut terapi hos cirkulatoriskt instabil eller snabbt försämrad patient. Vid misstänkt candidemi tas upprepade blododlingar. Bronkoalveolärt lavage är mer informativt än sputum vid misstänkt invasiv mögelsjukdom. Likvor krävs vid misstänkt CNS-infektion, medan biopsi från hud, lunga, lever, ben eller annan fokal lesion kan ge direkt bevis för invasion.

Vävnadsprov bör delas: en del skickas ofixerad för odling och molekylär diagnostik och en del i formalin för histopatologi. Att lägga hela provet i formalin omöjliggör konventionell odling. Laboratoriet ska informeras om misstänkt dimorf svamp så att korrekt inkubation och biosäkerhet kan användas.

Ett negativt test utesluter inte infektion. Antimykotika före provtagning minskar odlingsutbytet och kan sänka antigenkoncentrationer. Positiv PCR eller odling från luftväg kan spegla kolonisation, medan falskt positiva biomarkörer kan orsakas av kontamination, korsreaktioner eller vissa medicinska material. Resultat ska därför integreras med värdfaktor, kliniskt förlopp och bilddiagnostik.

Bilddiagnostik, differentialdiagnoser och diagnostiska fallgropar

Högupplöst CT thorax är motiverad vid neutropen feber med misstänkt mögelinfektion även om lungröntgen är normal. CT identifierar noduli, halo, kavitering, bronkiolit och pleuranära lesioner och kan styra bronkoskopi eller biopsi. Seriell bilddiagnostik används för uppföljning, men lesioner kan initialt öka när neutrofiler återkommer trots mikrobiologisk kontroll.

MR hjärna med kontrast är förstahandsmetod vid misstänkt CNS-spridning, eftersom den bättre än CT visar små abscesser, infarkter och meningealt engagemang. Ekokardiografi, ofta kompletterad med transesofageal undersökning, görs vid persisterande candidemi, klaffprotes, blåsljud eller embolier. Ögonundersökning är aktuell vid synsymtom och vid klinisk misstanke om okulär candidiasis. PET/CT kan kartlägga ockulta djupa härdar och stödja uppföljning av långvarig behandling.

Differentialdiagnoserna omfattar bakteriell sepsis, tuberkulos och andra mykobakterioser, Pneumocystis jirovecii-pneumoni, viruspneumonit, nocardios och septiska embolier. Vaskulit kan liksom angioinvasiv aspergillos ge noduli, blödning och infarkter. Sarkoidos, lymfom och annan malignitet kan efterlikna granulomatösa eller massbildande mykoser.

Den viktigaste fallgropen är att likställa mikrobiologisk påvisning med invasion. Candida i sputum representerar nästan alltid kolonisation, och Aspergillus i luftvägsodling måste vägas mot värdfaktorer, CT och biomarkörer. Omvänt får negativ blododling inte avfärda djup candidiasis. Histopatologiskt visad invasion är stark evidens, men morfologisk likhet mellan exempelvis Aspergillus, Fusarium och andra hyalina mögelsvampar gör att odling eller molekylär identifiering fortfarande behövs.

Systemisk antimykotisk behandling och monitorering

Val av läkemedel styrs av sannolikt agens, infektionslokal, resistens, tidigare profylax och organfunktion. En laddningsdos behövs för flera azoler och echinokandiner för att snabbt nå terapeutisk exponering. Vid livshotande sjukdom ges initialt intravenös behandling; peroral nedtrappning förutsätter klinisk stabilitet, fungerande gastrointestinal absorption och ett känsligt agens.

Azoler hämmar humana CYP-enzymer i varierande grad och kan interagera med kalcineurinhämmare, sirolimus, vissa cytostatika, antikoagulantia och andra läkemedel. Vorikonazol, posakonazol och itrakonazol kan förlänga QT-tiden, medan isavukonazol förkortar den. Leverprover ska följas. Vid amfotericinbehandling monitoreras kreatinin, kalium och magnesium tätt. Flucytosin elimineras renalt och ackumulation ökar risken för cytopenier.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering är särskilt relevant för vorikonazol, posakonazol och itrakonazol samt för flucytosin vid njurfunktionsnedsättning. Koncentrationer kan bli för låga genom malabsorption, non-adherence eller enzyminduktion och för höga genom genetiskt långsam metabolism eller interaktioner. Echinokandiner kräver i regel inte rutinmässig koncentrationsmätning.

Behandlingslängden varierar från minst 14 dygn vid okomplicerad candidemi till månader eller längre vid aspergillos, endemisk mykos, osteit och CNS-infektion. Avslut förutsätter klinisk förbättring, kontrollerad immunbrist och radiologisk eller mikrobiologisk respons. Kirurgi kan behövas vid infekterad klaff, protes, stor svampboll med hemoptys, avgränsad CNS-lesion eller nekrotisk mucormykos. Minskad immunsuppression och återhämtning av neutrofiler eller CD4-celler är ofta lika avgörande som läkemedelsvalet.

Profylax, vårdhygien, resistens och uppföljning

Antimykotisk profylax ska reserveras för definierade högriskgrupper. Vid förväntad långvarig och djup neutropeni används azol- eller echinokandinprofylax beroende på lokal epidemiologi, interaktioner och behov av mögelaktivitet. Allogent stamcellstransplanterade och patienter med graft-versus-host disease behöver ofta mögelaktiv profylax, exempelvis posakonazol. Genombrottsinfektion under profylax ska utredas med hänsyn till preparatets spektrum och uppmätt läkemedelsexponering.

HEPA-filtrering, rum med kontrollerat luftflöde och strikt kontroll av byggdamm minskar exponeringen för Aspergillus hos högriskpatienter. Vattenskador, ventilation och närliggande byggnadsarbete ska ingå i vårdhygienisk riskbedömning. Vid candidemi är source control central: infekterade katetrar, dränagekrävande abscesser och läckande gastrointestinala anastomoser måste åtgärdas.

C. auris kräver snabb artidentifiering, kontakt med vårdhygien, screening av definierade kontaktpatienter och kontaktsmittåtgärder. Organismen kan kvarstå på hud och vårdmiljö och är svår att eliminera med vissa rutinmässiga desinfektionsmedel. Kommunikation mellan vårdenheter är viktig vid överflyttning.

Antifungal stewardship innebär att indikation, dos, interaktioner, provtagning och planerad behandlingslängd dokumenteras och omprövas. C. krusei är intrinsiskt flukonazolresistent, C. glabrata kan förvärva azol- och echinokandinresistens och C. auris kan vara resistent mot flera klasser. Azolresistent A. fumigatus kräver resistensbestämning och ibland klassbyte eller kombinationsstrategi efter specialistbedömning.

Uppföljningen omfattar kliniskt förlopp, organfunktion, odlingsclearance vid fungemi, biomarkörtrender när de varit initialt positiva, läkemedelskoncentrationer och seriell bilddiagnostik. En biomarkör ska inte ensam styra behandlingsavslut. Återkommande feber eller nya lesioner kan bero på resistens, otillräcklig penetration, kvarvarande fokus, ny infektion eller inflammatoriskt svar vid immunrekonstitution och kräver en förnyad integrerad bedömning.

Källor

• Fungal infection
• Svampinfektion
• Fungal infection
• Bild: File:Pulmonary aspergillosis.jpg — Nephron, CC BY-SA 3.0