Kryoglobulinemisk vaskulit: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Kryoglobulinemisk vaskulit är en immunkomplexmedierad småkärlsvaskulit som orsakas av cirkulerande immunglobuliner som fälls ut vid temperaturer under 37 °C. Ett positivt kryoglobulinprov utan förenliga symtom innebär kryoglobulinemi, inte vaskulit. Typ I består av ett monoklonalt immunglobulin och är vanligen kopplad till en klonal B-cells- eller plasmacellssjukdom. Typ II och III kallas blandad kryoglobulinemi och är oftast associerade med hepatit C, autoimmun sjukdom, särskilt Sjögrens sjukdom, eller hematologisk malignitet [1,2].

Misstänk diagnosen vid palpabel purpura, recidiverande bensår, Raynauds fenomen eller digital ischemi i kombination med neuropati, artralgier, hematuri, proteinuri, lågt C4 eller positiv reumatoid faktor. Kryoglobulinanalysen är tekniskt känslig. Provet ska tas i förvärmt rör och hållas vid minst 37 °C fram till att serum har separerats. Ett negativt prov utesluter inte sjukdomen om provet hanterats fel eller den kliniska misstanken är stark [3,4].

Utredningen ska samtidigt fastställa sjukdomens utbredning och bakomliggande orsak. HCV-RNA, HBV-serologi, HIV-test, serum- och urinelfores med immunfixation, fria lätta kedjor, blodstatus, kreatinin, urinanalys och komplement ingår i basutredningen. Hudbiopsi från en färsk purpuralesion kan visa leukocytoklastisk vaskulit. Njurbiopsi är indicerad vid misstänkt glomerulonefrit och visar oftast ett membranoproliferativt mönster med subendoteliala immunkomplex, monocyter och ibland intrakapillära pseudotromboser [5].

Behandlingen styrs av kryoglobulintyp, bakomliggande sjukdom och organpåverkan. HCV-associerad sjukdom ska behandlas med direktverkande antivirala läkemedel. Vid aktiv glomerulonefrit, progredierande neuropati, svåra hudsår eller annan allvarlig blandad kryoglobulinemisk vaskulit används vanligen rituximab tillsammans med en tidsbegränsad glukokortikoidbehandling [6]. Livshotande sjukdom, exempelvis snabbt progredierande glomerulonefrit, alveolär blödning, gastrointestinal ischemi eller utbredd digital nekros, kräver akut multidisciplinär behandling med högdos glukokortikoid, rituximab eller cyklofosfamid och ofta plasmautbyte. Typ I behandlas klonriktat i samråd med hematolog. Kliniska återfall kan förekomma trots eradikerad HCV-infektion, varför uppföljningen måste baseras på organfunktion och symtom, inte enbart på kryoglobulinnivån [7].

Bakgrund och epidemiologi

Kryoglobuliner är immunglobuliner eller immunglobulinkomplex som precipiterar eller bildar gel vid temperaturer under 37 °C och åter löser sig vid uppvärmning. Kryoglobulinemi kan vara asymtomatisk. Begreppet kryoglobulinemisk vaskulit bör reserveras för patienter med klinisk, laboratoriemässig eller histopatologisk evidens för kärlinflammation eller kryoglobulinrelaterad organskada [1].

Brouets klassifikation är kliniskt användbar eftersom kryoglobulinets sammansättning ger vägledning om bakomliggande sjukdom och behandling.

Typ I utgör omkring 10 till 15 procent, typ II omkring 50 till 60 procent och typ III omkring 25 till 30 procent av laboratorieverifierad kryoglobulinemi i äldre kliniska material [2]. Gränserna är inte absoluta. Oligoklonala mellanformer förekommer, och typ III kan övergå i typ II när en dominerande B-cellsklon utvecklas.

Sjukdomens populationsincidens är osäker. Blandad kryoglobulinemi har historiskt uppskattats till omkring 1 per 100 000 invånare och har rapporterats oftare hos kvinnor och i Sydeuropa. Skillnader i HCV-prevalens, remitteringsmönster och laboratoriemetodik påverkar uppskattningarna [2]. Före införandet av effektiv antiviral behandling var HCV den dominerande orsaken till blandad kryoglobulinemi. Kryoglobuliner kan påvisas hos 40 till 60 procent av personer med kronisk HCV-infektion, medan endast omkring 1 till 5 procent utvecklar klinisk vaskulit [8]. Andelen HCV-associerade fall minskar i länder där HCV diagnostiseras och behandlas tidigt.

HBV-associerad kryoglobulinemisk vaskulit är betydligt ovanligare och har uppskattats förekomma hos 1,2 till 4 procent av personer med HBV-infektion [9]. Bland HCV-negativa patienter är Sjögrens sjukdom, systemisk lupus erythematosus, B-cellslymfom och monoklonal gammopati viktiga orsaker. Omfattningen av utredningen får därför inte minska enbart för att reumatisk sjukdom redan är känd.

Typ I är nästan alltid relaterad till en monoklonal hematologisk sjukdom. I en kohort med 102 patienter hade 92 procent en identifierbar lymfoproliferativ eller plasmacellsrelaterad sjukdom. De vanligaste var monoklonal gammopati, lymfoplasmacytiskt lymfom, multipelt myelom och andra B-cellsneoplasier [10]. Även en liten klon kan producera ett starkt patogent immunglobulin. Symtomgivande typ I ska därför betraktas som en monoklonal gammopati av klinisk betydelse, även om kriterierna för malignitet inte är uppfyllda [11].

Patofysiologi

Två huvudsakliga mekanismer styr den kliniska bilden.

Vid typ I fälls monoklonalt immunglobulin ut i distala kärl, särskilt vid kyla. Utfällningen kan öka viskositeten, försämra mikrocirkulationen och ge trombotisk kärlocklusion. Detta förklarar Raynauds fenomen, akrocyanos, livedo, digital ischemi, hudnekros och ibland hyperviskositetssymtom. Vissa monoklonala IgG-subklasser kan dessutom aktivera komplement och ge en mer inflammatorisk vaskulitbild [4].

Vid typ II och III binder IgM med reumatoid faktoraktivitet till Fc-delen av IgG. Immunkomplexen deponeras i små kärl och glomeruli och aktiverar den klassiska komplementvägen. C4 konsumeras vanligen mer uttalat än C3. Kronisk antigenstimulering, särskilt vid HCV-infektion, driver B-cellsaktivering och kan med tiden leda till oligoklonal eller monoklonal expansion [8]. Denna utveckling förklarar varför vaskulit och kryoglobulinproduktion kan kvarstå efter virologisk utläkning och varför blandad kryoglobulinemi är associerad med B-cellslymfom.

Kryoglobulinkoncentrationen korrelerar dåligt med sjukdomens svårighetsgrad. En liten mängd protein som precipiterar nära kroppstemperatur kan vara mer patogen än en större mängd som endast precipiterar vid låg temperatur. Kliniska beslut ska därför inte baseras på kryokrit i isolering [3,11].

Klinisk bild

Hud och perifer cirkulation

Hudmanifestationer är vanligast. Blandad kryoglobulinemisk vaskulit ger typiskt recidiverande palpabel purpura på underbenen. Lesionerna kan vara ortostatiskt accentuerade, sammanflytande och läka med hemosiderinrelaterad brunpigmentering. Svårare sjukdom ger smärtsamma sår, ofta kring malleolerna, samt nekros eller gangrän. Sekundär bakteriell infektion är en viktig komplikation.

Typ I ger oftare Raynauds fenomen, akrocyanos, livedo reticularis, distala sår och digital ischemi. Besvären kan utlösas eller förvärras av kyla. I en typ I-kohort hade 63 procent hudsymtom och 34 procent sår eller gangrän [10]. Purpura kan emellertid förekomma både vid typ I och blandad sjukdom och är inte tillräcklig för typbestämning.

Muskuloskeletala symtom

Artralgi, fatigue och myalgi är vanliga vid blandad kryoglobulinemi. Artralgierna drabbar ofta knän, fotleder, händer eller armbågar. Objektiv artrit är mindre vanlig och vanligen icke-erosiv. Uttalad synovit eller erosiva förändringar bör väcka misstanke om samtidig reumatoid artrit eller annan inflammatorisk ledsjukdom.

Meltzers klassiska triad, purpura, svaghet och artralgi, är suggestiv men varken känslig eller specifik nog för diagnos [2].

Neurologisk sjukdom

Perifer neuropati förekommer som distal smärtsam sensorisk polyneuropati, sensorimotorisk polyneuropati eller mononeuritis multiplex. Vanliga symtom är brännande smärta, parestesier, domningar och nattlig försämring. Asymmetrisk debut, droppfot, handledspares eller snabbt tilltagande motoriskt bortfall talar för aktiv vaskulit i vasa nervorum och kräver skyndsam behandling.

Nervskada blir delvis irreversibel när betydande axonal förlust har uppstått. Tidig behandling är därför viktigare än att invänta en fullständig immunologisk utredning hos en patient med snabbt progredierande bortfall. Elektroneurografi och elektromyografi kartlägger utbredning och axonal respektive demyeliniserande komponent. Nervbiopsi reserveras för diagnostiskt oklara fall där resultatet förväntas påverka behandlingen.

Centrala nervsystemet engageras sällan. Stroke, encefalopati eller kramper ska i första hand utredas för vanligare orsaker såsom aterotrombos, emboli, infektion, hyperviskositet och annan vaskulit.

Njurar

Njurengagemang förekommer främst vid typ II och III och rapporteras hos omkring 20 till 30 procent av patienter med blandad kryoglobulinemisk vaskulit [6]. Det kan debutera med mikroskopisk hematuri, proteinuri och hypertoni, men även med nefritiskt syndrom, nefrotiskt syndrom eller snabbt progredierande njursvikt.

I njurserier har hematuri och proteinuri förekommit hos nästan alla patienter med verifierad kryoglobulinemisk glomerulonefrit. Hypertoni har rapporterats hos 35 till 85 procent och nedsatt njurfunktion hos 40 till 85 procent vid diagnos. Akut njurskada förekommer hos en mindre andel [4]. Glomerulonefrit är prognostiskt ogynnsam och har associerats med ungefär trefaldigt ökad mortalitetsrisk [6].

Övrig och livshotande sjukdom

Gastrointestinal vaskulit kan ge svår buksmärta, blödning, tarmischemi eller perforation. Lungengagemang är ovanligt men alveolär blödning kan förekomma. Hjärtengagemang och vaskulit i centrala nervsystemet är sällsynta. Dessa manifestationer ska betraktas som potentiellt livshotande.

Hyperviskositet är framför allt kopplad till typ I och IgM-produktion. Symtomen omfattar huvudvärk, yrsel, synrubbning, hörselpåverkan, slemhinneblödning och neurologisk påverkan. Kombinationen av sådana symtom med hög monoklonal IgM-koncentration kräver akut hematologisk bedömning.

Utredning och diagnostik

Inledande bedömning

Utredningen ska besvara fyra frågor:

1. Är symtomen förenliga med kryoglobulinrelaterad kärl- eller organskada?
2. Vilken typ av kryoglobulin föreligger?
3. Finns njur-, nerv-, lung-, gastrointestinal eller annan allvarlig organpåverkan?
4. Vilken infektiös, autoimmun eller hematologisk sjukdom driver processen?

Akut sjukhusbedömning är motiverad vid snabbt stigande kreatinin, nefritiskt syndrom, hemoptys eller nytillkomna lunginfiltrat, svår buksmärta, digital ischemi, utbredd hudnekros, snabbt progredierande motorisk neuropati, hyperviskositet eller påverkan på centrala nervsystemet.

Kryoglobulinanalys

Provhanteringen är avgörande. Prematur utfällning i provrör eller under transport kan avlägsna kryoglobulinet tillsammans med blodkropparna och ge falskt negativt resultat.

1. Kontakta laboratoriet före provtagning och följ dess lokala instruktion.
2. Ta blod i förvärmda rör utan antikoagulantia och helst utan separationsgel.
3. Håll provet vid minst 37 °C under koagulation, transport och serumseparation.
4. Inkubera därefter serum vid 4 °C, vanligen i upp till sju dygn.
5. Verifiera att precipitatet åter löser sig vid 37 °C.
6. Kvantifiera om möjligt och typbestäm med immunfixation [3,4].

Kryokrit, den precipiterade volymens andel av serumvolymen, är enkel men ospecifik och relativt okänslig. Immunfixation av tvättat och återupplöst precipitat behövs för att skilja typ I, II och III.

Vid stark klinisk misstanke och negativt prov ska provtagningskedjan granskas och analysen upprepas två till tre gånger med korrekt temperaturkontroll [4]. Ett enstaka negativt prov utesluter inte sjukdomen. Klassifikationskriterier för blandad kryoglobulinemisk vaskulit har rapporterad sensitivitet på 88,5 procent och specificitet mellan 93,6 och 97,0 procent, men är avsedda för klassifikation och ersätter inte klinisk diagnostik [12].

Basutredning

HCV-RNA ska analyseras även om anti-HCV är positivt sedan tidigare. HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter måste identifieras innan rituximab eller annan kraftig immunsuppression påbörjas på grund av risken för HBV-reaktivering [6].

Vid monoklonalt immunglobulin, oförklarad cytopeni, lymfadenopati, splenomegali, B-symtom eller typ I-kryoglobulin ska hematologisk utredning genomföras. Den kan omfatta benmärgsundersökning, flödescytometri, DT och molekylär diagnostik beroende på misstänkt sjukdom.

Biopsi

Hudbiopsi tas från en färsk purpuralesion, helst inom 24 till 48 timmar. Histologin visar ofta leukocytoklastisk småkärlsvaskulit. Direkt immunfluorescens från separat prov kan påvisa immunglobulin och komplement men fynden är inte helt specifika [2].

Njurbiopsi rekommenderas vid oförklarad glomerulär hematuri, betydande proteinuri, sjunkande eGFR eller nefritiskt syndrom. Vanligast är membranoproliferativ glomerulonefrit. Typiska stödjande fynd är endokapillär hypercellularitet, rikligt med monocyter, subendoteliala immunkomplex och intrakapillära hyalina pseudotromboser. Elektronmikroskopi kan visa böjda mikrotubulära, cylindriska eller annulära strukturer, men frånvaro av organiserad ultrastruktur utesluter inte diagnosen [5].

flowchart TD
A["Purpura, ischemi, neuropati<br>eller glomerulär njursjukdom"] --> B["Bedöm akut organhot<br>och ta basprover"]
B --> C["Kryoglobulinprov med<br>obruten temperaturkontroll"]
C -->|"Positivt"| D["Typbestäm kryoglobulinet"]
C -->|"Negativt men stark misstanke"| E["Granska provhantering<br>och upprepa 2 till 3 gånger"]
D --> F["Utred HCV, HBV, HIV,<br>autoimmunitet och monoklonal klon"]
E --> F
F --> G["Kartlägg njure, nerv, hud,<br>lungor och gastrointestinalkanal"]
G --> H["Biopsi av relevant organ<br>när resultatet påverkar behandling"]
H --> I["Behandla bakomliggande orsak<br>och gradera vaskulitens svårighet"]

Differentialdiagnoser

Kryoglobulinemisk vaskulit är ett kliniskt patologiskt syndrom. Fynd som purpura, lågt komplement, glomerulonefrit och neuropati förekommer vid flera andra sjukdomar.

Infektiös endokardit är särskilt viktig att utesluta innan immunsuppression ges. Blododlingar och ekokardiografi ska utföras vid feber, nytillkommet blåsljud, emboliska fenomen eller oförklarad inflammation.

Behandling

Behandlingsprinciper

Tre behandlingsmål måste hållas isär:

1. Eliminera utlösande infektion.
2. Undertrycka den kryoglobulinproducerande B-cells- eller plasmacellsklonen.
3. Stoppa akut kärlinflammation och avlägsna cirkulerande kryoglobuliner vid organhot.

Asymtomatisk kryoglobulinemi kräver inte vaskulitbehandling. Den bakomliggande sjukdomen ska dock identifieras och behandlas enligt egen indikation.

HCV-associerad blandad kryoglobulinemisk vaskulit

Alla patienter med påvisbart HCV-RNA bör erbjudas interferonfri behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Val av kombination och behandlingstid ska följa aktuell hepatitpraxis och anpassas efter genotyp om relevant, cirros, njurfunktion, tidigare behandling och läkemedelsinteraktioner. Äldre interferonbaserade regimer ska inte användas.

I en prospektiv studie med 22 patienter uppnådde samtliga virologisk utläkning. Vid vecka 12 efter behandlingen hade 63,7 procent komplett klinisk, virologisk och immunologisk respons, och ytterligare 36,3 procent partiell respons [13]. Större och längre uppföljningar visar dock att virologisk och klinisk respons inte är synonyma. I en italiensk kohort med 423 patienter och virologisk utläkning hade 88 procent någon klinisk förbättring, men fullständig respons noterades någon gång hos endast 38,8 procent. Av patienter med upprepade uppföljningar fick 49,6 procent senare försämring eller återfall [7].

Lindrig sjukdom kan ofta behandlas med antiviral behandling utan initial immunsuppression, förutsatt att njur-, nerv- och annan organfunktion följs. Vid aktiv glomerulonefrit, progredierande neuropati, nekrotiserande hudvaskulit eller annan allvarlig sjukdom bör antivirala läkemedel kombineras med rituximab och glukokortikoid. Immunhämmande behandling får inte fördröja antiviral behandling när denna kan ges säkert.

Rituximab vid blandad kryoglobulinemisk vaskulit

Rituximab har bäst stöd vid glomerulonefrit, svåra hudmanifestationer och aktiv perifer neuropati. I en randomiserad studie med 59 patienter gav två infusioner om 1 000 mg bättre kvarstående behandlingsrespons än konventionell behandling, och medianresponsen var 18 månader [14]. I en annan randomiserad studie av HCV-associerad sjukdom efter svikt på antiviral behandling var 83 procent i remission efter sex månader med rituximab, jämfört med 8 procent i kontrollgruppen [15]. Det sammanlagda randomiserade underlaget är ändå litet. En Cochraneöversikt identifierade tio studier med 394 deltagare, varav tre rituximabstudier med totalt 118 patienter, och bedömde flera effektmått som osäkra eller måttligt säkra [16].

Vanliga regimer är 1 000 mg intravenöst dag 1 och 15 eller 375 mg/m² intravenöst en gång per vecka i fyra veckor. En lågdosregim, 250 mg/m² en gång per vecka i två veckor, har gett respons hos 80 till 85 procent i okontrollerade studier men saknar direkt jämförelse med standarddos. Standarddos bör föredras vid snabbt progredierande glomerulonefrit, akut motorisk neuropati och livshotande sjukdom [6].

Vid kliniskt återfall kan en ny rituximabkur ges. Rutinmässig underhållsbehandling är inte väl studerad men kan övervägas individuellt vid upprepade svåra eller livshotande återfall.

Rituximab kan paradoxalt utlösa en tidig vaskulitförsämring. I en retrospektiv kohort inträffade detta hos 14 av 64 behandlade patienter, vanligen två till åtta dagar efter infusionen. Hud, njurar och perifera nerver drabbades oftast. Risken var högre vid bakomliggande B-cellslymfoproliferativ sjukdom [17]. Hög kryoglobulinnivå, lågt C4, njurengagemang och lymfom bör föranleda särskild försiktighet. Plasmautbyte före rituximab kan övervägas vid uttalad hyperviskositet eller mycket hög monoklonal IgM-nivå.

Före rituximab ska patienten bedömas avseende HBsAg, anti-HBc, anti-HBs och vid behov HBV-DNA. HBsAg-positiva och vissa anti-HBc-positiva patienter behöver antiviral profylax enligt aktuell hepatitpraxis. Immunglobulinnivåer bör kontrolleras före behandling och vid upprepade kurer.

Glukokortikoider och annan immunsuppression

Glukokortikoider ger snabb inflammationsdämpning men behandlar inte infektionen eller den kryoglobulinproducerande klonen. De ska därför användas så kort tid som möjligt.

Vid måttlig till svår sjukdom kan prednisolon 0,5 till 1 mg/kg per dygn användas med snabb dosreduktion när rituximab eller etiologisk behandling fått effekt. Vid omedelbart organhot används ofta intravenös metylprednisolon 500 till 1 000 mg per dygn i tre dygn, följt av peroral behandling. Exakt regim måste anpassas efter infektion, ålder, njurfunktion och organmanifestation.

Cyklofosfamid används numera främst vid omedelbart livshotande sjukdom när rituximab inte bedöms ge tillräckligt snabb eller säker kontroll, eller när annan samtidig autoimmun sjukdom motiverar behandlingen. Infektionsrisken är betydande, särskilt vid kombination med högdos glukokortikoid.

Plasmautbyte

Plasmautbyte avlägsnar cirkulerande kryoglobuliner men stoppar inte nybildningen. Det används som tillägg vid hyperviskositet, snabbt progredierande glomerulonefrit, alveolär blödning, gastrointestinal vaskulit, omfattande digital ischemi eller nekros och ibland inför rituximab vid hög IgM- eller kryoglobulinbörda.

Ersättningsvätska och slangsystem bör hållas varma för att undvika utfällning. Behandlingen måste kombineras med antiviral, klonriktad eller immunhämmande behandling för att minska risken för snabb återbildning. Evidensen för förbättrad långtidsöverlevnad är begränsad [4,16].

HBV-associerad sjukdom

HBV-associerad kryoglobulinemisk vaskulit behandlas i första hand med potent nukleos(t)idanalog och suppression av HBV-DNA. Antiviral behandling ger ofta klinisk respons vid lindrig till måttlig sjukdom, men är sällan tillräcklig som enda behandling vid svår glomerulonefrit eller annat organhot [9]. Rituximab eller annan immunsuppression får endast ges med samtidig effektiv HBV-behandling och strukturerad kontroll av HBV-DNA och leverprover.

En liten serie med sju patienter med HBV-associerad kryoglobulinemisk glomerulonefrit illustrerar sjukdomens allvar. Fem hade nefrotiskt syndrom och median-eGFR var 23,5 ml/min/1,73 m². Alla fick antiviral behandling och immunsuppression, fyra uppnådde remission, två avled i pneumoni och en utvecklade terminal njursvikt [18].

Typ I-kryoglobulinemi

Typ I ska handläggas tillsammans med hematolog. Målet är att snabbt reducera den patogena monoklonala komponenten. Behandlingsindikationen styrs av kryoglobulinrelaterad organskada, inte enbart av tumörbördan.

Vid IgM-producerande lymfoplasmacytisk eller annan B-cellsklon används vanligen rituximab-baserad behandling. Vid plasmacellsklon och IgG- eller lättkedjeproduktion används ofta bortezomib-baserad behandling. Regimvalet ska följa diagnosen, exempelvis Waldenströms makroglobulinemi, lymfom, myelom eller monoklonal gammopati av klinisk betydelse. Bortezomib kan förvärra neuropati och kräver därför särskild avvägning hos patienter med neurologiska symtom [11].

I en kohort med 102 patienter gav behandling riktad mot klonsjukdomen förbättring eller stabilisering hos majoriteten och kryoglobulinet försvann hos mer än hälften [10]. En fransk serie med 64 patienter rapporterade klinisk respons hos 80 till 86 procent med olika alkylator-, rituximab-, immunmodulerande eller bortezomibbaserade regimer, men studien var inte utformad för säkra jämförelser mellan behandlingarna [19].

Akut plasmautbyte ska övervägas vid hyperviskositet, hotande extremitetsischemi eller omfattande nekros. Patienten ska hållas varm och exponering för kyla undvikas. Rökstopp, optimerad perifer cirkulation och kvalificerad sårvård är viktiga tillägg.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska anpassas till organengagemang och bakomliggande sjukdom. Efter insatt behandling kontrolleras initialt vanligen varannan till var fjärde vecka, därefter med längre intervall när remission uppnåtts.

Vid varje besök bör följande bedömas:

• nytillkommen purpura, sår, ischemi eller Raynaudsymtom
• neuropatisk smärta, känselbortfall, muskelsvaghet och funktionsförmåga
• blodtryck, kreatinin, eGFR, urinsediment och proteinuri
• blodstatus, albumin, leverprover och inflammationsmarkörer
• C3, C4, reumatoid faktor och kryoglobuliner när resultaten kan påverka bedömningen
• HCV-RNA efter antiviral behandling eller HBV-DNA vid HBV-infektion
• immunglobuliner vid upprepade rituximabkurer
• tecken på lymfom, exempelvis lymfadenopati, splenomegali, B-symtom eller nytillkommen cytopeni.

Klinisk respons och organfunktion väger tyngre än kryokrit. Kryoglobuliner kan kvarstå trots remission, försvinna tillfälligt vid aktiv sjukdom eller återkomma utan omedelbara symtom. Vid njursjukdom följs eGFR, hematuri och proteinuri. Vid neuropati behövs standardiserad neurologisk funktionsbedömning, eftersom smärta kan förbättras snabbare än motorik och elektrofysiologiska fynd.

Efter virologisk utläkning av HCV kan förbättring dröja flera månader. I den italienska PITER-kohorten var medianen till första kliniska respons omkring tre månader, men klinisk försämring efter initial respons inträffade efter en median på 19 månader [7]. I en fyraårig asiatisk kohort minskade förekomsten av kryoglobulinemi efter virologisk utläkning från 56,4 till 15,4 procent. Fem av åtta patienter med vaskulit uppnådde komplett initial klinisk respons, men två av dessa fick senare återfall [20]. Kvarstående eller recidiverande organaktivitet efter säkerställd HCV-eradikering ska därför värderas som möjlig autonom B-cellsdriven sjukdom och kan motivera rituximab.

Prognosen bestäms framför allt av njurengagemang, omfattande vaskulit, infektioner, levercirros och hematologisk malignitet. Hög ålder, njurfunktionsnedsättning och svår neuropati är associerade med sämre återhämtning. Vid typ I rapporterade en fransk kohort överlevnad på 94 procent efter fem år och 87 procent efter tio år, men prognosen var sämre vid hematologisk malignitet än vid monoklonal gammopati [19].

Återfall är vanliga och innebär risk för kumulativ nerv-, njur- och hudskada. Samtidigt medför upprepad immunsuppression risk för allvarliga infektioner och hypogammaglobulinemi. Behandlingsmålet är därför klinisk remission med minsta möjliga glukokortikoidexponering och kontroll av den utlösande infektionen eller klonen.

Källor

1. Roccatello D m.fl. Cryoglobulinaemia. Nature Reviews Disease Primers 2018. PMID: 30072738
2. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008. PMID: 18796155
3. Motyckova G, Murali M. Laboratory testing for cryoglobulins. American Journal of Hematology 2011. PMID: 21594887
4. Chen YP m.fl. Cryoglobulinemic vasculitis and glomerulonephritis: concerns in clinical practice. Chinese Medical Journal 2019. PMID: 31283654
5. Menter T, Hopfer H. Renal Disease in Cryoglobulinemia. Glomerular Diseases 2021. PMID: 36751424
6. Quartuccio L m.fl. Management of mixed cryoglobulinemia with rituximab: evidence and consensus-based recommendations from the Italian Study Group of Cryoglobulinemia. Clinical Rheumatology 2023. PMID: 36169798
7. Kondili LA m.fl. A prospective study of direct-acting antiviral effectiveness and relapse risk in HCV cryoglobulinemic vasculitis by the Italian PITER cohort. Hepatology 2022. PMID: 34919289
8. Ragab G, Hussein MA. Vasculitic syndromes in hepatitis C virus: A review. Journal of Advanced Research 2017. PMID: 28149646
9. Mazzaro C m.fl. Hepatitis B virus-related cryogobulinemic vasculitis. The role of antiviral nucleot(s)ide analogues: a review. Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 31124596
10. Sidana S m.fl. Clinical presentation and outcomes of patients with type 1 monoclonal cryoglobulinemia. American Journal of Hematology 2017. PMID: 28370486
11. Khwaja J m.fl. IgM monoclonal gammopathies of clinical significance: diagnosis and management. Haematologica 2022. PMID: 35770530
12. De Vita S m.fl. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2011. PMID: 21571735
13. Lauletta G m.fl. Direct-acting antiviral agents in the therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinaemia: a single-centre experience. Arthritis Research & Therapy 2017. PMID: 28388935
14. De Vita S m.fl. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis & Rheumatism 2012. PMID: 22147661
15. Sneller MC m.fl. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis & Rheumatism 2012. PMID: 22147444
16. Montero N m.fl. Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29734473
17. Sy-Go JPT m.fl. Rituximab-Associated Flare of Cryoglobulinemic Vasculitis. Kidney International Reports 2021. PMID: 34805636
18. Li C m.fl. Clinicopathological study of mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis secondary to hepatitis B virus infection. BMC Nephrology 2020. PMID: 32928133
19. Terrier B m.fl. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based on 64 cases. Medicine 2013. PMID: 23429354
20. Chang ML m.fl. Evolution of Cryoglobulinemia in Direct-Acting Antiviral-Treated Asian Hepatitis C Patients With Sustained Virological Responses: A 4-Year Prospective Cohort Study. Frontiers in Immunology 2022. PMID: 35371039