ZEUS och Lp(a)HORIZON: varför ziltivekimab och pelacarsen misslyckades

Under fem veckor sommaren 2026 redovisade två fas 3-program nollresultat, trots att båda byggde på några av de starkaste humangenetiska belägg som finns inom kardiovaskulär medicin. Den 31 juli meddelade Novo Nordisk att ziltivekimab, en monoklonal antikropp mot interleukin-6 (IL-6), inte minskade risken för större kardiovaskulära händelser (MACE) i ZEUS-studien (hazardkvot [HR] 0,99; 95 % konfidensintervall [KI] 0,88–1,11) [1]. Den 4 september meddelade Novartis att pelacarsen, en antisensoligonukleotid som sänker lipoprotein(a) [Lp(a)], inte nådde det primära effektmåttet i Lp(a)HORIZON [2].

I plasma gjorde båda läkemedlen det de var utvecklade för. Ziltivekimab sänkte fritt IL-6 och högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), och pelacarsen sänkte Lp(a). Ingen av studierna har ännu sakkunniggranskats, och huvudrapporterna ska presenteras som late-breaking trials vid American Heart Association (AHA) Scientific Sessions den 7 november 2026 [3]. Artikeln är därför en preliminär analys som bygger på de publicerade designartiklarna, sponsorernas pressmeddelanden om de övergripande resultaten och det bakomliggande evidensläget. Den uppdateras när fullständiga data blir tillgängliga.

Huvudpunkter

• ZEUS randomiserade 6 376 patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD), kronisk njursjukdom (CKD) och hsCRP ≥2 mg/L till ziltivekimab 15 mg en gång i månaden eller placebo. Risken för MACE påverkades inte (HR 0,99; 95 % KI 0,88–1,11), och allvarliga infektioner var vanligare med ziltivekimab [1,4].
• Lp(a)HORIZON randomiserade 8 323 patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och Lp(a) ≥70 mg/dL till pelacarsen 80 mg en gång i månaden eller placebo. Lp(a) sjönk, men det primära effektmåttet, MACE med fyra komponenter, påverkades inte [2,5]. Någon effektskattning har inte offentliggjorts.
• ZEUS gav ett precist nollresultat. Den nedre konfidensgränsen (0,88) utesluter en relativ riskreduktion på mer än 12 % och därmed en effekt lika stor som den minskning med 15 % som kanakinumab gav i CANTOS [6].
• Lp(a)HORIZON kan ha haft otillräcklig statistisk styrka. Enligt mendelsk randomisering beror nyttan av Lp(a)-sänkning på den absoluta sänkningen. Med inklusionsgränsen 70 mg/dL och en sänkning med 70–80 % motsvarar den förväntade effekten för många deltagare en relativ riskreduktion på 12–18 %, ett intervall där en studie med 993 primära händelser har begränsad statistisk styrka.
• Ett gemensamt designval. Båda studierna anrikade populationen utifrån en cirkulerande biomarkör (hsCRP eller Lp(a)), inte utifrån belägg för att den signalväg som läkemedlet skulle påverka var aktiv i kranskärlsväggen. En systemisk biomarkör som förutsäger risk är inte nödvändigtvis den mediator som ett läkemedel behöver påverka.
• Klinisk praxis är oförändrad. Både hsCRP och Lp(a) är fortfarande giltiga riskmarkörer. Förhöjt Lp(a) bör även i fortsättningen föranleda intensiv behandling av LDL-kolesterol och andra påverkbara riskfaktorer [7].

Varför förväntningarna var så höga

Inflammation och IL-6

Inflammationshypotesen vid ateroskleros vilar på flera decenniers histopatologiska studier som visat leukocytadhesion, makrofagansamling och T-cellsaktivering i alla stadier, från fettstrimma till plackruptur [8]. CANTOS gav det kliniska konceptbeviset: hos 10 061 patienter med tidigare hjärtinfarkt och hsCRP ≥2 mg/L minskade kanakinumab, en antikropp mot interleukin-1β (IL-1β), givet i dosen 150 mg var tredje månad, risken för MACE med 15 % (HR 0,85; 95 % KI 0,74–0,98) utan att sänka lipidnivåerna [6]. Kolkicin i låg dos minskade risken för kardiovaskulära händelser efter hjärtinfarkt i COLCOT (HR 0,77; 95 % KI 0,61–0,96) och vid kronisk kranskärlssjukdom i LoDoCo2 (HR 0,69; 95 % KI 0,57–0,83) [9,10].

IL-6 ligger nedströms om IL-1β och driver leverns CRP-syntes. Tre typer av belägg gjorde IL-6 till nästa självklara angreppspunkt:

• Humangenetik. Den mindre vanliga allelen av IL6R-varianten Asp358Ala (allelfrekvens cirka 39 %) sänker CRP med cirka 8 % och risken för kranskärlssjukdom med 3–5 % per allel (oddskvot [OR] 0,95; 95 % KI 0,93–0,97) [11,12]. Ett nyare genetiskt instrument, byggt på varianter i själva IL6-genen och utformat för att efterlikna effekten av ziltivekimab, var associerat med lägre risk för kranskärlssjukdom, perifer artärsjukdom och ischemisk stroke [13].
• Mekanistiska analyser från CANTOS. Patienter vars IL-6 under kanakinumabbehandling sjönk till under studiens median, 1,65 ng/L, hade 32 % lägre MACE-frekvens än placebogruppen (justerad HR 0,68; 95 % KI 0,56–0,82), medan de som låg på eller över medianen inte hade någon signifikant nytta [14].
• CKD som anrikningsstrategi. I en CANTOS-delstudie av statinbehandlade patienter med eGFR <60 ml/min/1,73 m² predicerade hsCRP och IL-6 återkommande MACE, vilket LDL-kolesterol inte gjorde [15]. Kanakinumab minskade risken för MACE i denna undergrupp (HR 0,82; 95 % KI 0,68–1,00) [16].

I fas 2-studien RESCUE hos patienter med CKD och hsCRP ≥2 mg/L sänkte ziltivekimab 15 mg var fjärde vecka medianvärdet för hsCRP med 77,7 % jämfört med placebo, och fibrinogen, serumamyloid A och Lp(a) minskade dosberoende [17].

Lipoprotein(a)

Lp(a) är en LDL-liknande partikel där apolipoprotein(a) [apo(a)] är bundet till apolipoprotein B-100 (apoB-100) via en enda disulfidbrygga (figur 1). Plasmakoncentrationen är upp till cirka 90 % genetiskt bestämd och påverkas bara marginellt av kost, levnadsvanor och statiner [18]. Epidemiologiska studier och studier med mendelsk randomisering omfattande hundratusentals individer stöder ett kausalt, kontinuerligt samband mellan Lp(a) och ASCVD samt kalcifierad aortastenos, och European Atherosclerosis Society (EAS) rekommenderar i sitt konsensusdokument att Lp(a) mäts minst en gång hos varje vuxen [7]. Per partikel förefaller Lp(a) vara ungefär sex gånger så aterogent som LDL [19].

I fas 2-studien för dosbestämning av pelacarsen hos 286 patienter med hjärt-kärlsjukdom och Lp(a) ≥60 mg/dL sänkte dosen 60 mg en gång i månaden Lp(a) med 72 % och dosen 20 mg en gång i veckan med 80 % [20]. Med doseringen 80 mg en gång i månaden, som senare användes i Lp(a)HORIZON, var den placebojusterade sänkningen 72 % vid vecka 52 i studien Lp(a)FRONTIERS APHERESIS [21].

ZEUS: design och övergripande resultat

Källor: design och patientkarakteristika vid studiestart [4]; pressmeddelande med övergripande resultat [1].

Konfidensintervallet är informativt. En minskning av MACE med mer än 12 % är osannolik, och ZEUS talar därför emot en effekt av den storlek som sågs med IL-1β-hämning i CANTOS, åtminstone i denna population. Sekundära effektmått, däribland ett utvidgat MACE-effektmått, hjärtsviktshändelser och det sammansatta njureffektmåttet, har inte redovisats [4]. Ytterligare två utfallsstudier med ziltivekimab pågår: HERMES vid hjärtsvikt med lätt nedsatt eller bevarad ejektionsfraktion och ARTEMIS med cirka 10 000 patienter med akut hjärtinfarkt. Resultaten väntas under första halvåret 2027 [1,22,23].

Lp(a)HORIZON: design och övergripande resultat

Källor: designartikel [5]; pressmeddelande med övergripande resultat [2].

Designartikeln räknade, utifrån den observerade händelsetakten, med en total studietid på cirka sex år [5]. I januari 2025 flyttades den väntade resultatredovisningen till första halvåret 2026 på grund av takten i ackumuleringen av blindade händelser [24], och det övergripande resultatet tillkännagavs slutligen i september 2026. Att händelserna ackumulerades långsammare än väntat innebär att händelsefrekvensen var lägre än man ursprungligen antog, vilket påverkar studiens statistiska styrka (se nedan).

De två studierna sida vid sida

Varje studie vilade på en slutledningskedja med fyra länkar. Om någon av dem brister räcker det för att ge ett nollresultat (figur 2).

flowchart TD
  A["1. Humangenetik<br>Livslångt lägre<br>IL-6-signalering eller<br>Lp(a) har samband med<br>färre händelser<br>Status: starkt stöd"] --> B["2. Målpåverkan<br>Läkemedlet sänker hsCRP,<br>IL-6 eller Lp(a) i plasma<br>Status: visat i båda<br>studierna"]
  B --> C["3. Vävnadseffekt<br>Signalvägen hämmas<br>i kranskärlsväggen<br>Status: inte mätt<br>i någon av studierna"]
  C --> D["4. Klinisk effekt<br>Färre händelser inom<br>några år, utöver<br>modern behandling<br>Status: inte visat"]

Figur 2. Slutledningskedjan bakom båda studierna. Målpåverkan i plasma bekräftades. Huruvida signalvägen hämmades i artärväggen mättes inte, och det kliniska effektmåttet påverkades inte.

Varför kan ZEUS ha misslyckats?

1. Systemisk inflammation är inte arteriell inflammation

CRP bildas i levern som svar på IL-6 från många källor, däribland visceral och perivaskulär fettvävnad, njurarna, lungorna och lederna. I en population med ett genomsnittligt eGFR på 44,5 ml/min/1,73 m², diabetes hos två tredjedelar och hjärtsvikt hos 41 % kan ett förhöjt hsCRP spegla uremi, obesitas, kongestion och samsjuklighet minst lika mycket som plackinflammation. Att dämpa den systemiska inflammationen kan då sänka biomarkören utan att påverka biologin i kranskärlsplacket.

Inflammation i kranskärlsväggen kan mätas lokalt. Inflammerade artärer frisätter cytokiner som hämmar lipidinlagringen i angränsande adipocyter, vilket ökar attenueringen i den perivaskulära fettvävnaden på DT [27]. Detta mått, det perivaskulära fettattenueringsindexet (FAI), predicerar hjärtdöd oberoende av konventionella riskfaktorer [28,29]. Enligt data som presenterades vid ESC-kongressen 2025 och som har sammanfattats av Eric Topol korrelerar hsCRP endast svagt med FAI (r cirka 0,2) [30]. I ZEUS bedömdes koronar inflammation inte hos någon patient.

2. Vid CKD har MACE delvis andra orsaker än aterotrombos

Det primära effektmåttet inkluderade kardiovaskulär död, som vid CKD till stor del utgörs av plötslig hjärtdöd och hjärtsviktsdöd. Lärdomarna från lipidsänkande behandling vid dialys är belysande: atorvastatin i 4D och rosuvastatin i AURORA sänkte LDL-kolesterol med mer än 40 % utan att minska risken för MACE [31,32], medan SHARP, där effektmåttet bara omfattade större aterosklerotiska händelser, visade en minskning med 17 % med simvastatin plus ezetimib [33]. Deltagarna i ZEUS hade mindre avancerad njursjukdom än deltagarna i 4D och AURORA, men principen gäller ändå: ju fler händelser som orsakas av andra mekanismer än plackruptur, desto mer späds en ateroprotektiv effekt ut. Hur händelserna fördelar sig i den fullständiga rapporten blir avgörande.

3. En prognostisk markör är inte nödvändigtvis en kausal mediator

Valet av en CKD-population motiverades med observationella analyser från CANTOS: hsCRP och IL-6 predicerade händelser hos patienter med nedsatt eGFR, och patienter som uppnådde lågt IL-6 under behandling klarade sig bäst [14,15]. Analyser av uppnådda biomarkörnivåer är inte randomiserade jämförelser. Patienter som svarar kraftigt på ett antiinflammatoriskt läkemedel kan i andra avseenden skilja sig från dem som inte svarar, och dessa skillnader kan i sig sänka risken. ZEUS, där själva interventionen randomiserades, är den starkare prövningen.

4. Genetiken förutsade en måttlig effekt

IL6R-varianten sänker koronarrisken med 3–5 % per allel under ett helt liv [11,12]. Det är inte självklart att man kan extrapolera från en liten, livslång, genetiskt bestämd skillnad i IL-6-signalering till en nästan fullständig farmakologisk hämning som inleds vid en medelålder på 70 år hos patienter som redan har avancerad ateroskleros. Marios Georgakis, vars grupp utvecklade IL6-instrumentet för ziltivekimab [13], har framhållit att den genetiska evidensen fortfarande är robust men att överförbarheten beror på population, sjukdomsstadium och konkurrerande behandlingar [34].

5. Infektioner kan uppväga nyttan

I ZEUS var allvarliga infektioner vanligare med ziltivekimab [1]. Akuta luftvägsinfektioner är kända utlösande faktorer för hjärtinfarkt: i en självkontrollerad fallserie var incidensen av hjärtinfarkt sex gånger högre veckan efter laboratoriebekräftad influensa (incidenskvot 6,05; 95 % KI 3,86–9,50) [35]. I en äldre population med CKD skulle ett måttligt överskott av infektioner kunna ta ut en måttlig ateroprotektiv effekt. Även i CANTOS var dödliga infektioner vanligare med kanakinumab [6].

6. Är IL-6 rätt angreppspunkt?

Kanakinumab blockerar IL-1β uppströms om IL-6, och kolkicin verkar ännu längre uppströms, på aktiveringen av neutrofiler och inflammasomen. Båda kan påverka signalvägar som är oberoende av IL-6. Bilden är dock inte entydig. CLEAR SYNERGY visade ingen nytta av kolkicin efter akut hjärtinfarkt (HR 0,99; 95 % KI 0,85–1,16) [36], och i CIRT sänkte metotrexat varken IL-6, CRP eller händelsefrekvensen (HR 0,96; 95 % KI 0,79–1,16) [37]. Resultaten från studier av antiinflammatorisk behandling är därmed blandade, och ZEUS hamnar bland nollresultaten (figur 3).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Hazardkvoter med 95 % konfidensintervall för det primära effektmåttet i randomiserade utfallsstudier av antiinflammatorisk behandling vid aterosklerotisk sjukdom",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"trial": "CANTOS (kanakinumab 150 mg)", "hr": 0.85, "lo": 0.74, "hi": 0.98},
      {"trial": "COLCOT (kolkicin)", "hr": 0.77, "lo": 0.61, "hi": 0.96},
      {"trial": "LoDoCo2 (kolkicin)", "hr": 0.69, "lo": 0.57, "hi": 0.83},
      {"trial": "CIRT (metotrexat)", "hr": 0.96, "lo": 0.79, "hi": 1.16},
      {"trial": "CLEAR SYNERGY (kolkicin)", "hr": 0.99, "lo": 0.85, "hi": 1.16},
      {"trial": "ZEUS (ziltivekimab)", "hr": 0.99, "lo": 0.88, "hi": 1.11}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}, "axis": {"values": [0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2], "labelExpr": "replace(datum.label, '.', ',')"}, "title": "Hazardkvot (95 % KI), logaritmisk skala"},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 80, "color": "#0e7490"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#b0442c"},
      "encoding": {"x": {"datum": 1, "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Hazardkvoter för det primära effektmåttet i randomiserade utfallsstudier av antiinflammatorisk behandling vid aterosklerotisk sjukdom [1,6,9,10,36,37]. Effektmått och populationer skiljer sig mellan studierna.

Varför kan Lp(a)HORIZON ha misslyckats?

1. Nyttan styrs av den absoluta sänkningen, inte av den relativa

Mendelsk randomisering visar att sambandet mellan Lp(a) och koronarrisk är proportionellt mot den absoluta koncentrationsförändringen. Burgess och medarbetare skattade att Lp(a) behöver sänkas med 101,5 mg/dL (95 % KI 71,0–137,0) för att ge samma effekt som en sänkning av LDL-kolesterol med 1 mmol/L (38,67 mg/dL) [25]. Lamina och Kronenberg kom fram till 65,7 mg/dL (95 % KI 46,3–88,3) [26]. I metaanalysen från Cholesterol Treatment Trialists gav 1 mmol/L lägre LDL-kolesterol 22 % färre större vaskulära händelser (incidenskvot 0,78) [38].

Kombinerar man dessa skattningar får man en grov uppfattning om den förväntade effekten hos en patient vars Lp(a) sjunker med 75 %:

Vår beräkning: relativ riskreduktion = 1 − 0,78^(absolut sänkning ÷ ekvivalensgräns). Den förutsätter ett log-linjärt samband, ingen fördröjning innan nyttan inträder och full följsamhet, och är endast avsedd att illustrera storleksordningar.

Den förspecificerade delpopulationen med Lp(a) ≥90 mg/dL utformades för att fånga denna gradient [5]. Lp(a)HORIZON var en händelsestyrd studie med 993 planerade primära händelser. Med sedvanliga antaganden (randomisering 1:1, tvåsidigt α 0,05, utan hänsyn till uppdelningen av α mellan de två primära populationerna) har en sådan studie cirka 94 % statistisk styrka för att påvisa en HR på 0,80, cirka 73 % för en HR på 0,85 och cirka 52 % för en HR på 0,88 (vår beräkning). Om den verkliga nyttan vid de Lp(a)-nivåer som inkluderades låg i intervallet 12–18 % vore ett nollresultat ett vanligt utfall. Först det fullständiga konfidensintervallet visar om HORIZON utesluter en kliniskt betydelsefull nytta eller bara inte lyckades påvisa den.

2. Massa, partiklar och isoformer

Lp(a)HORIZON valde ut patienter utifrån masskoncentration i mg/dL. Eftersom storleken på apo(a) varierar med antalet kringle IV typ 2-repetitioner är förhållandet mellan massa och partikelantal inte konstant, och EAS rekommenderar att Lp(a) rapporteras i nmol/L [7]. Enligt sponsorns egen omräkning motsvarar inklusionsgränsen cirka 149 nmol/L [5]. Utfallsstudierna med siRNA har högre, partikelbaserade inklusionsgränser: ≥200 nmol/L i OCEAN(a)-Outcomes och ≥175 nmol/L i ACCLAIM-Lp(a) [39,40]. Lp(a)HORIZON inkluderade därför patienter med färre Lp(a)-partiklar att avlägsna.

3. En välbehandlad population med färre händelser

Patienterna fick optimerad lipid- och blodtryckssänkande behandling [2]. PCSK9-hämmare sänker utöver LDL-kolesterol även Lp(a), med cirka 27 %, och i FOURIER var den absoluta nyttan av evolokumab störst hos patienter med högt utgångsvärde för Lp(a) [41]. Intensiv bakgrundsbehandling sänker händelsefrekvensen, vilket förlänger studien och minskar den statistiska styrkan, och kan lämna mindre kvarvarande risk för ett Lp(a)-specifikt läkemedel att påverka. Deepak Bhatt har föreslagit att den utmärkta LDL-kontrollen i studien kan ha gjort det omöjligt att se någon tilläggsnytta [42].

4. Kvantitet kontra kvalitet

Apo(a) är den huvudsakliga bäraren av oxiderade fosfolipider i plasma, och dessa främjar endotelaktivering, monocytrekrytering och cytokinfrisättning [7,18]. En lägre Lp(a)-koncentration minskar mängden oxiderade fosfolipider som partiklarna bär, men patienter med likartade Lp(a)-koncentrationer kan skilja sig åt i hur proinflammatoriska deras partiklar är. Topol har dragit en parallell till HDL-kolesterol: en stark och oberoende riskmarkör där farmakologisk påverkan inte gav färre händelser, eftersom den uppmätta mängden inte fångade den funktionella egenskap som var avgörande [30].

5. Läkemedelsspecifika faktorer

Pelacarsen kräver injektioner en gång i månaden och sänker Lp(a) med cirka 70–80 % [20,21], medan siRNA-preparaten olpasiran och lepodisiran sänker det med mer än 90 % vid dosering var tredje till var sjätte månad [43,44]. En större och mer varaktig sänkning, i kombination med högre inklusionsgränser, ger siRNA-studierna avsevärt bättre förutsättningar att visa nytta. HORIZON-resultatet bör inte generaliseras till hela läkemedelsklassen innan dessa studier har redovisats.

En röd tråd: urval efter blodnivå, inte efter sjukdomsaktivitet i artärerna

Båda studierna valde ut patienter utifrån en plasmakoncentration som förutsäger risk på populationsnivå. Ingen av dem bekräftade att den process som läkemedlet skulle påverka var aktiv i den enskilda patientens kranskärl. Topol har hävdat att detta är den centrala lärdomen från båda studierna: beläggen för inflammation vid ateroskleros är inte ifrågasatta, men studier av antiinflammatoriska läkemedel behöver visa att inflammation föreligger i kranskärlen hos de patienter som inkluderas [30].

Med DT-koronarangiografi kan detta nu mätas direkt (figur 4). I CRISP-CT predicerade ett högt perivaskulärt FAI kring högra kranskärlet hjärtdöd (HR 2,15 i härledningskohorten och 2,06 i valideringskohorten) [28]. I ORFAN hade 81 % av 40 091 konsekutiva patienter som genomgick DT-koronarangiografi ingen obstruktiv kranskärlssjukdom, men de stod ändå för 66 % av alla MACE. I en delkohort på 3 393 patienter med en medianuppföljning på 7,7 år var inflammation i alla tre kranskärlen associerad med en HR för hjärtdöd på 29,8 (95 % KI 13,9–63,9) [29].

Bildbaserad anrikning skulle inte rädda ett läkemedel som saknar effekt, men den skulle kunna skilja en felaktig hypotes från en felvald population. Tabellen sammanfattar de viktigaste förklaringarna och vad de fullständiga rapporterna bör visa om var och en av dem stämmer.

Vad kommentatorerna har framfört

• Eric Topol (Scripps Research) menar att båda studierna förlitade sig på surrogatmått och att framtida studier av antiinflammatorisk behandling bör anrikas med hjälp av bilddiagnostik av koronar inflammation. Han anser att inflammationens roll vid ateroskleros är etablerad snarare än vederlagd, och påpekar att det som fortfarande saknas är en säker och potent intervention mot arteriell inflammation [30].
• Marios Georgakis (LMU München) väger fyra förklaringar till utfallet i ZEUS mot varandra: fel angreppspunkt, fel cytokin, ligand kontra receptor och fel population. Han anser att evidensen för IL-6 är alltför omfattande för att fel cytokin ska vara förklaringen, pekar på CKD-populationen, där de genetiska effekterna av IL6R förefaller försvagade, och medger att en HR på 0,99 verkar ligga för nära nolleffekt för att enbart kunna förklaras av populationen [34].
• Deepak Bhatt (Mount Sinai) räknar upp läkemedelsspecifika effekter, för låga Lp(a)-nivåer vid inklusion, för låg klinisk risk och utmärkt LDL-kontroll som tänkbara förklaringar till utfallet i HORIZON och menar att Lp(a)-hypotesen förtjänar att prövas fullt ut i de pågående studierna [42].

Det rör sig om expertbedömningar som publicerats innan fullständiga data finns, och de bör läsas som sådana.

Vad detta betyder för praxis i dag

Att bevaka framöver

Slutsats

ZEUS och Lp(a)HORIZON motbevisade inte att inflammation och Lp(a) har betydelse vid ateroskleros. De visade att det inte räcker att sänka en cirkulerande biomarkör när biomarkören inte är specifik för sjukdomsprocessen, när den förväntade effekten är måttlig och när populationen har många konkurrerande orsaker till händelser. ZEUS gav ett precist nollresultat och talar emot hämning av IL-6-liganden som strategi för att minska risken för MACE hos patienter med ASCVD och CKD. Lp(a)HORIZON kan visa sig ha haft otillräcklig statistisk styrka. Studiens fullständiga konfidensintervall, resultaten i delpopulationen med ≥90 mg/dL och siRNA-studierna får avgöra om Lp(a)-hypotesen håller. Nästa generations studier bör välja ut patienter utifrån belägg för att målmekanismen är aktiv där sjukdomen uppstår.

Vidare läsning

• Ateroskleros
• Lipoprotein(a): analys och klinisk betydelse
• C-reaktivt protein (CRP)
• Kronisk njursjukdom
• Lipidsänkande läkemedel
• Vad vi egentligen vet om blodfetter, statiner och kostens betydelse

Källor

1. Novo Nordisk. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. Pressmeddelande, 31 juli 2026. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/31/3336733/0/en/novo-nordisk-provides-update-on-the-zeus-phase-3-trial-in-people-with-ascvd-ckd-and-inflammation.html (hämtad 5 oktober 2026)
2. Novartis. Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD). Pressmeddelande, 4 september 2026. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd (hämtad 5 oktober 2026)
3. American Heart Association Scientific Sessions 2026, Chicago. Late-breaking science, 7 november 2026: primary reports of ZEUS and Lp(a)HORIZON (enligt programmet den 5 oktober 2026).
4. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, m.fl. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the ziltivekimab cardiovascular outcomes trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026;11:89-97. PMID: 41369941
5. Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, m.fl. Design and rationale of Lp(a)HORIZON trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J 2025;287:1-9. PMID: 40185318
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, m.fl. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131. PMID: 28845751
7. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, m.fl. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-3946. PMID: 36036785
8. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. PMID: 9887164
9. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, m.fl. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497-2505. PMID: 31733140
10. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, m.fl. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838-1847. PMID: 32865380
11. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205-1213. PMID: 22421339
12. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-1224. PMID: 22421340
13. Zhang L, Omarov M, Xu L, m.fl. IL6 genetic perturbation mimicking IL-6 inhibition is associated with lower cardiometabolic risk. Nat Cardiovasc Res 2025;4:1172-1186. PMID: 40858837
14. Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, m.fl. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J 2018;39:3499-3507. PMID: 30165610
15. Ridker PM, Tuttle KR, Perkovic V, m.fl. Inflammation drives residual risk in chronic kidney disease: a CANTOS substudy. Eur Heart J 2022;43:4832-4844. PMID: 35943897
16. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, m.fl. Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2405-2414. PMID: 29793629
17. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, m.fl. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2021;397:2060-2069. PMID: 34015342
18. Tirandi A, Liberale L, Camici GG. Quality over quantity: targeting lipoprotein(a) beyond circulating levels. JACC Basic Transl Sci 2026;11:101663. PMID: 42804829
19. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, m.fl. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol 2024;83:385-395. PMID: 38233012
20. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, m.fl. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. PMID: 31893580
21. Parhofer KG, Julius U, Herzog AL, m.fl. Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. Eur Heart J 2026;47:3284-3294. PMID: 41721795
22. Mendieta G, Ridker PM, Borlaug BA, m.fl. Ziltivekimab in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the ATHENA and HERMES trials. Eur J Heart Fail 2026. PMID: 42106986
23. ClinicalTrials.gov. ARTEMIS: ziltivekimab in patients with acute myocardial infarction. NCT06118281 (hämtad 5 oktober 2026)
24. Ionis Pharmaceuticals. Statement on the updated timing of Lp(a)HORIZON data, 31 januari 2025, enligt The Fly. https://www.tipranks.com/news/the-fly/ionis-remains-confident-in-pelacarsen-after-novartis-update-on-phase-3-timing (hämtad 5 oktober 2026)
25. Burgess S, Ference BA, Staley JR, m.fl. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2018;3:619-627. PMID: 29926099
26. Lamina C, Kronenberg F; LPA-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2019;4:575-579. PMID: 31017618
27. Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N, m.fl. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med 2017;9:eaal2658. PMID: 28701474
28. Oikonomou EK, Marwan M, Desai MY, m.fl. Non-invasive detection of coronary inflammation using computed tomography and prediction of residual cardiovascular risk (the CRISP CT study): a post-hoc analysis of prospective outcome data. Lancet 2018;392:929-939. PMID: 30170852
29. Chan K, Wahome E, Tsiachristas A, m.fl. Inflammatory risk and cardiovascular events in patients without obstructive coronary artery disease: the ORFAN multicentre, longitudinal cohort study. Lancet 2024;403:2606-2618. PMID: 38823406
30. Topol EJ. The coronary artery inflammation controversy: how two large outcome trials based on surrogate metrics failed. Ground Truths (essä), 5 september 2026. https://erictopol.substack.com/p/the-coronary-artery-inflammation
31. Wanner C, Krane V, März W, m.fl. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-248. PMID: 16034009
32. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, m.fl. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407. PMID: 19332456
33. Baigent C, Landray MJ, Reith C, m.fl. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192. PMID: 21663949
34. Georgakis M. Why did IL-6 inhibition fail? A post-mortem on ZEUS and what it means for human genetics. The Codon (essä), 14 augusti 2026. https://thecodon.substack.com/p/why-did-il-6-inhibition-fail
35. Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, m.fl. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 2018;378:345-353. PMID: 29365305
36. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, m.fl. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2025;392:633-642. PMID: 39555823
37. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, m.fl. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752-762. PMID: 30415610
38. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681. PMID: 21067804
39. ClinicalTrials.gov. OCEAN(a)-Outcomes: olpasiran and major cardiovascular events in patients with elevated lipoprotein(a). NCT05581303 (hämtad 5 oktober 2026)
40. ClinicalTrials.gov. ACCLAIM-Lp(a): lepodisiran and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT06292013 (hämtad 5 oktober 2026)
41. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, m.fl. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483-1492. PMID: 30586750
42. Healio Cardiology. "Not the results we hoped for": Lp(a)-lowering drug pelacarsen fails to reduce CV events. Kommentarer av Deepak L. Bhatt, 8 september 2026. https://www.healio.com/news/cardiology/20260908/not-the-results-we-hoped-for-lpalowering-drug-pelacarsen-fails-to-reduce-cv-events
43. O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, m.fl. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-1864. PMID: 36342163
44. Nissen SE, Ni W, Shen X, m.fl. Lepodisiran, a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1673-1683. PMID: 40162643
45. ClinicalTrials.gov. MOVE-Lp(a): muvalaplin and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT07157774 (hämtad 5 oktober 2026)