Waldenströms makroglobulinemi: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Waldenströms makroglobulinemi är ett indolent B-cellslymfom med lymfoplasmacytiskt benmärgsinfiltrat och monoklonalt IgM i serum. Diagnosen bygger på benmärgsundersökning, immunfenotyp och klinisk helhetsbedömning. MYD88 L265P påvisas hos cirka 95 procent och stödjer diagnosen, men är inte i sig diagnostisk. CXCR4-mutation förekommer hos cirka 30 till 40 procent och kan påverka sjukdomsfenotyp och respons på BTK-hämmare [1].

Asymtomatiska patienter ska inte behandlas enbart på grund av benmärgsinfiltration eller hög IgM-koncentration. Behandling initieras vid sjukdomsrelaterad anemi, trombocytopeni, B-symtom, symtomgivande organomegali eller lymfadenopati, hyperviskositet, kryoglobulinemi, köldagglutininsjukdom, amyloidos, njurpåverkan, kliniskt betydelsefull neuropati eller Bing-Neels syndrom. Symtomgivande hyperviskositet är ett akuttillstånd som behandlas med plasmautbyte, följt av klonriktad systemisk behandling.

Förstahandsbehandling väljs utifrån behovet av snabb tumörreduktion, samsjuklighet, MYD88- och CXCR4-status, önskemål om tidsbegränsad respektive kontinuerlig behandling och lokalt tillgängliga läkemedel. Bendamustin plus rituximab är en etablerad, tidsbegränsad behandling med hög responsfrekvens. Dexametason, rituximab och cyklofosfamid är ett mindre myelotoxiskt alternativ vid låg tumörbörda. Zanubrutinib är en effektiv kontinuerlig peroral behandling och ger mindre förmaksflimmer, hypertoni och andra kardiovaskulära biverkningar än ibrutinib [2]. Vid återfall bör behandlingsindikationen åter baseras på symtom och organskada, inte enbart på stigande IgM.

Bakgrund och epidemiologi

Waldenströms makroglobulinemi definieras som lymfoplasmacytiskt lymfom med monoklonalt IgM i serum. Sjukdomen utgör ungefär 1 till 2 procent av lymfoida maligniteter och diagnostiseras vanligen i 70-årsåldern. Incidensen i amerikanska populationsdata är omkring 0,5 per 100 000 invånare och år, med ungefär dubbelt så hög incidens bland män som bland kvinnor. Incidensen stiger kraftigt med åldern och är högre i befolkningar med europeiskt ursprung [3].

Sjukdomsspecifik överlevnad är ofta lång, men sjukdomen betraktas med nuvarande behandling som kronisk och i regel inte botbar. Populationsbaserade data visar att femårsöverlevnaden har förbättrats från cirka 48 procent under 1980-talet till cirka 69 procent under 2010-talet. Medianöverlevnaden påverkas starkt av patientens ålder och konkurrerande dödsorsaker [3].

Waldenströms makroglobulinemi föregås i praktiken av en klonal prekursorfas:

Gränsen på 10 procent benmärgsinfiltration används ofta för att skilja IgM-MGUS från Waldenströms makroglobulinemi, men diagnosen får inte baseras på en enskild procentsiffra. Morfologi, flödescytometri, immunhistokemi och den kliniska bilden måste vägas samman [4].

Familjär anhopning förekommer. Förstagradssläktingar har ökad förekomst av IgM-MGUS och besläktade B-cellsneoplasier, men asymtomatiska släktingar ska inte rutinmässigt genomgå screening [5].

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Tumörpopulationen omfattar små B-lymfocyter, plasmacytoida lymfocyter och plasmaceller. Cellerna producerar ett monoklonalt IgM som kan orsaka sjuklighet oberoende av tumörmassan. Symtom kan därför uppkomma genom två delvis separata mekanismer:

1. Benmärgsinfiltration och tumörväxt, vilket orsakar cytopenier, lymfadenopati, organomegali och B-symtom.
2. IgM-medierade effekter, exempelvis hyperviskositet, kryoglobulinemi, köldagglutininmedierad hemolys, neuropati, amyloidos och immunkomplexrelaterad njursjukdom.

MYD88

MYD88 L265P påvisas hos cirka 95 till 97 procent av patienter med Waldenströms makroglobulinemi. Mutationen aktiverar signalvägar som omfattar bland annat BTK och NF-kappa-B och förklarar sjukdomens känslighet för BTK-hämning [1]. Mutationen förekommer även vid IgM-MGUS och i andra indolenta B-cellslymfom och är därför inte patognomon.

Avsaknad av MYD88-mutation bör föranleda förnyad diagnostisk granskning. Differentialdiagnoser som marginalzonslymfom, IgM-myelom och andra småcelliga B-cellslymfom måste uteslutas. MYD88-vildtyp är dessutom associerad med sämre effekt av ibrutinib som monoterapi och möjligen med större transformationsrisk.

CXCR4

Somatiska CXCR4-mutationer förekommer hos cirka 30 till 40 procent. De är vanligast vid samtidig MYD88 L265P och är associerade med högre IgM, ökad risk för hyperviskositet och långsammare eller mindre djup respons på framför allt ibrutinib [6]. Effekten av bendamustinbaserad behandling tycks inte vara beroende av CXCR4-status. Zanubrutinib förefaller ge bättre responsdjup än ibrutinib även i CXCR4-muterad sjukdom [2].

Molekylär analys av MYD88 bör ingå i den diagnostiska utredningen. Analys av CXCR4 är särskilt värdefull när BTK-hämmare övervägs eller när klinisk fenotyp och behandlingssvar är svårtolkade.

Klinisk bild

Sjukdomen upptäcks ibland genom en M-komponent eller förhöjd sänkningsreaktion hos en asymtomatisk patient. Hos symtomatiska patienter kan manifestationerna delas upp efter bakomliggande mekanism.

Benmärgssvikt och tumörbörda

Anemi är den vanligaste behandlingsutlösande manifestationen. Den kan orsakas av benmärgsinfiltration, inflammation, hemolys, blödning, järnbrist, njurfunktionsnedsättning eller hemodilution vid uttalad hyperviskositet. Trombocytopeni och neutropeni är mindre vanliga men kan förekomma vid avancerad benmärgsinfiltration eller hypersplenism.

Andra manifestationer är:

• Trötthet, feber, nattsvettningar och viktnedgång
• Lymfadenopati
• Splenomegali och mer sällan hepatomegali
• Återkommande infektioner till följd av hypogammaglobulinemi eller behandling
• Skelettsmärta är ovanligt och bör väcka misstanke om myelom eller annan diagnos

Hyperviskositet

IgM är en stor, huvudsakligen intravaskulär pentamer som kan höja plasmaviskositeten. Typiska symtom är huvudvärk, yrsel, dimsyn, diplopi, tinnitus, förvirring, somnolens, näsblödning, gingival blödning och retinala blödningar. Svåra fall kan orsaka kramper, stroke, koma eller hjärtsvikt.

Klassisk klinisk triad är slemhinneblödning, synpåverkan och neurologiska symtom. Ögonbottenundersökning kan visa dilaterade, slingriga retinala vener, retinala blödningar och papillödem [7]. Risken ökar ofta vid IgM över cirka 40 till 50 g/L, men sambandet mellan IgM och symtom varierar mellan individer. Varken IgM-koncentration eller uppmätt viskositet får ersätta den kliniska bedömningen.

Perifer neuropati

IgM-associerad neuropati är vanligen en långsamt progredierande, symmetrisk, distal och demyeliniserande sensorisk neuropati. Sensorisk ataxi och tremor är vanligt. Antikroppar mot myelinassocierat glykoprotein, anti-MAG, kan påvisas hos en del patienter. Akut debut, smärta, uttalad autonom dysfunktion, viktnedgång eller snabbt tilltagande motoriska bortfall talar för annan mekanism, exempelvis amyloidos, vaskulit, kryoglobulinemi eller neurolymfomatos [8].

Eftersom både monoklonalt IgM och perifer neuropati blir vanligare med åldern måste ett orsakssamband beläggas så långt möjligt innan klonriktad behandling inleds.

Kryoglobulinemi och köldagglutininsjukdom

Typ I-kryoglobulinemi kan orsaka Raynaudfenomen, akrocyanos, purpura, livedo, köldurtikaria, sår, digital ischemi, neuropati och njurpåverkan. Typ II-kryoglobulinemi ger oftare immunkomplexvaskulit med purpura, artralgier, neuropati och glomerulonefrit. Kryoglobulinkoncentrationen korrelerar dåligt med symtomens svårighetsgrad [9].

Köldagglutininsjukdom kan ge komplementmedierad hemolys, akrocyanos och köldutlösta cirkulationsbesvär. Utredningen bör omfatta hemolysprover, direkt antiglobulintest och köldagglutinintiter.

Amyloidos och njurpåverkan

IgM-associerad AL-amyloidos kan ge proteinuri, nefrotiskt syndrom, hjärtsvikt, arytmi, ortostatism, makroglossi, mjukdelsinlagring eller neuropati. Jämfört med annan AL-amyloidos är lymfkörtel-, mjukdels- och nervengagemang vanligare medan hjärtengagemang är något mindre vanligt [9].

Njurpåverkan kan även orsakas av kryoglobulinemi, immunkomplexsjukdom, amyloid, lättkedjedeposition eller lymfomatös infiltration. Njursjukdom hos en patient med monoklonalt IgM bör utredas i samarbete med nefrolog, ofta med njurbiopsi.

Bing-Neels syndrom

Bing-Neels syndrom innebär infiltration av centrala nervsystemet med lymfoplasmacytiska tumörceller. Manifestationerna omfattar kognitiv påverkan, huvudvärk, kranialnervsbortfall, syn- eller hörselpåverkan, ataxi, pareser, sensoriska bortfall, epileptiska anfall och psykiatriska symtom. Syndromet kan uppträda utan samtidig systemisk progression [10].

Utredning och diagnostik

Initial utredning

Utredningen ska bekräfta den lymfoplasmacytiska klonen, kartlägga IgM-relaterad organskada och identifiera differentialdiagnoser.

Serumprov för kryoglobuliner ska tas och transporteras varmt. Provrör och prov ska hållas vid cirka 37 °C tills serum har separerats. Felaktig preanalytik kan ge falskt negativt resultat [9].

Benmärgsdiagnostik

Benmärgen visar ett intertrabekulärt infiltrat av små lymfocyter med varierande plasmacytoid och plasmacellulär differentiering. Mastceller kan vara ökade. Immunfenotypen omfattar vanligen yt-IgM, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27 och CD79a. CD5, CD10, CD23, CD56 och CD103 saknas vanligen, men avvikande uttryck utesluter inte diagnosen [4].

Plasmacellerna uttrycker CD38 och CD138 men saknar vanligen det aberranta CD56-uttryck som ofta ses vid myelom. Cyclin D1 och translokation t(11;14) talar för IgM-myelom snarare än Waldenströms makroglobulinemi.

Utredning vid misstänkt hyperviskositet

Vid synpåverkan, blödning eller neurologiska symtom ska akut ögonbottenundersökning utföras. Serumviskositet kan stödja diagnosen men behandling får inte fördröjas i väntan på provsvar. Erytrocyttransfusion kan öka viskositeten och bör, om möjligt, skjutas upp tills plasmautbyte har genomförts.

Utredning av neuropati

Utredningen omfattar neurologbedömning, neurografi och vid behov elektromyografi. Anti-MAG bör analyseras vid typisk distal demyeliniserande neuropati. Diabetes, alkohol, vitaminbrist, läkemedel, ärftlig neuropati, amyloidos och kryoglobulinemi måste övervägas. Enbart ett positivt anti-MAG-test bevisar inte behandlingskrävande IgM-medierad neuropati [8].

Utredning vid misstänkt Bing-Neels syndrom

MRT av hjärna och hela ryggmärgen ska kombineras med likvoranalys. Likvor bör undersökas med cellräkning, protein, cytologi, flödescytometri, proteinelektrofores eller immunfixation samt molekylär analys av MYD88. Upprepade prov kan krävas. Likvorprov bör om möjligt tas efter MRT och före steroidbehandling [10].

Prognostisk klassifikation

Reviderat IPSSWM är avsett för symtomatiska patienter och bygger på:

• Ålder, högst 65 år, 66 till 75 år eller minst 76 år
• Beta-2-mikroglobulin minst 4 mg/L
• Albumin under 35 g/L
• LD minst 250 IE/L när laboratoriets övre referensgräns är under 225 IE/L

Modellen delar in patienter i fem prognosgrupper. I utvecklingskohorten var tioårsöverlevnaden 84, 59, 37, 19 respektive 9 procent [11]. Modellen kan användas för prognostisk information och studiedesign, men ska inte avgöra om en asymtomatisk patient ska behandlas.

Differentialdiagnoser

Särskilt IgM-myelom måste identifieras eftersom behandling och prognos skiljer sig. Vid MYD88-vildtyp eller atypisk immunfenotyp bör benmärgsmaterialet granskas av erfaren hematopatolog [4].

Behandling

När ska behandling påbörjas?

Behandling ges vid kliniskt betydelsefull sjukdom, inte på grund av diagnosen i sig. Vedertagna behandlingsindikationer omfattar:

• Hemoglobin under 100 g/L som kan hänföras till sjukdomen
• Trombocyter under 100 × 10^9/L som kan hänföras till sjukdomen
• Symtomgivande hyperviskositet
• B-symtom
• Symtomgivande eller uttalad lymfadenopati, splenomegali eller hepatomegali
• Symtomgivande kryoglobulinemi
• Köldagglutininsjukdom med kliniskt betydelsefull hemolys eller cirkulationssymtom
• Progredierande, funktionsnedsättande IgM-relaterad neuropati
• AL-amyloidos eller annan monoklonal gammopatirelaterad organskada
• Waldenströmrelaterad njursjukdom
• Bing-Neels syndrom
• Histologisk transformation

Ett högt IgM utan symtom är inte ensamt behandlingsindikation. Inte heller biokemisk progress efter tidigare behandling kräver omedelbar ny behandling [12].

flowchart TD
A["Bekräftad Waldenströms<br>makroglobulinemi"] --> B["Bedöm symtom,<br>cytopenier och organskada"]
B -->|"Ingen behandlingsindikation"| C["Aktiv exspektans<br>med regelbundna kontroller"]
B -->|"Behandlingsindikation"| D["Misstänkt symtomgivande<br>hyperviskositet"]
D -->|"Ja"| E["Akut plasmautbyte<br>och därefter systemisk behandling"]
D -->|"Nej"| F["Välj behandling efter<br>tempo, samsjuklighet och genotyp"]
F --> G["Tidsbegränsad behandling:<br>bendamustin plus rituximab<br>eller DRC"]
F --> H["Kontinuerlig behandling:<br>BTK-hämmare"]
G --> I["Bedöm klinisk och<br>hematologisk respons"]
H --> I
I -->|"Progress utan symtom"| J["Fortsatt observation<br>om ingen organskada"]
I -->|"Symtomatiskt återfall"| K["Byt behandlingsklass eller<br>återanvänd tidigare effektiv regim"]

Akut behandling av hyperviskositet

Symtomgivande hyperviskositet behandlas omedelbart med terapeutiskt plasmautbyte. Ett utbyte av ungefär en plasmavolym reducerar ofta IgM med cirka 30 till 60 procent och kan snabbt förbättra symtomen. Behandlingen upprepas efter kliniskt behov. Effekten är övergående och måste följas av systemisk behandling mot den IgM-producerande klonen [7].

Rituximab kan orsaka övergående IgM-stegring, så kallad IgM-flare. Vid mycket högt IgM, ofta över 40 till 50 g/L, eller tidigare hyperviskositet bör rituximab skjutas upp tills IgM har reducerats med plasmautbyte eller annan cytoreduktion. Rituximab ska inte användas som monoterapi vid akut hyperviskositet [5].

Val av förstahandsbehandling

Direkta randomiserade jämförelser mellan modern kemoimmunterapi och andra generationens BTK-hämmare saknas. Valet måste individualiseras.

Bendamustin plus rituximab

Bendamustin plus rituximab är ett lämpligt förstahandsval när en tidsbegränsad behandling och snabb tumörreduktion önskas, särskilt vid uttalad benmärgssvikt, organomegali eller lymfadenopati. I en randomiserad studie av indolenta lymfom hade undergruppen med lymfoplasmacytiskt lymfom längre progressionsfri överlevnad med bendamustin plus rituximab än med R-CHOP. Undergruppen var dock liten [13].

En systematisk översikt och metaanalys fann en sammanvägd tvåårig progressionsfri överlevnad på cirka 89 procent med bendamustin plus rituximab. Jämförelser mellan regimer begränsas av heterogena populationer och avsaknad av direkta randomiserade studier [14].

Behandlingen ges vanligen i 4 till 6 cykler. Dosreduktion av bendamustin kan övervägas hos äldre eller sköra patienter. Viktiga biverkningar är neutropeni, lymfopeni, infektioner, hudreaktioner och långvarig immunsuppression. Profylax och dosanpassning ska följa lokala hematologiska rutiner och aktuell produktinformation.

Dexametason, rituximab och cyklofosfamid

DRC är ett tidsbegränsat och relativt benmärgssparande alternativ vid långsamt progredierande sjukdom och låg eller måttlig tumörbörda. I en fas 2-studie var total responsfrekvens 83 procent och median progressionsfri överlevnad cirka 35 månader [13]. Responsen utvecklas långsammare än med bendamustinbaserad behandling eller BTK-hämmare, varför DRC är mindre lämpligt när snabb sjukdomskontroll krävs.

BTK-hämmare

BTK-hämmare ger ofta snabb IgM-reduktion och administreras kontinuerligt till progression eller oacceptabel toxicitet. De är attraktiva när peroral behandling prioriteras eller när kemoimmunterapi bedöms olämplig.

Zanubrutinib och ibrutinib jämfördes direkt i ASPEN-studien. Efter median 44 månaders uppföljning var frekvensen komplett eller mycket god partiell respons 36,3 procent med zanubrutinib och 25,3 procent med ibrutinib. Median progressionsfri och total överlevnad hade inte uppnåtts. Förmaksflimmer eller förmaksfladder förekom hos 7,9 procent med zanubrutinib och 23,5 procent med ibrutinib. Hypertoni, diarré, muskelkramper och pneumoni var också mindre vanliga med zanubrutinib, medan neutropeni var vanligare [2].

Zanubrutinib är därför vanligen att föredra framför ibrutinib, särskilt vid hög kardiovaskulär risk. Blödningsrisk, förmaksflimmer, hypertoni, infektioner och läkemedelsinteraktioner måste bedömas före och under all BTK-hämning. Samtidig warfarinbehandling bör undvikas. Inför invasiva ingrepp krävs vanligen tillfälligt uppehåll, anpassat till ingreppets blödningsrisk.

Ibrutinib plus rituximab gav i iNNOVATE-studien längre progressionsfri överlevnad än rituximab ensamt. Efter 50 månaders uppföljning var median progressionsfri överlevnad inte uppnådd med kombinationen, jämfört med 20,3 månader med rituximab. Partiell respons eller bättre uppnåddes hos 76 respektive 31 procent [15]. Jämförelsearmen med rituximab som monoterapi är dock inte en modern standard för patienter som kan få kombinationsbehandling.

Akalabrutinib 100 mg två gånger dagligen gav respons hos 93 procent i en enarmad fas 2-studie. Grad 3 till 4 neutropeni förekom hos 16 procent, pneumoni hos 7 procent och förmaksflimmer hos 1 procent [16]. Akalabrutinib kan vara ett alternativ i särskilda situationer, men regulatoriskt godkännande och subvention för Waldenströms makroglobulinemi varierar. Svensk tillgänglighet och förmånsstatus måste kontrolleras före ordination.

Dosöversikt

Doser ska verifieras mot aktuellt vårdprogram, produktresumé, njur- och leverfunktion samt lokala protokoll. Svensk subvention eller behandlingsbegränsning kan avvika från den internationella litteraturen.

Rituximab som monoterapi och underhåll

Rituximab som monoterapi ger respons hos ungefär 30 till 40 procent efter en fyraveckorskur. Responsen kan vara fördröjd flera månader. Monoterapi kan övervägas vid låg tumörbörda och en isolerad, långsamt progredierande IgM-medierad manifestation, men är otillräcklig när snabb tumörkontroll krävs [5].

Rutinmässigt underhåll med rituximab efter bendamustin plus rituximab rekommenderas inte. Randomiserade data har inte visat någon säker förbättring av total överlevnad och behandlingen medför mer infektioner och försämrat vaccinsvar [12].

Neuropati, kryoglobulinemi och amyloidos

Mild och stabil neuropati kan följas utan klonriktad behandling. Vid progredierande funktionsnedsättning bör behandling övervägas i samråd med neurolog. Rituximabbaserad behandling kan stabilisera eller förbättra neuropatin, men den neurologiska responsen är ofta långsam. Plasmautbyte, kortikosteroider och intravenöst immunglobulin ger inte varaktig effekt vid typisk anti-MAG-neuropati [8].

Svår kryoglobulinemi med ischemi, snabbt progredierande neuropati eller glomerulonefrit kan kräva plasmautbyte som brygga till klonriktad behandling. All provhantering och aferesutrustning måste hållas varm när köldkänsliga proteiner förekommer [9].

IgM-associerad AL-amyloidos bör handläggas vid centrum med erfarenhet av både lymfom och amyloidos. Behandlingen riktas efter klonens fenotyp. Bendamustin plus rituximab är ett vanligt val vid lymfoplasmacytisk klon, medan plasmacellsriktad behandling kan vara mer relevant vid t(11;14)-positiv plasmacellsneoplasi [9].

Bing-Neels syndrom

Behandlingen måste penetrera centrala nervsystemet. Systemiska alternativ omfattar BTK-hämmare, högdos metotrexat eller cytarabinbaserade regimer. Intratekal behandling kan användas vid leptomeningeal sjukdom men är sällan tillräcklig som enda behandling. Valet individualiseras efter neurologiskt tillstånd, tidigare behandling och systemisk sjukdom [10].

Behandling vid återfall

Samma behandlingsindikationer gäller som vid diagnos. En stigande IgM-koncentration utan symtom eller organskada kan observeras. Ny benmärgsundersökning och bilddiagnostik är motiverad vid atypiskt förlopp, snabbt stigande LD, nytillkomna B-symtom, snabbt växande lymfkörtlar eller misstänkt transformation.

Praktiska principer är:

• Upprepa tidigare tidsbegränsad behandling om responsen var långvarig, ofta minst 3 år, och toxiciteten acceptabel.
• Byt behandlingsklass efter kort remission eller refraktär sjukdom.
• Efter bendamustinbaserad behandling kan BTK-hämmare väljas.
• Efter BTK-hämmare kan bendamustin plus rituximab, DRC eller annan icke BTK-baserad behandling väljas.
• Plötsligt avbrott av BTK-hämmare kan ge snabb IgM-stegring och sjukdomsrelaterade symtom. Planera övergången till nästa behandling utan onödigt behandlingsuppehåll.
• Klinisk studie bör prioriteras vid multipla återfall eller progression under kovalent BTK-hämmare.

Venetoklax har i en fas 2-studie av tidigare behandlade patienter gett total respons hos 84 procent och partiell respons eller bättre hos 81 procent. Median progressionsfri överlevnad var 30 månader. Grad 3 eller högre neutropeni förekom hos 45 procent [17]. Behandlingen är inte etablerad standard för Waldenströms makroglobulinemi och bör huvudsakligen användas inom studie eller efter multidisciplinär bedömning. Tumörlysrisk och läkemedelsinteraktioner måste beaktas.

Ibrutinib som monoterapi gav total respons hos 87 procent av patienter med rituximabrefraktär sjukdom och median progressionsfri överlevnad på 39 månader. Patienter med samtidig CXCR4-mutation hade kortare progressionsfri överlevnad [18].

Autolog stamcellstransplantation används numera sällan men kan övervägas hos yngre, vältränade patienter med högriskförlopp och kvarvarande cytostatikakänslig sjukdom efter flera behandlingslinjer. Allogen transplantation medför betydande behandlingsrelaterad mortalitet och bör inte användas rutinmässigt [12].

Histologisk transformation

Transformation till diffust storcelligt B-cellslymfom ska misstänkas vid snabbt växande lymfkörtel, hög LD, nya B-symtom, extranodal tumör eller oväntat aggressivt förlopp. FDG-PET kan identifiera lämplig biopsilokal, men diagnosen kräver vävnadsbiopsi. Behandlingen följer principerna för aggressivt B-cellslymfom och kan innefatta autolog stamcellstransplantation hos lämpade patienter.

Uppföljning och prognos

Asymtomatisk sjukdom

Patienter med asymtomatisk Waldenströms makroglobulinemi ska följas aktivt men inte förbehandlas. I en långtidsstudie var kumulativ progressionsrisk 11 procent efter 1 år, 38 procent efter 3 år och 55 procent efter 5 år. Hemoglobin högst 123 g/L och beta-2-mikroglobulin minst 2,7 mg/L var oberoende riskfaktorer för tidigare progression. Total överlevnad var jämförbar med en matchad normalbefolkning, vilket talar mot behandling före symtomdebut [19].

Lämplig uppföljning är ungefär var tredje till sjätte månad initialt och därefter individuellt. Kontrollerna omfattar anamnes, status, blodstatus, kreatinin, albumin och kvantitativt IgM. Tätare uppföljning behövs vid fallande hemoglobin, snabbt ökande IgM, hög beta-2-mikroglobulin eller begynnande symtom.

Under och efter behandling

Under behandling följs:

• Sjukdomsrelaterade symtom
• Blodstatus och organfunktion
• Kvantitativt IgM
• Lymfkörtlar och organomegali
• Behandlingsspecifik toxicitet
• Neurologisk funktion vid neuropati
• Organmarkörer vid amyloidos eller njursjukdom

IgM och benmärgsbörda kan förändras olika snabbt. En övergående IgM-stegring efter rituximab är inte automatiskt progression. BTK-hämmare kan ge en snabb IgM-stegring efter utsättning utan att detta säkert betyder klonal progression.

Internationella responskriterier omfattar:

Respons ska alltid kopplas till klinisk nytta. Vid neuropati kan stabilisering vara ett behandlingsmål, eftersom neurologisk förbättring kan dröja trots god hematologisk respons.

Infektionsprevention och sena komplikationer

Vaccination mot influensa, pneumokocker och SARS-CoV-2 rekommenderas enligt riktlinjer för immunsupprimerade patienter. Vaccinsvaret är sämre under och efter anti-CD20-behandling och under BTK-hämning. Vaccination bör om möjligt ges före planerad immunsuppressiv behandling, utan att nödvändig tumörbehandling fördröjs [20].

Profylax mot pneumocystis, herpesvirus eller hepatit B-reaktivering styrs av behandlingsregim och individuella riskfaktorer. Patienter med återkommande allvarliga bakteriella infektioner och uttalad hypogammaglobulinemi kan vara aktuella för immunglobulinsubstitution.

Långtidsuppföljningen ska även uppmärksamma:

• Sekundära maligniteter och terapirelaterad myeloisk neoplasi
• Förmaksflimmer, hypertoni och blödning under BTK-hämning
• Långvarig cytopeni eller lymfopeni efter kemoimmunterapi
• Progressiv neuropati
• Amyloidos och njursjukdom
• Histologisk transformation

Prognosen varierar från stabil asymtomatisk sjukdom under årtionden till behandlingskrävande sjukdom med upprepade återfall. Hög ålder, förhöjd beta-2-mikroglobulin och LD, lågt albumin, kortvarigt svar på tidigare behandling, MYD88-vildtyp och histologisk transformation är ogynnsamma faktorer. För flertalet patienter möjliggör dagens behandling långvarig sjukdomskontroll med bevarad livskvalitet.

Källor

1. Treon SP, Sarosiek S, Castillo JJ. Diagnosis and Management of Waldenstrom's Macroglobulinemia. Hematological Oncology 2025. PMID: 40517545
2. Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S m.fl. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 37478390
3. Yin X, Chen L, Fan F m.fl. Trends in Incidence and Mortality of Waldenström Macroglobulinemia: A Population-Based Study. Frontiers in Oncology 2020. PMID: 33014849
4. Cingam S, Sidana S. Differential Diagnosis of Waldenström's Macroglobulinemia and Early Management: Perspectives from Clinical Practice. Blood and Lymphatic Cancer 2022. PMID: 36003901
5. Kapoor P, Ansell SM, Fonseca R m.fl. Diagnosis and Management of Waldenström Macroglobulinemia: Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy Guidelines 2016. JAMA Oncology 2017. PMID: 28056114
6. Castillo JJ, Moreno DF, Arbelaez MI m.fl. CXCR4 mutations affect presentation and outcomes in patients with Waldenström macroglobulinemia: A systematic review. Expert Review of Hematology 2019. PMID: 31343930
7. Debureaux PE, Parquet N, Brignier AC m.fl. Serum hyperviscosity syndrome: Update 2024. La Revue de Médecine Interne 2024. PMID: 39117483
8. Chaudhry HM, Mauermann ML, Rajkumar SV. Monoclonal Gammopathy-Associated Peripheral Neuropathy: Diagnosis and Management. Mayo Clinic Proceedings 2017. PMID: 28473042
9. Khwaja J, D'Sa S, Minnema MC m.fl. IgM monoclonal gammopathies of clinical significance: diagnosis and management. Haematologica 2022. PMID: 35770530
10. Minnema MC, Kimby E, D'Sa S m.fl. Guideline for the diagnosis, treatment and response criteria for Bing-Neel syndrome. Haematologica 2017. PMID: 27758817
11. Kastritis E, Morel P, Duhamel A m.fl. A revised international prognostic score system for Waldenström's macroglobulinemia. Leukemia 2019. PMID: 31118465
12. Zanwar S, Abeykoon JP. Treatment paradigm in Waldenström macroglobulinemia: frontline therapy and beyond. Therapeutic Advances in Hematology 2022. PMID: 35510210
13. Kapoor P, Paludo J, Abeykoon JP. Frontline Management of Waldenström Macroglobulinemia with Chemoimmunotherapy. Hematology/Oncology Clinics of North America 2023. PMID: 37246086
14. Chan WL, Chong VCL, Wee IJY m.fl. Efficacy and safety of front-line treatment regimens for Waldenstrom macroglobulinaemia: a systematic review and meta-analysis. Blood Cancer Journal 2023. PMID: 37679351
15. Buske C, Tedeschi A, Trotman J m.fl. Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 34606378
16. Owen RG, McCarthy H, Rule S m.fl. Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematology 2020. PMID: 31866281
17. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T m.fl. Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 34793256
18. Trotman J, Buske C, Tedeschi A m.fl. Single-Agent Ibrutinib for Rituximab-Refractory Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis of the Substudy of the Phase III iNNOVATE Trial. Clinical Cancer Research 2021. PMID: 34380643
19. Zanwar S, Abeykoon JP, Ansell SM m.fl. Disease outcomes and biomarkers of progression in smouldering Waldenström macroglobulinaemia. British Journal of Haematology 2021. PMID: 34340248
20. Terpos E, Branagan AR, García-Sanz R m.fl. Report of consensus panel 5 from the 11th international workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia on COVID-19 prophylaxis and management. Seminars in Hematology 2023. PMID: 37099029