Sammanfattning

Antibakteriella antimetaboliter och nukleinsyrahämmare angriper bakteriens folatmetabolism, DNA eller RNA. Sulfonamider och trimetoprim blockerar två på varandra följande steg i folatsyntesen. Fluorokinoloner omvandlar DNA-gyras och topoisomeras IV till toxiska enzymer som fragmenterar bakteriekromosomen [1]. Rifamyciner hämmar bakteriellt RNA-polymeras, medan nitrofurantoin och metronidazol är prodroger som aktiveras genom reduktion i mikroorganismen och skadar DNA och andra makromolekyler [2, 3]. Vid akut cystit är nitrofurantoin ett förstahandsmedel och trimetoprim ett andrahandsmedel. Ciprofloxacin är förstahandsval för peroral behandling av febril urinvägsinfektion, och trimetoprim-sulfametoxazol är där bara aktuellt efter resistensbestämning [4]. Rifampicin ska alltid kombineras med andra antibiotika [5], och metronidazol är fortfarande standardpreparat mot anaeroba infektioner [6]. Viktiga säkerhetsfrågor är hyperkalemi och allvarliga hudreaktioner med trimetoprim-sulfametoxazol [7, 8], senskador, QT-förlängning och dysglykemi med fluorokinoloner [9], kraftig enzyminduktion med rifampicin [5] och lungreaktioner vid långtidsbehandling med nitrofurantoin [2].

Angreppspunkter i folat-, DNA- och RNA-syntesen

Läkemedlen i gruppen har helt olika molekylära angreppspunkter. Det gemensamma är att de direkt eller indirekt hindrar bakteriens syntes eller underhåll av nukleinsyror.

Läkemedel	Molekylär angreppspunkt	Direkt följd
Sulfonamider, exempelvis sulfametoxazol	Dihydropteroatsyntetas (DHPS)	Minskad bildning av dihydropteroat och därmed folat
Trimetoprim	Dihydrofolatreduktas (DHFR)	Minskad bildning av tetrahydrofolat
Fluorokinoloner	DNA-gyras och topoisomeras IV	Stabiliserade enzym-DNA-klyvningskomplex och dubbelsträngsbrott i kromosomen [1]
Rifamyciner	β-subenheten i bakteriellt RNA-polymeras	Blockerad elongering av mRNA
Nitrofurantoin	Reduceras av bakteriella enzymer till reaktiva mellanprodukter	Hämning av flera bakteriella enzymer och skador på DNA [2]
Metronidazol	Nitrogruppen reduceras vid låg syrespänning	Fragmentering av imidazolringen och cytotoxiska metaboliter [3]

Sulfonamider

Preparat och angreppspunkt

Sulfonamider är antimetaboliter som hämmar bakteriers folatsyntes. Till gruppen hör bland annat sulfadiazin, sulfisoxazol och sulfametoxazol. Den gemensamma angreppspunkten är enzymet dihydropteroatsyntetas (DHPS).

DHPS katalyserar införlivandet av para-aminobensoesyra (PABA) i en pteridinförening. Reaktionen bildar dihydropteroat, som därefter används i den fortsatta syntesen av folat. Sulfonamider är strukturella analoger till PABA och fungerar som konkurrerande substrat för DHPS. De konkurrerar alltså med PABA om enzymets aktiva centrum och hämmar därigenom bildningen av dihydropteroat.

Egenskap	Sulfonamider
Exempel	Sulfadiazin, sulfisoxazol, sulfametoxazol
Metabol väg	Bakteriell folatsyntes
Målenzym	Dihydropteroatsyntetas (DHPS)
Normalt substrat	PABA
Verkningsprincip	Strukturell analog till PABA och konkurrerande enzymsubstrat
Direkt metabol konsekvens	Minskad bildning av dihydropteroat

Konsekvenser av hämmad folatsyntes

Folat fungerar som kofaktor i flera reaktioner som överför enkolenheter. Dessa reaktioner behövs för syntes av vissa nukleinsyrakomponenter, framför allt pyrimidinen tymidin samt samtliga puriner, det vill säga adenin och guanin. Folatvägen deltar också i syntesen av aminosyrorna metionin och serin.

Genom att blockera ett tidigt steg i folatsyntesen begränsar sulfonamider tillgången till folatprodukter som krävs i dessa metabola processer. Effekten är därför inte begränsad till en enda nukleinsyrakomponent. Hämningen påverkar tillgången till byggstenar för både purin- och pyrimidinsyntes och kan samtidigt påverka andra folatberoende syntesvägar.

Efter bildningen av dihydropteroat följer ytterligare två enzymatiska steg:

Dihydrofolatsyntetas fogar glutamat till dihydropteroat.
Dihydrofolatreduktas (DHFR) medverkar därefter till bildningen av slutprodukten tetrahydrofolat.

Sulfonamider verkar således före dessa senare steg. Denna placering i syntesvägen är relevant när sulfametoxazol ingår i kombination med trimetoprim, eftersom trimetoprim hämmar DHFR. Kombinationen blockerar därmed två på varandra följande steg i samma metabola väg.

Selektiv antibakteriell effekt

Den selektiva effekten mot bakterier bygger på en grundläggande metabol skillnad mellan bakteriecellen och däggdjurscellen. Däggdjursceller kan inte syntetisera folat utan är beroende av exogena folatkällor. Sulfonamider verkar däremot på bakteriernas egen folatsyntes genom hämning av DHPS.

Det är alltså inte folatberoendet i sig som ger selektivitet, eftersom även däggdjursceller behöver folat. Selektiviteten uppkommer genom att läkemedlet hämmar den syntesväg som bakterier använder men som däggdjursceller saknar.

Faktorer som kan minska den antibakteriella aktiviteten

Sulfonamidernas aktivitet kan minska om bakterierna omges av höga exogena koncentrationer av slutprodukter från folatvägen. Särskilt tymidin och puriner kan då delvis kringgå den metabola begränsning som DHPS-hämningen skapar.

Sådana förhållanden kan förekomma i vissa infektioner när leukocyter och värdvävnad bryts ned lokalt. Nedbrytningen kan frigöra folatvägens slutprodukter till infektionsmiljön. Den kliniskt viktiga principen är att den observerade antibakteriella effekten inte enbart bestäms av läkemedlets bindning till DHPS, utan också av tillgången till alternativa, exogena metaboliter i den infekterade vävnaden.

Trimetoprim och sekventiell folatblockad

Preparat och princip

Trimetoprim är ett antibakteriellt antimetabolitläkemedel som kan ges som monoterapi eller i fast kombination med sulfametoxazol. Kombinationen trimetoprim-sulfametoxazol ger sekventiell folatblockad genom att de två komponenterna hämmar skilda steg i bakteriernas folatmetabolism. Sulfametoxazols angreppspunkt beskrivs i sulfonamidavsnittet. Den kliniska betydelsen här är att kombinationen ska betraktas som ett eget behandlingsalternativ, inte som trimetoprim med ett betydelselöst tillägg.

Valet mellan trimetoprim ensamt och trimetoprim-sulfametoxazol styrs av infektionstyp, odlingssvar och resistensbestämning. Vid akut cystit breddar sulfakomponenten inte spektrumet nämnvärt, men den ökar risken för allvarliga biverkningar [4]. Trimetoprim ges därför ensamt vid cystit. Kombinationen används bland annat vid övre och komplicerad urinvägsinfektion efter resistensbestämning, vid shigellos och som profylax mot och behandling av infektioner orsakade av Pneumocystis jirovecii [4, 7].

Spektrum, resistens och klinisk användning

Trimetoprim och trimetoprim-sulfametoxazol har god aktivitet mot Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella och Proteus. Resistensen hos E. coli har i Sverige legat stabilt runt 20 procent. Behandlingen påverkar den aeroba gramnegativa tarmfloran kraftigt och selekterar lätt resistenta stammar, varför upprepad trimetoprimbehandling inom ett halvår bör undvikas [4].

Vid akut cystit hos icke-gravida kvinnor är trimetoprim ett andrahandsalternativ efter pivmecillinam och nitrofurantoin. Vid febril urinvägsinfektion är trimetoprim-sulfametoxazol på grund av resistensläget bara aktuellt efter resistensbestämning [4].

Dosering vid urinvägsinfektion

Indikation	Preparat och dos	Behandlingstid
Akut cystit hos icke-gravida kvinnor, andrahandsval	Trimetoprim 160 mg × 2	3 dygn
Recidiverande cystit hos kvinnor, kontinuerlig profylax	Trimetoprim 100 mg till natten	6 månader
Recidiverande cystit hos kvinnor, postkoital profylax	Trimetoprim 100 mg	Engångsdos
Febril urinvägsinfektion hos icke-gravida kvinnor, efter resistensbestämning	Trimetoprim-sulfametoxazol 160/800 mg × 2	10 dygn
Febril urinvägsinfektion hos män, efter odlingssvar	Trimetoprim-sulfametoxazol 160/800 mg × 2	14 dagar
Akut cystit hos barn från 2 år, andrahandsval	Trimetoprim 3 mg/kg × 2	5 dagar
Febril urinvägsinfektion hos barn från 2 år, efter resistensbesked	Trimetoprim-sulfametoxazol 3/15 mg/kg × 2	10 dagar

Doserna gäller normal njurfunktion och är hämtade från Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation [4]. Vid kombinationsbehandling ska ordinationen ange dosen för båda komponenterna, eller tydligt ange att en mg/kg-dos avser trimetoprimkomponenten, så att den inte misstolkas som total mängd av båda substanserna.

Under graviditet ska trimetoprim undvikas under första trimestern men kan ges under resten av graviditeten. Trimetoprim-sulfametoxazol kan ges under andra trimestern men ska undvikas under första och tredje trimestern [4]. Kombinationen är också kontraindicerad till prematura barn, till fullgångna barn under nyföddhetsperioden och till spädbarn under de 6 första levnadsveckorna [7].

Intravenös administrering

Intravenöst trimetoprim-sulfametoxazol innehåller trimetoprim 16 mg/ml och sulfametoxazol 80 mg/ml. Koncentratet ska spädas och ges enbart som intravenös infusion, i regel bara så länge patienten inte kan ta peroral behandling [7].

Volym koncentrat	Spädning	Infusionstid
5 ml	125 ml infusionslösning	Högst 1,5 timme
10 ml	250 ml infusionslösning	Högst 1,5 timme
15 ml	500 ml infusionslösning	Högst 1,5 timme

Infusionstiden vägs mot patientens vätskebehov. Vid vätskerestriktion kan 5 ml koncentrat spädas i 75 ml glukos 50 mg/ml och ges under högst 1 timme [7].

Situation	Dosering
Akuta infektioner hos vuxna och barn över 12 år	10 ml × 2, högst 15 ml × 2
Kreatininclearance över 25 ml/min	Normaldos, 10 ml × 2
Kreatininclearance 15–25 ml/min	10 ml × 2 i 3 dagar, därefter 10 ml var 24:e timme
Kreatininclearance under 15 ml/min	Behandling rekommenderas inte
Behandling av Pneumocystis jirovecii-pneumoni	Trimetoprim 15–20 mg/kg och sulfametoxazol 75–100 mg/kg per dygn, fördelat på två eller fler doser

Vid nedsatt njurfunktion bestäms den totala plasmakoncentrationen av sulfametoxazol 12 timmar efter dos varannan eller var tredje behandlingsdag. Behandlingen avbryts om koncentrationen överstiger 600 µmol/l [7].

Biverkningar och försiktighet

Trimetoprim liknar kaliumsparande diuretika strukturellt och kan ge hyperkalemi. I en metaanalys var den sammanvägda förekomsten av kalium över 5,0 mmol/l, över 5,5 mmol/l och över 6,0 mmol/l eller symtomgivande hyperkalemi 22, 10 respektive 0,2 procent. Risken var dosberoende och ökade vid nedsatt njurfunktion och vid samtidig behandling med kaliumsparande diuretika, RAAS-hämmare, betablockerare eller NSAID. Hyperkalemin uppstod vanligen inom en vecka efter insättning [8]. Kalium och natrium bör därför kontrolleras hos patienter med risk för hyperkalemi [7].

Trimetoprim hämmar den tubulära sekretionen av kreatinin, vilket kan ge ett falskt sänkt beräknat kreatininclearance [7].

Allvarliga hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och DRESS, liksom agranulocytos, aplastisk anemi och andra bloddyskrasier, har rapporterats och kan vara dödliga. Behandlingen ska sättas ut vid tecken på sådana reaktioner och får aldrig återinsättas efter SJS, TEN eller DRESS [7].

Trimetoprim-sulfametoxazol är kontraindicerat vid överkänslighet mot sulfonamider eller trimetoprim, allvarligt nedsatt leverfunktion, allvarligt nedsatt njurfunktion när plasmakoncentrationen inte kan följas, tidigare läkemedelsutlöst immun trombocytopeni, akut porfyri och under graviditetens första trimester [7].

Kinoloner och fluorokinoloner

Verkningsmekanism

Kinolonernas mål är bakteriens två typ II-topoisomeraser, DNA-gyras och topoisomeras IV. Gyras är det enda typ II-topoisomeras som aktivt kan införa negativa supertvinningar i DNA, och det avlastar den torsionsstress som byggs upp framför replikationsgafflar och transkriptionskomplex. Topoisomeras IV löser främst upp knutar i kromosomen och separerar dotterkromosomerna efter replikationen [1].

Båda enzymerna klyver tillfälligt båda DNA-strängarna, för en annan DNA-dubbelspiral genom öppningen och återförenar sedan strängarna. Kinolonerna binder icke-kovalent i gränsytan mellan enzym och DNA vid klyvningsstället och hindrar återföreningen. Antalet enzym-DNA-klyvningskomplex ökar, och när replikationsgafflar eller transkriptionskomplex kolliderar med dem uppstår bestående dubbelsträngsbrott. Om brotten överstiger bakteriens reparationsförmåga dör cellen. Kinoloner är alltså topoisomerasgifter som omvandlar enzymerna till toxiner, och inte bara hämmare av enzymaktiviteten [1].

Hos E. coli är gyras det primära målet och topoisomeras IV ett sekundärt mål, medan topoisomeras IV är primärt mål för ciprofloxacin hos Streptococcus pneumoniae. Tumregeln att gyras dominerar hos gramnegativa och topoisomeras IV hos grampositiva bakterier gäller dock inte undantagslöst, utan målet varierar mellan arter och preparat [1].

Bindningen till enzymet förmedlas huvudsakligen av en brygga av vatten och en magnesiumjon mellan läkemedlets ketosyragrupp och två aminosyror i enzymet, en serin och en sur aminosyra. Humana typ II-topoisomeraser saknar dessa förankringspunkter, vilket delvis förklarar kinolonernas selektivitet för bakterier [1]. Fluorokinoloner har koncentrationsberoende effekt, och kvoten mellan läkemedelsexponering (AUC) och MIC är den farmakodynamiska parameter som ska optimeras [10].

Preparat	Spektrum och användning
Ciprofloxacin	Mycket god aktivitet mot aeroba gramnegativa bakterier och särskilt god effekt mot Pseudomonas aeruginosa [9]
Levofloxacin	Bättre grampositiv aktivitet än ciprofloxacin och används vid luftvägsinfektioner [1]
Moxifloxacin	Aktivitet mot grampositiva bakterier, särskilt pneumokocker, och mot anaerober, men saknar aktivitet mot P. aeruginosa [9]

Resistens

Den vanligaste och kliniskt viktigaste resistensmekanismen är mutationer i gyras och topoisomeras IV, oftast i den serin som förankrar vatten-metalljonbryggan. Mutation i ett av enzymen ger vanligen högst tiofaldig resistens, medan högre resistens i regel kräver mutationer i båda [1]. Därtill finns plasmidburna gener för Qnr-proteiner som skyddar målenzymerna, för en variant av ett aminoglykosidacetylerande enzym som även inaktiverar ciprofloxacin och för effluxpumpar. Kromosomala förändringar kan dessutom minska antalet poriner eller öka effluxaktiviteten [1, 11]. Plasmidburen resistens ger låggradig resistens men underlättar selektion av höggradig resistens, och plasmiderna bär ofta gener för resistens mot andra antibiotikaklasser [11].

Enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2017 var omkring 8–15 procent av E. coli-isolaten i Sverige resistenta mot kinoloner. Kombinerad resistens mot trimetoprim och ciprofloxacin är vanligare hos män, över 10 procent [4].

Klinisk användning

Fluorokinoloner har hög peroral biotillgänglighet [9]. Risken för allvarliga, ibland långvariga biverkningar och för resistensutveckling gör att de bör reserveras för infektioner där andra preparat inte är lämpliga [9, 12]. Vid okomplicerad akut cystit och vid exacerbation av KOL ska ciprofloxacin bara användas när andra rekommenderade medel bedöms olämpliga [12].

Vid febril urinvägsinfektion är ciprofloxacin förstahandsval för peroral behandling, eftersom det har högre aktivitet än andra kinoloner mot gramnegativa tarmbakterier och Pseudomonas. Urinodling ska alltid tas före behandlingen. Hos män engageras prostata ofta, och fluorokinoloner ger till skillnad från perorala penicilliner, cefalosporiner och nitrofurantoin terapeutiska koncentrationer i prostatavävnad [4].

Indikation	Dos	Behandlingstid
Febril urinvägsinfektion hos icke-gravida kvinnor	Ciprofloxacin 500 mg × 2	7 dygn
Febril urinvägsinfektion hos män	Ciprofloxacin 500 mg × 2	14 dagar
Febril urinvägsinfektion hos barn från 2 år, andrahandsval	Ciprofloxacin 10 mg/kg × 2	7 dagar

Doserna gäller normal njurfunktion [4]. Under graviditet kan ciprofloxacin vid febril urinvägsinfektion övervägas efter resistensbestämning när andra alternativ saknas [4].

Interaktioner

Ciprofloxacin bildar kelatkomplex med flervärda katjoner. Mineraltillskott med kalcium, magnesium, aluminium eller järn, antacida, sukralfat, sevelamer och lantankarbonat minskar absorptionen. Ciprofloxacin ska därför tas 1–2 timmar före eller minst 4 timmar efter sådana preparat, och inte med enbart mjölkprodukter eller kalciumberikade drycker. Kalciumhaltig föda som del av en måltid påverkar däremot inte absorptionen nämnvärt [12].

Ciprofloxacin hämmar CYP1A2 och kan höja koncentrationen av exempelvis teofyllin, klozapin, olanzapin, ropinirol, tizanidin, duloxetin och agomelatin. Kombination med tizanidin är kontraindicerad [12].

Biverkningar

Mycket sällsynta men långvariga, funktionsnedsättande och möjligen bestående biverkningar från muskler och senor, nervsystemet, psyket och sinnesorganen har rapporterats, oberoende av ålder och riskfaktorer. Behandlingen ska avbrytas vid första tecken på en allvarlig biverkning [12].

Biverkning	Risk och riskfaktorer	Handläggning
Seninflammation och senruptur	Två- till fyrdubblad risk, oftast i hälsenan och under den första månaden [9]. Kan uppstå inom 48 timmar och upp till flera månader efter avslutad behandling. Högre risk hos äldre, vid nedsatt njurfunktion, efter organtransplantation och vid samtidig kortikosteroidbehandling [12]	Sätt ut vid första tecken på seninflammation och undvik samtidig behandling med kortikosteroider [12]
Aortaaneurysm och aortadissektion	Epidemiologiska studier talar för ökad risk, särskilt hos äldre, men evidensen är motstridig och sambandet kan påverkas av störfaktorer som infektionens svårighetsgrad [9, 12]	Använd bara efter noggrann nytta-riskbedömning vid känt aneurysm, ärftlighet för aneurysmsjukdom eller bindvävssjukdom som Marfans syndrom [12]
QT-förlängning och torsades de pointes	Låg absolut risk som ökar vid hypokalemi, hypomagnesemi och samtidiga QT-förlängande läkemedel. Risken är högre med moxifloxacin än med ciprofloxacin och levofloxacin [9]	Försiktighet vid medfött långt QT-syndrom, hjärtsjukdom och obehandlad elektrolytrubbning [12]
Hyper- och hypoglykemi	Ökad risk, större med moxifloxacin än med ciprofloxacin [9]	Var uppmärksam på symtom på dysglykemi
Perifer neuropati	Ovanlig, men kan bli bestående [9, 12]	Patienten ska rapportera smärta, brännande känsla, stickningar, känselbortfall eller svaghet innan behandlingen fortsätter [12]
Kramper och psykiatriska reaktioner	Sänkt kramptröskel, agitation, hallucinationer, psykos och depression, i sällsynta fall med självmordstankar [9, 12]	Sätt ut vid kramper eller psykiatriska reaktioner [12]
Gastrointestinala biverkningar	Illamående, kräkningar, diarré och smakstörning hos upp till 20 procent, samt risk för Clostridioides difficile-infektion [9]	Överväg C. difficile-infektion vid nytillkommen diarré

Ciprofloxacin ska också användas med försiktighet vid myastenia gravis, och patienten bör undvika starkt solljus och UV-ljus under behandlingen [12].

Rifamyciner

Preparat och angreppspunkt

Rifamyciner hämmar bakteriell RNA-syntes. Till gruppen hör rifampicin, som benämns rifampin i engelskspråkig litteratur, samt rifabutin och rifapentin. Samtliga är semisyntetiska derivat av rifamycin B.

Rifamycinerna binder till β-subenheten i bakteriers RNA-polymeras. Bindningen blockerar elongeringen av mRNA, det vill säga den fas där RNA-polymeraset förlänger den växande mRNA-kedjan. Angreppspunkten skiljer därmed rifamyciner från antibakteriella antimetaboliter som påverkar tillgången på byggstenar för nukleinsyrasyntesen. Rifamyciner verkar i stället direkt på det bakteriella enzym som syntetiserar RNA.

Den antibakteriella effekten är starkt selektiv eftersom affiniteten gäller det bakteriella RNA-polymeraset. Rifamyciner har betydligt högre selektivitet för detta enzym än för RNA-polymeraser hos däggdjur. Denna skillnad mellan bakteriella och mänskliga enzymer utgör grunden för att bakteriell RNA-syntes kan hämmas utan motsvarande direkt hämning av värdcellens RNA-polymeraser.

Preparat	Ursprung	Molekylär angreppspunkt	Direkt effekt
Rifampicin	Semisyntetiskt derivat av rifamycin B	β-subenheten i bakteriellt RNA-polymeras	Blockerar elongering av mRNA
Rifabutin	Semisyntetiskt derivat av rifamycin B	β-subenheten i bakteriellt RNA-polymeras	Blockerar elongering av mRNA
Rifapentin	Semisyntetiskt derivat av rifamycin B	β-subenheten i bakteriellt RNA-polymeras	Blockerar elongering av mRNA

Mekanismen steg för steg

Rifamycinernas verkan kan förstås som en direkt enzymhämning:

Bakteriens RNA-polymeras syntetiserar mRNA.
Rifamycinen binder till polymerasets β-subenhet.
Den fortsatta elongeringen av mRNA blockeras.
Bakteriens RNA-syntes kan därmed inte fortgå normalt.

Den kliniskt relevanta huvudprincipen är alltså hämning av transkription genom blockering av mRNA-elongeringen. Preparaten ska inte beskrivas som folatantagonister eller som direkta hämmare av bakteriella DNA-topoisomeraser, eftersom deras specifika angreppspunkt är RNA-polymeraset.

Klinisk användning och resistens

Rifampicin är godkänt för behandling av tuberkulos och ska där alltid kombineras med andra tuberkulosläkemedel. Även vid andra infektioner ska rifampicin alltid kombineras med andra antibiotika för att förhindra att resistenta bakterier uppkommer [5].

Utanför tuberkulosbehandlingen används rifampicin främst som tillägg vid biofilmsinfektioner. Stödet är starkast för protesledsinfektion orsakad av meticillinkänsliga Staphylococcus aureus efter omfattande debridering och för infektion i klaffprotes orsakad av koagulasnegativa stafylokocker. Effekten förefaller bäst när bakteriemängden är låg och infektionsfokus har sanerats kirurgiskt. Tillägg av rifampicin till vankomycin har inte visat någon fördel vid MRSA-infektioner [13]. Underlaget bygger till stor del på in vitro-data och retrospektiva fallserier, och risken för interaktioner och resistensutveckling under behandlingen kan överväga nyttan [14].

Interaktioner

Rifampicin är den mest potenta induceraren av cytokrom P450-systemet, särskilt CYP3A och CYP2C, och inducerar även UDP-glukuronyltransferaser och P-glykoprotein [5]. Induktionen är fullt utvecklad efter ungefär en vecka och klingar av under ungefär två veckor efter utsättning [15]. Koncentrationen av många samtidigt givna läkemedel kan därför sjunka till subterapeutiska nivåer, och den stiger igen när rifampicin sätts ut [5, 15].

Samtidigt läkemedel	Konsekvens
Peroralt midazolam och triazolam, simvastatin, verapamil och flertalet dihydropyridiner	Effekten uteblir i praktiken [15]
Ciklosporin och andra immunsuppressiva läkemedel	Risk för akut transplantatavstötning [15]
Warfarin och sulfonylureider	Minskad effekt genom induktion av CYP2C [15]
Itrakonazol, ketokonazol och HIV-proteashämmare	Kraftigt sänkta koncentrationer. Kombination med flera proteashämmare är kontraindicerad [15]
Metadon	Abstinenssymtom hos flertalet patienter [15]
Digoxin	Sänkt koncentration genom induktion av P-glykoprotein [15]
Hormonella preventivmedel	Minskad tillförlitlighet. Komplettera med icke-hormonell metod [5]

Läkemedel vars koncentration eller effekt påverkas bör följas under de första 2–3 veckorna efter insättning, vid dosändring och under 2–3 veckor efter utsättning av rifampicin. Om dosen av ett annat läkemedel har höjts för att kompensera induktionen finns risk för kraftigt förhöjda koncentrationer när rifampicin sätts ut [5].

Biverkningar

Rifampicin färgar kroppsvätskor som urin, tårar och sputum rödbruna, och mjuka kontaktlinser kan missfärgas [5]. Förhöjda transaminaser är vanliga under de första behandlingsveckorna och går oftast tillbaka spontant. Klinisk hepatit är ovanlig men mer sannolik vid kombination med isoniazid och pyrazinamid, och leverfunktionen ska kontrolleras före tuberkulosbehandling [5]. Svåra överkänslighetsreaktioner som trombocytopeni, purpura, hemolytisk anemi, astmaliknande anfall, chock eller njursvikt kräver omedelbar utsättning, och patienten får då aldrig behandlas med rifampicin igen [5].

Nitrofurantoin

Verkningsmekanism

Nitrofurantoin är en nitrofuranförening vars antibakteriella effekt förutsätter aktivering inuti bakterien. Bakteriella enzymer reducerar läkemedlet och bildar högreaktiva mellanprodukter. Dessa kan orsaka DNA-strängbrott och även skada andra bakteriella makromolekyler. Effekten är därför inte begränsad till en enda specifik molekylär angreppspunkt. Den exakta mekanismen är inte helt klarlagd, men substansen hämmar flera bakteriella enzymer och kan skada bakteriellt DNA [2].

Den selektiva antibakteriella effekten beror på att den reducerande enzymaktivitet som krävs för att bilda de aktiva derivaten finns hos bakterier men inte hos däggdjursceller. Nitrofurantoin är baktericidt, och effekten är koncentrationsberoende.

Antibakteriellt spektrum

Bakteriegrupp	Arter eller grupper som medlet är verksamt mot
Grampositiva bakterier	Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, grupp D-streptokocker, viridansstreptokocker och korynebakterier
Gramnegativa bakterier	Escherichia coli, Enterobacter, Salmonella och Shigella
Resistenta eller otillräckligt känsliga	Proteus och Pseudomonas är resistenta [2]. Aktiviteten mot Klebsiella bedöms som otillräcklig [4]

Resistensen hos E. coli är i Sverige stabilt låg, 1–5 procent, trots kraftigt ökad användning [4]. Nitrofurantoin absorberas fullständigt i övre tunntarmen och påverkar därför tarmfloran lite. Det utsöndras via njurarna och ger höga koncentrationer i urinen men inga terapeutiska vävnadskoncentrationer [4]. Trots effekt mot flera bakteriearter används nitrofurantoin därför för behandling av nedre urinvägsinfektioner och inte vid febril urinvägsinfektion, där njurens eller prostatans vävnad är engagerad [4].

Klinisk användning

Nitrofurantoin är tillsammans med pivmecillinam förstahandsmedel vid akut cystit hos både kvinnor och män, även hos äldre, och används som profylax vid recidiverande cystit [4]. ESBL-producerande E. coli är oftast fullt känsliga för nitrofurantoin [4]. Internationellt har dock tilltagande resistens rapporterats i Latinamerika och delar av Europa, så ESBL-produktion innebär inte i sig att nitrofurantoin med säkerhet är verksamt.

Indikation	Dos	Behandlingstid
Akut cystit hos icke-gravida kvinnor	50 mg × 3	5 dygn
Akut cystit hos män	50 mg × 3	7 dagar
Akut cystit eller asymtomatisk bakteriuri hos gravida	50 mg × 3	5 dygn
Recidiverande cystit hos kvinnor, kontinuerlig profylax	50 mg till natten	6 månader
Recidiverande cystit hos kvinnor, postkoital profylax	50 mg	Engångsdos
Akut cystit hos barn från 2 år, förstahandsval	1,5 mg/kg × 2	5 dagar

Doserna är hämtade från Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation [4]. Nitrofurantoin är ett förstahandsalternativ under graviditet. I omedelbar anslutning till förlossningen ges det bara efter särskilt övervägande, på grund av en mycket sällsynt risk för hemolytisk anemi hos det nyfödda barnet [2, 4].

Administrering och interaktioner

Patienten bör uppmanas att ta nitrofurantoin tillsammans med mat. Absorptionen ökar, risken för illamående minskar och den aktiva koncentrationen i urinen kvarstår längre [2].

Den svenska produktresumén anger inga kända interaktioner [2]. I brittisk produktinformation anges däremot minskad absorption vid samtidigt intag av antacida med magnesiumtrisilikat [16]. Vid otillräcklig klinisk effekt är det därför relevant att kontrollera hur läkemedlet tas och om patienten samtidigt använder sådana preparat.

Biverkningar och riskgrupper

Biverkningar förekommer hos omkring 1 procent av patienterna. De vanligaste är reversibla överkänslighetsreaktioner, där akuta och ibland svåra lungsymtom dominerar. Illamående, kräkningar och diarré är mindre vanliga [2].

Reaktion	Klinisk bild	Handläggning
Akut lungreaktion	Dyspné, takypné, hosta, hög feber, bröstsmärta, eosinofili, lunginfiltrat och pleuravätska inom timmar till några dagar efter behandlingsstart	Sätt ut läkemedlet. Besvären upphör oftast
Kronisk lungreaktion	Interstitiell pneumonit och lungfibros. 10–20 gånger ovanligare än akuta reaktioner och drabbar oftast äldre vid långtidsbehandling	Sätt ut omedelbart och handlägg i samråd med lungmedicinsk expertis. Kontrollera lungstatus regelbundet vid långtidsbehandling, särskilt hos äldre
Leverreaktioner	Hepatit, autoimmun hepatit, kolestatisk ikterus och levernekros. Kronisk aktiv hepatit kan utvecklas smygande	Följ leverprover regelbundet. Sätt ut vid hepatit
Perifer neuropati	Risken ökar vid nedsatt njurfunktion, anemi, diabetes, elektrolytrubbning och B-vitaminbrist	Sätt ut vid neuropatisymtom
Hemolytisk anemi	Vid brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) och hos nyfödda vars erytrocyter har för lite reducerat glutation	Kontraindicerat vid känd G6PD-brist och till barn under 1 månad

Uppgifterna i tabellen kommer från produktresumén [2]. Hög ålder är inget hinder för korttidsbehandling av cystit, men njurfunktionen ska beaktas eftersom äldre löper större risk för biverkningar [4]. Långtidsbehandling hos äldre kräver regelbunden kontroll av lungstatus [2].

Nitrofurantoin är kontraindicerat vid känd G6PD-brist, anuri, oliguri och eGFR under 45 ml/min, till nyfödda och barn under 1 månad samt vid amning av barn under 1 månad [2]. Vid nedsatt njurfunktion blir dessutom koncentrationen i urinen för låg för en säker behandlingseffekt [4]. Vid symtom som kan tala för lung-, lever- eller blodpåverkan bör en möjlig koppling till nitrofurantoin beaktas.

Metronidazol

Verkningsmekanism

Metronidazol är en nitroimidazol och, liksom nitrofurantoin, en prodrog. Nitrogruppen reduceras under låg syrespänning, vilket leder till fragmentering av imidazolringen och bildning av cytotoxiska metaboliter. Om skadan främst beror på direkt interaktion med DNA eller på indirekt hämning av DNA-syntes och DNA-reparation är inte slutgiltigt klarlagt [3]. Eftersom aktiveringen kräver låg syrespänning riktas effekten mot anaeroba bakterier och vissa protozoer [3, 6].

Antimikrobiell profil och farmakodynamik

Metronidazol används mot anaeroba bakterieinfektioner och vissa protozoinfektioner. Det är baktericidt mot anaeroba bakterier och uppvisar koncentrationsberoende avdödning. Den kliniska effekten är därför framför allt relevant när anaerober misstänks eller har påvisats.

Preparatet har hög peroral biotillgänglighet och god vävnadspenetration. Det passerar även blod-hjärnbarriären, vilket möjliggör användning som en del av kombinationsbehandling vid intrakraniella infektioner där anaeroba bakterier ingår i den sannolika etiologin.

Resistensen är fortfarande generellt låg, men minskad känslighet har rapporterats hos Bacteroides, och metronidazolresistenta Helicobacter pylori förekommer [6]. Metronidazol har inte heller effekt mot alla bakterier som kan förekomma i anaeroba eller polymikrobiella infektioner. Flertalet arter inom följande släkten är naturligt resistenta:

Actinomyces
Propionibacterium
Lactobacillus

Detta är särskilt viktigt vid odlingssvar eller infektioner där dessa bakterier bedöms vara kliniskt betydelsefulla.

Kliniska användningsområden

Metronidazol är ett centralt preparat mot infektioner orsakade av anaerober, bland annat arter inom Bacteroides, Fusobacterium och Prevotella. Anaeroba infektioner orsakade av Bacteroides, fusobakterier och klostridier svarar väl på behandlingen, och metronidazol betraktas fortfarande som standardpreparat vid anaeroba infektioner [6]. Vid polymikrobiella infektioner används det vanligen som en komponent i kombinationsbehandling, eftersom samtidig förekomst av bakterier som inte täcks av metronidazol är vanlig.

Viktiga användningsområden är:

Polymikrobiella abscesser i lunga, hjärna eller bukhåla
Intraabdominella infektioner och peritonit
Bakteriell vaginos
Bäckeninflammation
Nekrotiserande fasciit och andra allvarliga infektioner där anaerober misstänks
Klostridieinfektioner
Tetanus
Eradikeringsbehandling mot Helicobacter pylori
Protozoinfektioner, inklusive amöbiasis, giardiasis och trichomoniasis

Metronidazol anges även som ett alternativ vid lindrig till måttlig diarré associerad med Clostridioides difficile.

Vid H. pylori-eradikering ingår metronidazol i flera kombinationsbehandlingar tillsammans med en protonpumpshämmare och amoxicillin eller klaritromycin [6], och även i vismutbaserad fyrkombinationsbehandling med protonpumpshämmare, vismut och tetracyklin. Vilken behandling som väljs påverkas bland annat av tidigare antibiotikaexponering och resistens.

Biverkningar och toxicitet

Vanliga biverkningar är gastrointestinala och smakrelaterade:

illamående
diarré
metallsmak

Patienten bör informeras om att undvika alkohol under behandlingen. Samtidigt alkoholintag kan utlösa en disulfiramliknande reaktion.

Vid långvarig behandling ökar risken för hematologisk och neurologisk toxicitet. Rapporterade komplikationer omfattar:

leukopeni
neutropeni
perifer neuropati
förvirring
dysartri
ataxi
nystagmus
oftalmopares

Nytillkomna neurologiska symtom under behandling ska därför föranleda skyndsam bedömning av om metronidazol ska sättas ut. Vid längre behandling bör även risken för leukopeni och neutropeni beaktas. QT-förlängning har rapporterats i samband med läkemedelsinteraktioner.

Kliniskt viktiga interaktioner

Samtidigt läkemedel	Konsekvens	Handläggning
Warfarin	Metronidazol hämmar CYP2C9-medierad metabolism och kan förstärka den antikoagulerande effekten	Följ antikoagulationen noggrant
Litium	Litiumkoncentrationen kan stiga med risk för toxicitet	Kontrollera serumkoncentration och var uppmärksam på toxicitet
Fenytoin	Risk för fenytointoxicitet; metronidazolkoncentrationen kan samtidigt minska	Övervaka klinisk effekt och tecken på toxicitet
Alkohol	Risk för disulfiramliknande reaktion	Undvik alkohol under behandlingen

Inför ordination bör läkemedelslistan särskilt granskas avseende warfarin, litium och fenytoin. Vid kombination med warfarin är förstärkt antikoagulation en viktig och förutsebar risk som kräver tätare uppföljning.

Källor

Aldred KJ m.fl. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry 2014. PMID: 24576155
Läkemedelsverket. Produktresumé Furadantin 5 mg och 50 mg tabletter. 2024.
Dingsdag SA, Hunter N. Metronidazole: an update on metabolism, structure-cytotoxicity and resistance mechanisms. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2018. PMID: 29077920
Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av urinvägsinfektioner i öppenvård, behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 5:2017. 2017.
Läkemedelsverket. Produktresumé Rimactan hårda kapslar. 2026.
Löfmark S m.fl. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clinical Infectious Diseases 2010. PMID: 20067388
Läkemedelsverket. Produktresumé Eusaprim 16 mg/ml + 80 mg/ml koncentrat till infusionsvätska. 2026.
Faré PB m.fl. Trimethoprim-associated hyperkalaemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2022. PMID: 36018069
Baggio D, Ananda-Rajah MR. Fluoroquinolone antibiotics and adverse events. Australian Prescriber 2021. PMID: 34728881
Eyler RF, Shvets K. Clinical pharmacology of antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2019. PMID: 30862698
Hooper DC, Jacoby GA. Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance. Annals of the New York Academy of Sciences 2015. PMID: 26190223
Läkemedelsverket. Produktresumé Ciprofloxacin Viatris filmdragerade tabletter. 2026.
Forrest GN, Tamura K. Rifampin combination therapy for nonmycobacterial infections. Clinical Microbiology Reviews 2010. PMID: 20065324
Lee CY m.fl. Role of rifampin for the treatment of bacterial infections other than mycobacteriosis. Journal of Infection 2017. PMID: 28870736
Niemi M m.fl. Pharmacokinetic interactions with rifampicin: clinical relevance. Clinical Pharmacokinetics 2003. PMID: 12882588
Electronic Medicines Compendium. Summary of product characteristics, Nitrofurantoin 25 mg/5 ml oral suspension. 2025.