Leishmaniasis: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Leishmaniasis orsakas av intracellulära protozoer och förekommer som kutan, mukosal eller visceral sjukdom. I Sverige är infektionen vanligen importerad. Diagnosen ska övervägas vid långdragna, ofta smärtfria hudsår efter vistelse i endemiskt område samt vid långvarig feber, splenomegali och cytopenier hos personer som har bott eller rest i Medelhavsområdet, Mellanöstern, Afrika, Asien eller Latinamerika. Inkubationstiden kan vara lång och visceral infektion kan reaktiveras flera år efter exponeringen, särskilt vid HIV-infektion, transplantation eller annan immunsuppression [1,2].

Diagnosen bör om möjligt verifieras genom PCR, mikroskopi eller odling från angripen vävnad. Vid kutan och mukosal sjukdom är artbestämning viktig eftersom prognos, risk för mukosal spridning och behandlingssvar varierar mellan arter. Serologi har låg diagnostisk nytta vid kutan sjukdom, men är ett värdefullt komplement vid misstänkt visceral leishmaniasis. Visceral och mukosal leishmaniasis ska alltid behandlas systemiskt. Vid okomplicerad kutan leishmaniasis kan exspektans eller lokal behandling vara tillräcklig, medan komplicerad kutan sjukdom kräver systemisk behandling. Liposomalt amfotericin B är förstahandsval vid visceral leishmaniasis i Europa och vid graviditet. Behandlingen ska planeras i samråd med infektionsspecialist och parasitologiskt referenslaboratorium.

Bakgrund och epidemiologi

Leishmania omfattar fler än 20 humanpatogena arter. Parasiten överförs framför allt genom bett av infekterade honliga sandmyggor av släktena Phlebotomus i Gamla världen och Lutzomyia i Nya världen. Mer ovanliga smittvägar är blodtransfusion, organtransplantation, delning av injektionsutrustning och vertikal överföring [1].

Sandmyggan inokulerar promastigoter i huden. Dessa tas upp av makrofager, omvandlas till amastigoter och förökar sig intracellulärt. Infektionens manifestation bestäms av parasitart, inokulum, geografiskt ursprung och värdens cellmedierade immunitet. Exponering leder oftare till asymtomatisk än klinisk infektion.

Kutan leishmaniasis förekommer framför allt i Mellanöstern, Centralasien, Nordafrika, Medelhavsområdet samt Centralamerika och Sydamerika. Globalt uppskattas 600 000 till 1 miljon nya kutana fall inträffa årligen. Konflikter, migration, urbanisering och bristande vektorkontroll bidrar till utbrott, bland annat i Syrien, Afghanistan och angränsande områden [3].

Visceral leishmaniasis orsakas främst av L. donovani i östra Afrika och på den indiska subkontinenten samt av L. infantum i Medelhavsområdet, Mellanöstern och Latinamerika. Hund är en viktig reservoar för L. infantum. Kliniskt relevanta infektioner förekommer även i södra Europa. I Danmark verifieras minst omkring tio importerade fall årligen, vilket illustrerar att sjukdomen regelbundet förekommer också i nordisk sjukvård [4].

Geografisk indelning i Gamla och Nya världen är kliniskt användbar:

Klinisk bild

Kutan leishmaniasis

Den typiska lesionen uppkommer på exponerad hud veckor till månader efter sandmyggebett. En papel eller nodulus tillväxer långsamt och utvecklas ofta till ett välavgränsat, smärtfritt sår med indurerad, upphöjd kant. Sårbotten kan vara granulerande eller täckt av krusta. Sekundär bakteriell infektion kan ge smärta, sekretion och rodnad.

Antalet lesioner varierar från enstaka till hundratals. Satellitpapler, regional lymfadenopati och nodulär lymfangit förekommer. Atypiska former kan vara verrukösa, sporotrikoida, eksemlika, psoriasiforma eller erysipeloida [1,5].

Diffus kutan leishmaniasis ger utbredda papler, noduli och plack med hög parasitbörda och bristande cellmedierat immunsvar. Disseminerad kutan leishmaniasis kännetecknas i stället av ett stort antal polymorfa lesioner, ibland med mukosalt engagemang. Båda formerna kräver specialistbehandling.

Mukosal leishmaniasis

Mukosal leishmaniasis orsakas främst av arter inom undersläktet Viannia, särskilt L. braziliensis. Den kan uppträda samtidigt med kutan sjukdom eller månader till år efter att hudlesionen läkt. Tidigare kutan leishmaniasis kan ha varit obehandlad eller inte uppmärksammats.

Initiala symtom är långvarig nästäppa, sekretion, epistaxis, sårighet eller smärta. Därefter kan gom, munhåla, svalg och larynx engageras. Progressiv inflammation kan orsaka septumperforation, broskdestruktion, dysfagi, dysfoni och luftvägshinder. Sjukdomen självläker inte. I en systematisk genomgång var ulceration i nässlemhinnan det vanligaste lokala fyndet, men kliniska kriterier hade otillräckligt studerad specificitet för att ersätta laboratoriediagnostik [6].

Alla patienter med misstänkt eller verifierad kutan leishmaniasis från Centralamerika eller Sydamerika ska tillfrågas om näsblödning, nästäppa, heshet och sväljningsbesvär. Näs- och munhåla ska inspekteras.

Visceral leishmaniasis

Visceral leishmaniasis, kala-azar, utvecklas vanligen smygande under veckor till månader. Typiska fynd är:

• långvarig eller intermittent feber
• uttalad splenomegali, ofta större än hepatomegalin
• viktnedgång, trötthet och anorexi
• anemi, leukopeni och trombocytopeni
• polyklonal hypergammaglobulinemi och hypoalbuminemi
• förhöjda leverprover
• lymfadenopati, särskilt vid sjukdom förvärvad i östra Afrika
• sekundära bakterieinfektioner eller blödning vid avancerad sjukdom

Obehandlad visceral leishmaniasis är i regel dödlig. Hemofagocyterande lymfohistiocytos kan utlösas av infektionen och bör övervägas vid feber, splenomegali, cytopenier, hyperferritinemi och organpåverkan.

Immunsupprimerade patienter kan sakna typisk splenomegali och kan ha gastrointestinala, pulmonella eller kutana manifestationer. HIV-infektion ökar risken för klinisk sjukdom, behandlingssvikt och återfall. I en systematisk genomgång av 1 171 patienter med samtidig HIV-infektion var rapporterad primär läkning 68 procent, återfall 20 procent och mortalitet 19 procent [7].

Dermal leishmaniasis efter kala-azar

Post-kala-azar dermal leishmaniasis uppkommer efter genomgången visceral leishmaniasis, främst efter L. donovani. Den ger hypopigmenterade makulae, papler eller noduli, ofta först i ansiktet. Frekvensen varierar geografiskt och har rapporterats hos 10 till 60 procent efter visceral sjukdom. Differentialdiagnoser är bland annat vitiligo, lepra och inflammatoriska dermatoser [8].

Utredning och diagnostik

Anamnes och initial bedömning

Kartlägg födelseland, tidigare boende, samtliga resor, landsbygds- och skogsexponering samt tidpunkt för möjlig smitta. Kort resa utesluter inte infektion. Fråga om tidigare oförklarade hudsår, visceral leishmaniasis och behandling.

Bedöm immunsuppression, särskilt:

• HIV-infektion och aktuellt CD4-tal
• solid organtransplantation eller stamcellstransplantation
• behandling med glukokortikoider, TNF-hämmare eller annan biologisk terapi
• hematologisk malignitet
• undernäring

Vid misstänkt visceral sjukdom tas blodstatus med differentialräkning, retikulocyter, leverstatus, albumin, kreatinin, elektrolyter, CRP, ferritin, LD, koagulationsprover, immunglobuliner, blododlingar och HIV-test. Ultraljud eller datortomografi kan dokumentera hepato- och splenomegali samt lymfadenopati.

Provtagning vid kutan sjukdom

Prov bör tas innan behandling. Rengör lesionen och avlägsna krusta. Material från aktiv sårkant eller sårbas kan skickas för:

1. Leishmania-PCR med artbestämning.
2. Direktmikroskopi av Giemsa-färgat utstryk.
3. Parasitodling, efter kontakt med laboratoriet.
4. Histopatologi från sårkant om differentialdiagnosen är bred.

PCR är den känsligaste metoden och möjliggör artbestämning. En metaanalys fann för PCR på utstryk en sammanvägd sensitivitet på 95 procent och specificitet på 91 procent. Utstryk, pinnprov eller annat minimalt invasivt material kan därför vara tillräckligt, men laboratoriets provtagningsanvisningar ska följas [9].

Mikroskopi visar runda eller ovala amastigoter, cirka 2 till 4 µm, intracellulärt eller extracellulärt. Både kärna och kinetoplast ska identifieras. Morfologin skiljer inte mellan Leishmania-arter. Histologi kan visa amastigoter, granulom, plasmacellsrik inflammation eller nekros, men låg parasitbörda vid kroniska lesioner minskar sensitiviteten [10].

Serologi rekommenderas inte för diagnostik av isolerad kutan leishmaniasis eftersom antikroppssvaret ofta är svagt.

Provtagning vid mukosal sjukdom

Öron-, näs- och halsundersökning med endoskopi bör göras vid symtom eller misstänkta fynd. Biopsi eller cytologiskt material tas från aktiv lesionskant för PCR, histologi, mikroskopi och odling. Mukosal sjukdom är ofta pauciparasitär. Ett negativt prov utesluter därför inte diagnosen, och upprepad provtagning kan behövas.

PCR har genomgående hög specificitet men varierande sensitivitet, omkring 50 till 97 procent i publicerade studier. Vävnadsbiopsi ger vanligen högre utbyte än blod eller ytliga pinnprov [11]. Samtidig provtagning för svamp, mykobakterier och malignitet bör övervägas.

Provtagning vid visceral sjukdom

Definitiv diagnos ställs genom påvisning av parasit eller parasit-DNA i benmärg, mjälte, lymfkörtel, lever eller blod.

Benmärgsaspirat är ofta förstahandsprov i europeisk sjukvård. Sensitiviteten är ungefär 50 till 80 procent. Mjältaspirat har högst sensitivitet, vanligen över 90 procent, men innebär blödningsrisk och ska endast utföras vid erfaren enhet med adekvat hemostas och beredskap för transfusion [1,12]. Trombocytopeni, koagulopati, graviditet och svårt allmäntillstånd talar emot mjältpunktion.

PCR kan utföras på benmärg och perifert blod. Blod-PCR har särskilt god diagnostisk nytta hos immunsupprimerade patienter, som ofta har högre parasitemi. Ett isolerat positivt blod-PCR hos en asymtomatisk person från endemiskt område behöver däremot inte betyda aktiv visceral sjukdom.

Serologi med rK39-baserat snabbtest, direktagglutinationstest, ELISA eller immunfluorescens används som komplement. rK39-snabbtest hade i en Cochraneöversikt en sammanvägd sensitivitet på 91,9 procent och specificitet på 92,4 procent. Sensitiviteten var 97 procent på den indiska subkontinenten men 85,3 procent i östra Afrika [12]. Serologi kan vara falskt negativ vid HIV-infektion och annan immunsuppression. Antikroppar kvarstår efter behandling och serologi ska därför inte användas som behandlingskontroll.

flowchart TD
A["Klinisk misstanke<br>och relevant exposition"] --> B["Hud eller slemhinnelesion"]
A --> C["Feber, splenomegali<br>eller cytopenier"]
B --> D["PCR med artbestämning<br>plus mikroskopi"]
D -->|"Mukosala symtom eller Viannia"| E["ÖNH-endoskopi<br>och mukosal provtagning"]
D -->|"Okomplicerad kutan sjukdom"| F["Bedöm exspektans<br>eller lokal behandling"]
D -->|"Komplicerad kutan sjukdom<br>(fler än 4-5 lesioner, större än 4-5 cm,<br>ansikte, led eller genitalia, lymfatisk spridning,<br>recidiv, diffus eller disseminerad sjukdom,<br>immunsuppression, Viannia med mukosal risk)"| J["Systemisk behandling"]
E --> J
C --> G["Serologi och blod-PCR<br>samt benmärgsprov"]
G -->|"Diagnos verifierad"| H["Systemisk behandling<br>utan dröjsmål"]
G -->|"Negativt men stark misstanke"| I["Upprepa eller byt provlokal<br>överväg mjältaspirat"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Grundprinciper

Valet styrs av klinisk form, art, smittland, lesionernas antal och lokalisation, immunsuppression, graviditet samt lokal läkemedelstillgång. Resistens och behandlingssvar varierar geografiskt. Läkemedlen är sällan rutinmässigt lagerhållna i Sverige och flera behandlingar kan kräva särskild licens eller regionalt ordnad anskaffning. Kontakta infektionsspecialist, klinisk mikrobiolog och sjukhusapotek tidigt.

Kutan leishmaniasis

Exspektans kan övervägas hos immunfrisk patient med få, små lesioner av art som vanligen självläker, exempelvis L. major eller L. mexicana, förutsatt att lesionerna inte sitter kosmetiskt eller funktionellt känsligt och att mukosal risk saknas [1].

Lokal behandling kan användas vid okomplicerad sjukdom. Alternativen är intralesionellt pentavalent antimon, kryoterapi eller kontrollerad termoterapi. Lokal behandling ska inte användas vid mukosalt engagemang, spridning, immunsuppression eller infektion med art som medför betydande mukosal risk.

Systemisk behandling bör väljas vid något av följande:

• fler än fyra till fem lesioner
• lesion större än cirka 4 till 5 cm
• lesion i ansikte, på öra, genitalia, fingrar, tår eller över led
• lymfatisk spridning eller uttalad regional adenopati
• kvarstående lesion längre än sex månader
• recidiv eller tidigare behandlingssvikt
• diffus eller disseminerad sjukdom
• immunsuppression
• art inom undersläktet Viannia med mukosal risk

Miltefosin och pentavalenta antimonpreparat har dokumenterad effekt vid amerikansk kutan leishmaniasis, men evidensen är huvudsakligen av låg eller måttlig säkerhet. Miltefosin ökade läkningsfrekvensen jämfört med placebo men gav mer illamående och kräkningar. Effekten varierar mellan arter och regioner [13]. För kutan leishmaniasis i Gamla världen är studierna heterogena och ofta metodologiskt svaga, vilket motiverar individualiserad behandling snarare än ett universellt förstahandsmedel [14].

Mukosal leishmaniasis

Mukosal sjukdom ska alltid behandlas systemiskt. Liposomalt amfotericin B, miltefosin eller pentavalent antimon används beroende på art, geografiskt ursprung och samsjuklighet. Evidensen består till stor del av små fallserier och få randomiserade studier [15].

Vid omfattande svalg- eller larynxengagemang bör patienten vårdas inneliggande. Behandlingsutlöst inflammation kan tillfälligt förvärra ödem och luftvägshinder. ÖNH-specialist och anestesiolog ska involveras tidigt, och glukokortikoid kan övervägas vid betydande luftvägsrisk.

Visceral leishmaniasis

Alla patienter med klinisk visceral leishmaniasis ska behandlas. Liposomalt amfotericin B är förstahandsval i Europa, vid L. infantum, vid svår sjukdom, immunsuppression och graviditet. Standardregimen för immunfrisk patient är 3 mg/kg intravenöst dag 1 till 5 samt dag 14 och 21, totaldos 21 mg/kg [2,16].

Regionala regimer i endemiska områden är inte direkt utbytbara. En engångsdos liposomalt amfotericin B kan vara effektiv mot känsliga stammar på den indiska subkontinenten. Vid visceral leishmaniasis förvärvad i östra Afrika har L. donovani nedsatt känslighet för liposomalt amfotericin B, miltefosin och paromomycin, och monoterapi med liposomalt amfotericin B ger lägre läkningsfrekvens; etablerat förstahandsval i regionen är i stället 17 dagars kombinationsbehandling med pentavalent antimon och paromomycin [16]. En totaldos liposomalt amfotericin B på 18 till 21 mg/kg gäller Medelhavsområdet och Latinamerika [16].

Vid HIV-infektion rekommenderas liposomalt amfotericin B med högre totaldos, vanligen 4 mg/kg dag 1 till 5, 10, 17, 24, 31 och 38, totaldos 40 mg/kg [2]. Antiretroviral behandling ska initieras eller optimeras. Sekundärprofylax behövs ofta tills stabil immunrekonstitution uppnåtts [2].

Dosöversikt

Miltefosin är teratogent i djurstudier och ska inte användas under graviditet. Graviditet ska uteslutas före behandling och säker antikonception krävs under behandlingen och enligt aktuell produktinformation efter avslutad kur. Vanliga biverkningar är illamående, kräkningar, diarré, kreatininstegring och leverpåverkan.

Pentavalenta antimonpreparat kan orsaka pankreatit, leverpåverkan, benmärgshämning, myalgi och QT-förlängning med ventrikulär arytmi. Kontrollera EKG, blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverprover, amylas eller lipas före och minst veckovis under behandling.

Liposomalt amfotericin B kan ge infusionsreaktion, nefrotoxicitet, hypokalemi och hypomagnesemi. Kreatinin, kalium och magnesium kontrolleras inför varje dos eller med täta intervall. Vätsketillförsel och elektrolytsubstitution individualiseras.

Graviditet

Visceral leishmaniasis under graviditet medför risk för maternell död, missfall, prematuritet och vertikal överföring. Liposomalt amfotericin B är förstahandsval. I en systematisk genomgång var rapporterade graviditetsförluster betydligt vanligare efter pentavalent antimon än efter liposomalt amfotericin B, även om underlaget huvudsakligen bestod av fallserier [17]. Barn till en kvinna med visceral leishmaniasis under graviditeten bör följas kliniskt under minst 12 månader eftersom kongenital sjukdom kan debutera fördröjt.

Uppföljning och prognos

Vid kutan sjukdom dokumenteras före behandling lesionernas antal, storlek, lokalisation och utseende, gärna med standardiserade fotografier. Klinisk läkning innebär fullständig reepitelialisering, frånvaro av induration och uteblivna nya lesioner. Förbättring under de första veckorna är inte liktydigt med definitiv läkning. Uppföljning bör ske efter cirka 1, 3, 6 och 12 månader, längre vid Viannia-infektion, immunsuppression eller mukosala symtom.

Vid mukosal sjukdom görs upprepad ÖNH-endoskopi tills inflammationen gått i regress och därefter efter kliniskt behov. Kvarstående anatomiska skador betyder inte alltid aktiv infektion. Rekonstruktiv kirurgi bör normalt skjutas upp tills parasitologisk och klinisk kontroll bedöms stabil.

Efter behandling av visceral leishmaniasis brukar febern avta inom dagar till två veckor. Blodstatus förbättras successivt och splenomegalin går tillbaka under veckor till månader. Immunfriska patienter följs kliniskt och med blodstatus, leverprover och organstatus under minst 6 till 12 månader. Serologi är olämplig som behandlingskontroll eftersom antikroppar kan kvarstå i åratal. Molekylära mått på parasitbörda är lovande, men inget enskilt biomarkörtest ersätter klinisk uppföljning [18].

Recidiv ska misstänkas vid återkommande feber, tilltagande splenomegali, nytillkomna cytopenier eller nya hud- och slemhinnelesioner. Diagnosen bör om möjligt verifieras parasitologiskt på nytt. Immunsupprimerade patienter behöver långvarig, ibland livslång uppföljning. Vid återfall ska läkemedelsexponering, följsamhet, art, smittregion och möjlighet att minska immunsuppressionen omvärderas.

Källor

1. Mann S m.fl. A Review of Leishmaniasis: Current Knowledge and Future Directions. Current Tropical Medicine Reports 2021. PMID: 33747716
2. Aronson N m.fl. Diagnosis and Treatment of Leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 27941151
3. de Vries HJC, Schallig HD. Cutaneous Leishmaniasis: A 2022 Updated Narrative Review into Diagnosis and Management Developments. American Journal of Clinical Dermatology 2022. PMID: 36103050
4. Zangenberg M, Helleberg M. Imported leishmaniasis in Denmark. Ugeskrift for Laeger 2024. PMID: 38704708
5. Mathison BA, Bradley BT. Review of the Clinical Presentation, Pathology, Diagnosis, and Treatment of Leishmaniasis. Laboratory Medicine 2023. PMID: 36468667
6. Bezemer JM m.fl. Clinical criteria for Mucosal Leishmaniasis diagnosis in rural South America: A systematic literature review. PLoS Neglected Tropical Diseases 2022. PMID: 35947553
7. Graepp-Fontoura I m.fl. Epidemiological, clinical and laboratory aspects of human visceral leishmaniasis associated with human immunodeficiency virus coinfection: a systematic review. Parasitology 2018. PMID: 29806575
8. Zijlstra EE. Biomarkers in Post-kala-azar Dermal Leishmaniasis. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2019. PMID: 31417876
9. Mesa LE m.fl. Test accuracy of polymerase chain reaction methods against conventional diagnostic techniques for Cutaneous Leishmaniasis: Systematic review and meta-analysis. PLoS Neglected Tropical Diseases 2020. PMID: 31961871
10. Curtin JM, Aronson NE. Leishmaniasis in the United States: Emerging Issues in a Region of Low Endemicity. Microorganisms 2021. PMID: 33799892
11. Al-Dhubaibi MS m.fl. High specificity of PCR in diagnosing mucocutaneous leishmaniasis: a systematic review and meta analysis. BMC Infectious Diseases 2024. PMID: 39732633
12. Boelaert M m.fl. Rapid tests for the diagnosis of visceral leishmaniasis in patients with suspected disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 24947503
13. Pinart M m.fl. Interventions for American cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32853410
14. Heras-Mosteiro J m.fl. Interventions for Old World cutaneous leishmaniasis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 29192424
15. Fischer T m.fl. Treatment of mucocutaneous leishmaniasis: A systematic review. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2024. PMID: 38769082
16. Sundar S, Chakravarty J. Leishmaniasis: an update of current pharmacotherapy. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2013. PMID: 23256501
17. Dahal P m.fl. Visceral Leishmaniasis in pregnancy and vertical transmission: A systematic literature review on the therapeutic orphans. PLoS Neglected Tropical Diseases 2021. PMID: 34375339
18. Kip AE m.fl. Systematic review of biomarkers to monitor therapeutic response in leishmaniasis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2015. PMID: 25367913