Proteinsynteshämmare

Proteinsynteshämmare utnyttjar strukturella och funktionella skillnader mellan bakteriella och humana ribosomer för att blockera translationens initiering eller elongering. Aminoglykosider, tetracykliner, makrolider, klindamycin och linezolid skiljer sig tydligt i målstruktur, antimikrobiellt spektrum, farmakodynamik, resistensmekanismer och dosbegränsande toxicitet.

Definition, avgränsning och klassifikation

Proteinsynteshämmare är antimikrobiella substanser som direkt påverkar ribosomen eller något av translationens delsteg: initiering, aminoacyl-tRNA-selektion, peptidbindningsbildning, translokation eller terminering. I klinisk användning avses vanligen antibakteriella läkemedel med selektiv affinitet för den bakteriella 70S-ribosomen. Begreppet kan i vidare mening även omfatta substanser som hämmar eukaryot translation, men sådana medel är främst toxiner, forskningsverktyg eller onkologiska läkemedel.

Proteinsynteshämmare ska skiljas från transkriptionshämmare. Rifampicin binder exempelvis den bakteriella DNA-beroende RNA-polymerasets β-subenhet och förhindrar syntes av RNA från DNA; det hämmar således transkription, inte ribosomal translation av mRNA. Även hämmare av tRNA-laddning eller translationsfaktorer kan funktionellt minska proteinsyntesen, men den kliniskt viktigaste klassifikationen bygger på ribosomal målstruktur.

Gränsen mellan bakteriostas och baktericid effekt är inte absolut. Effekten påverkas av organism, antibiotikakoncentration, inokulum, tillväxtfas och infektionsmiljö. Aminoglykosider är det tydligaste baktericida undantaget bland de här grupperna, medan linezolid kan vara baktericidt mot vissa streptokocker men vanligen bakteriostatiskt mot stafylokocker och enterokocker.

Bakteriell translation och farmakologisk selektivitet

Den bakteriella ribosomen är en 70S-partikel bestående av en liten 30S- och en stor 50S-subenhet. Svedbergenheten S beskriver sedimentation och är inte additiv. 30S-subenheten innehåller 16S rRNA och ribosomala proteiner och svarar framför allt för mRNA-positionering och kontroll av kodon–antikodon-parning. 50S-subenheten innehåller 23S och 5S rRNA; i 23S rRNA finns peptidyltransferascentrum, där peptidbindningen katalyseras.

Vid initiering basparar mRNA:s Shine–Dalgarno-sekvens med en komplementär anti-Shine–Dalgarno-sekvens i 16S rRNA. Därigenom placeras startkodonet i korrekt läge. Initieringsfaktorerna IF1 och IF3 organiserar 30S-komplexet och motverkar för tidig subenhetsassociation, medan IF2–GTP levererar initiator-tRNA laddat med N-formylmetionin, fMet-tRNA^fMet, till P-site. När 50S ansluter hydrolyserar IF2 GTP, initieringsfaktorerna dissocierar och ett elongeringskompetent 70S-komplex bildas.

Under elongeringen transporterar EF-Tu–GTP ett aminoacyl-tRNA till A-site. Korrekt kodon–antikodon-geometri utlöser GTP-hydrolys, varefter tRNA ackommoderas mot peptidyltransferascentrum. Den växande peptidkedjan överförs från tRNA i P-site till aminosyran i A-site. EF-G–GTP driver sedan translokationen: peptidyl-tRNA flyttas till P-site, deacylerat tRNA går mot E-site och mRNA förskjuts ett kodon. Vid ett stoppkodon binder RF1 eller RF2, peptiden hydrolyseras från tRNA och RF3 samt ribosomåtervinningsfaktorer möjliggör dissociation och återanvändning av subenheterna.

Humana cytoplasmatiska ribosomer är 80S-partiklar med 40S- och 60S-subenheter och andra rRNA-sekvenser och proteinkomponenter. Detta ger selektivitet, men inte fullständig specificitet. Mitokondriella ribosomer har genom sitt bakteriella evolutionära ursprung kvar strukturella likheter med prokaryota ribosomer. Hämning av mitokondriell translation bidrar därför till bland annat aminoglykosidinducerad ototoxicitet och linezolidassocierad myelosuppression, neuropati och laktacidos.

Ribosomala bindningsställen och konsekvenser för bakterien

Decoding center ligger huvudsakligen i helix 44 i 16S rRNA. Nukleotider motsvarande A1492 och A1493 i Escherichia coli växlar konformation när korrekt kodon–antikodon-parning känns igen. Aminoglykosider stabiliserar en konformation som felaktigt signalerar korrekt parning, så att även mismatchade tRNA kan accepteras. Tetracykliner binder i stället nära A-sites inkommande sida och skapar ett steriskt hinder för aminoacyl-tRNA:s fullständiga ackommodation.

Peptidyltransferascentrum i 23S rRNA är ett ribozym: rRNA, snarare än ett ribosomalt protein, skapar den katalytiska miljön för peptidbindningsbildningen. Härifrån löper den ungefär 100 Å långa peptidutgångstunneln genom 50S-subenheten. Tunneln rymmer cirka 30–40 aminosyror av den växande kedjan och har ett trängre område där bland annat ribosomproteinerna uL4 och uL22 bidrar till geometrin. Makrolider binder nära tunnelingången, medan klindamycin och linezolid binder närmare peptidyltransferascentrum.

Farmakodynamiken beror på vilken translationell skada som uppstår. Reversibelt hindrad tRNA-ackommodation ger främst tillväxtstopp, medan aminoglykosidors felavläsning skapar dysfunktionella membranproteiner, ökad permeabilitet och ytterligare läkemedelsupptag. Makrolider blockerar inte nödvändigtvis all translation likformigt utan framkallar sekvensberoende ribosomstallning beroende på den nascenta peptidens aminosyrasekvens.

Reversibel ribosombindning innebär inte att effekten omedelbart upphör när plasmakoncentrationen sjunker. Kvarstående intracellulärt läkemedel, långsam dissociation, behov av ny ribosom- och proteinsyntes samt felaktiga membranproteiner kan ge postantibiotisk effekt. Denna är särskilt uttalad för aminoglykosider och möjliggör förlängda dosintervall trots att serumkoncentrationen periodvis blir låg.

Aminoglykosider

Gentamicin, tobramycin, amikacin och streptomycin är hydrofila, polycationiska molekyler med aminocyclitol och aminosocker. Den positiva laddningen främjar elektrostatiska interaktioner med negativt laddade ytstrukturer och rRNA. Passage genom gramnegativa bakteriers yttre membran följs av en energiberoende transport över cytoplasmamembranet. Upptaget kräver membranpotential och fungerande aerob metabolism.

Efter intracellulärt upptag binder aminoglykosiden till 16S rRNA i 30S-subenhetens decoding center. Felaktiga tRNA accepteras, mRNA feltolkas och defekta proteiner syntetiseras. När sådana proteiner infogas i cytoplasmamembranet ökar permeabiliteten, vilket accelererar fortsatt aminoglykosidupptag. Denna självförstärkande process bidrar till baktericid effekt och skiljer gruppen från de flesta andra ribosomhämmare.

Aktiviteten är starkast mot aeroba gramnegativa stavar, däribland Enterobacterales och, beroende på preparat och känslighet, Pseudomonas aeruginosa. Tobramycin har särskild klinisk betydelse vid pseudomonasinfektion, medan amikacin är stabilt mot flera aminoglykosidmodifierande enzymer. Streptomycin används i särskilda regimer mot bland annat mykobakterier och vissa zoonoser. Obligata anaerober saknar det oxidativa, membranpotentialberoende upptag som behövs och är därför intrinsiskt resistenta.

Aminoglykosider används främst vid svåra infektioner, ofta initialt och under begränsad tid. Kombination med betalaktam eller annat cellväggsaktivt medel kan öka inträdet och ge synergistisk avdödning, klassiskt vid vissa enterokockendokarditer. De uppvisar koncentrationsberoende avdödning: högre toppkoncentration i förhållande till MIC ger vanligen bättre effekt. Samtidigt möjliggör den postantibiotiska effekten dosering med förlängt intervall i många situationer.

Aminoglykosider: dosering, monitorering och toxicitet

Aminoglykosider fördelas huvudsakligen i extracellulärvätskan och penetrerar dåligt till fettvävnad, likvor och intracellulära rum. Distributionsvolymen påverkas därför av vätskestatus: ödem, ascites, sepsis och graviditet kan öka volymen, medan dehydrering minskar den. Initial dos beräknas vanligen efter faktisk kroppsvikt, men vid uttalad obesitas används ofta justerad kroppsvikt eftersom total kroppsvikt annars överskattar distributionsvolymen.

Eliminationen sker nästan uteslutande renalt genom glomerulär filtration. Doseringsintervallet måste därför anpassas till njurfunktion och förändras snabbt vid akut njurskada. Förlängt dosintervall ger hög toppkoncentration, låg dalexponering och en läkemedelsfri period som kan minska njurackumulationen. Multipeldosering används fortfarande vid vissa indikationer, exempelvis när specifika synergimål eftersträvas eller när farmakokinetiken gör standardiserade endosmodeller olämpliga.

Mål måste knytas till preparat, dosregim, MIC och infektion. Vid intermittent multipeldosering används ofta dalmål under 1 mg/L för gentamicin och tobramycin samt under 5 mg/L för amikacin. Dessa värden får inte okritiskt överföras till förlängda dosintervall, där provet i stället tas vid en definierad tid efter dos och tolkas med regimspecifikt nomogram eller farmakokinetisk modell.

Nefrotoxicitet orsakas av upptag och lysosomal ackumulation i proximala tubulusceller och yttrar sig vanligen som en gradvis, ofta reversibel kreatininstegring. Ototoxiciteten kan vara cochleär eller vestibulär och är ofta irreversibel. Neuromuskulär blockad är ovanlig men kliniskt viktig vid myasthenia gravis, anestesi eller samtidig neuromuskulärt blockerande behandling. Felaktigt dokumenterad provtid, prov från infart där läkemedlet nyligen administrerats och prov taget innan distributionen avslutats kan ge grovt missvisande koncentrationer.

Tetracykliner och nyare derivat

Gruppen omfattar tetracyklin, doxycyklin, lymecyklin och minocyklin samt nyare glycylcykliner och aminometylcykliner. Tigecyklin är en glycylcyklin och omadacyklin en aminometylcyklin. Den gemensamma fyraringade strukturen binder reversibelt till 30S-subenheten nära A-site och hindrar aminoacyl-tRNA från att nå sin produktiva position. Effekten blir därför i regel bakteriostatisk.

Spektrumet omfattar flera intracellulära eller cellväggslösa mikroorganismer. Doxycyklin har central betydelse vid rickettsios, borrelios, klamydiainfektion, mykoplasmaorsakad eller annan atypisk pneumoni och vissa zoonoser. Tetracykliner används även vid akne, där både antibakteriella och antiinflammatoriska effekter är relevanta. Doxycyklin används dessutom för profylax och behandling av malaria genom påverkan på parasitens apicoplast.

Doxycyklin har hög oral biotillgänglighet, god vävnadspenetration och en halveringstid som vanligen medger dosering en eller två gånger per dygn. Eliminationen är huvudsakligen icke-renal, vilket gör preparatet mer användbart än äldre tetracykliner vid nedsatt njurfunktion. Tetracyklin elimineras i större utsträckning renalt och kan ackumuleras vid njursvikt.

Nyare derivat har utformats för att delvis kringgå klassiska tet-medierade resistensmekanismer. Tigecyklin har ett brett spektrum inklusive många resistenta grampositiva och gramnegativa bakterier men saknar tillförlitlig aktivitet mot bland annat Pseudomonas aeruginosa. Låga serumkoncentrationer begränsar användbarheten vid bakteriemi, medan den stora distributionsvolymen kan vara gynnsam vid vissa djupa vävnads- och intraabdominella infektioner.

Tetracykliner: absorption, kontraindikationer och biverkningar

Tetracykliner bildar svårlösliga kelat med två- och trevärda katjoner. Samtidigt intag av kalcium, magnesium, aluminium eller järn kan därför minska den gastrointestinala absorptionen. Kliniskt relevanta källor är antacida, järn- och mineralpreparat samt vissa kalciumrika produkter. Dosseparation bör följa preparatets produktinformation; en allmän tidsregel är mindre tillförlitlig eftersom interaktionens storlek varierar.

Esofagit och esofagussår kan uppstå om kapseln eller tabletten fastnar i esofagus. Patienten bör ta dosen med rikligt med vatten och förbli upprätt efteråt, särskilt vid kvällsdosering. Vanliga biverkningar är illamående, buksmärta och diarré. Doxycyklin kan ge uttalad fotosensitivitet, varför UV-exponering och solbränna ska beaktas under behandlingen.

Hepatotoxicitet är ovanlig men kan uppträda vid hög exponering eller samtidig leversjukdom. Minocyklin är mer lipofilt än doxycyklin och kan ge yrsel, ataxi och annan vestibulär påverkan. Vid längre behandling förekommer pigmentering av hud, slemhinnor eller andra vävnader samt sällsynta immunmedierade reaktioner.

Tetracykliner kan bindas till kalcium i mineraliserande vävnad, vilket medför risk för tandmissfärgning och påverkan på emalj och ben under utveckling. Användning under graviditet och hos yngre barn kräver därför preparatspecifik risk–nyttabedömning. Kort doxycyklinbehandling kan i allvarliga infektioner vara motiverad även hos barn när alternativ har sämre effekt; rickettsios är ett viktigt exempel där utebliven adekvat behandling kan vara betydligt farligare än den begränsade tandrisken.

Makrolider

Erytromycin och klaritromycin har en 14-ledad makrocyklisk laktonring, medan azitromycin är en 15-ledad azalid där en kväveatom införts i ringen. Preparaten binder till 23S rRNA i 50S-subenheten, nära nukleotiderna A2058 och A2059 vid peptidutgångstunnelns början. Bindningen påverkar nascent peptid, tRNA-positionering och ribosomens konformationsväxlingar under elongering.

Makrolider betraktades tidigare som enkla tunnelproppar, men hämningen är mer selektiv. Vissa peptidsekvenser kan passera, medan andra interagerar med både läkemedlet och tunnelväggen och utlöser ribosomstallning. Resultatet blir sekvensberoende hämning av proteinsyntes, störd translokation och ibland för tidig dissociation av peptidyl-tRNA.

Kliniskt täcker makrolider flera luftvägspatogener och intracellulära bakterier, däribland Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis och Bordetella pertussis. Resistens hos pneumokocker och andra luftvägsbakterier begränsar möjligheten till empirisk monoterapi och gör lokala resistensdata avgörande. Azitromycin används bland annat vid vissa klamydiainfektioner och pertussis samt som del i regimer mot atypisk pneumoni.

Azitromycin ackumuleras kraftigt i vävnader och fagocyter och har lång terminal halveringstid. Plasmakoncentrationen avspeglar därför inte direkt vävnadsexponeringen, och läkemedlet kan kvarstå efter avslutad dosering. Klaritromycin används även i utvalda kombinationsregimer mot mykobakterier och, när känslighet är visad, mot Helicobacter pylori.

Makrolider: interaktioner, säkerhet och kliniska begränsningar

Erytromycin och klaritromycin hämmar CYP3A4 och kan öka exponeringen för flera samtidigt givna läkemedel. Risken är särskilt betydelsefull för CYP3A4-metaboliserade statiner, vissa kalciumantagonister och läkemedel med snävt terapeutiskt intervall. Azitromycin har betydligt mindre CYP3A4-påverkan men är inte fritt från farmakodynamiska interaktioner.

Alla tre preparaten kan förlänga QT-intervallet, med risk för polymorf ventrikeltakykardi av typen torsade de pointes. Inför behandling bör man vid relevant risk bedöma läkemedelslista, elektrolyter, hjärtfrekvens och tidigare EKG. Synkope, palpitationer eller nytillkommen yrsel under behandling kräver skyndsam värdering.

Gastrointestinala besvär är särskilt vanliga med erytromycin, som aktiverar motilinreceptorer och stimulerar gastrointestinal motilitet. Illamående, buksmärta och diarré är därför ofta dosrelaterade. Kolestatisk hepatit kan förekomma, särskilt med vissa erytromycinberedningar. Reversibel hörselnedsättning har rapporterats vid hög exponering, lång behandling eller nedsatt lever- eller njurfunktion.

Klindamycin

Klindamycin är en linkosamid som binder till 50S-subenheten i ett område som överlappar bindningsställena för makrolider och streptogramin B. Interaktionen nära peptidyltransferascentrum och peptidutgångstunneln stör aminoacyl-tRNA-positionering, peptidbindningsbildning och translokation. Effekten är vanligen bakteriostatisk men kan bli baktericid mot mycket känsliga bakterier vid tillräcklig exponering.

Spektrumet omfattar många grampositiva kocker och anaeroba bakterier. Aktiviteten mot aeroba gramnegativa stavar är otillförlitlig eftersom permeabilitet, efflux och andra mekanismer förhindrar effektiv intracellulär exponering. Klindamycin används vid utvalda hud- och mjukdelsinfektioner, odontogena infektioner samt infektioner där anaerob täckning behövs, men resistensläget måste beaktas.

En särskild klinisk egenskap är hämning av bakteriell toxinsyntes. Vid nekrotiserande mjukdelsinfektion orsakad av grupp A-streptokocker kan klindamycin kombineras med ett baktericidt betalaktam för att snabbt minska syntesen av exotoxiner och andra virulensfaktorer. En liknande princip kan användas vid svår toxinmedierad stafylokockinfektion. Effekten är mindre beroende av snabb bakterietillväxt än betalaktamers cellväggseffekt.

Klindamycin medför en särskilt hög risk för antibiotikaassocierad diarré och Clostridioides difficile-infektion. Risken beror på kraftig störning av kolonfloran och kvarstår efter avslutad behandling. Nytillkommen diarré ska därför bedömas aktivt; antimotilitetsmedel bör undvikas vid misstänkt svår kolit och riktad diagnostik samt behandling sättas in efter klinisk svårighetsgrad.

Linezolid

Linezolid är en oxazolidinon som binder till 23S rRNA i 50S-subenheten nära peptidyltransferascentrum. Bindningen förhindrar korrekt sammanfogning av mRNA, initiator-tRNA och ribosomala subenheter till ett funktionellt 70S-initieringskomplex. Mekanismen skiljer sig från makrolidernas huvudsakliga elongeringshämning och medför begränsad korsresistens i frånvaro av specifika resistensgener.

Den orala biotillgängligheten är nära 100 procent, vilket medger byte mellan intravenös och oral behandling utan dosförlust när gastrointestinal absorption fungerar. Lungpenetrationen är god. Linezolid är aktivt mot grampositiva bakterier, inklusive MRSA, penicillinresistenta pneumokocker och vankomycinresistenta enterokocker. Det saknar kliniskt användbar aktivitet mot gramnegativa bakterier och måste vid polymikrobiell infektion kombineras med adekvat gramnegativ täckning.

Myelosuppression, framför allt trombocytopeni, är en viktig exponerings- och tidsberoende biverkning. Risken ökar vid längre behandling, njurfunktionsnedsättning och hög systemexponering. Blodstatus kontrolleras vanligen minst veckovis under behandling och tätare vid cytopeni eller riskfaktorer. Anemi och leukopeni kan också förekomma.

Långvarig mitokondriell translationshämning kan ge laktacidos samt perifer och optisk neuropati. Synpåverkan, färgseenderubbning, parestesier eller oförklarad metabol acidos kräver omedelbar omvärdering. Terapeutisk läkemedelsmonitorering kan övervägas vid lång behandling, njursvikt, extrem kroppsvikt eller toxicitet. Ett ofta använt dalintervall är omkring 2–8 mg/L, men målet måste tolkas i relation till MIC, kliniskt svar och toxicitetsrisk.

Linezolid: monoaminoxidashämning och läkemedelsinteraktioner

Linezolid är även en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas A och B. Därmed minskar nedbrytningen av serotonin, noradrenalin och andra monoaminer. Samtidig behandling med SSRI, SNRI, tramadol, vissa opioider och andra serotonerga läkemedel kan öka risken för serotonergt syndrom. Risken är reell men den absoluta sannolikheten varierar med antal preparat, doser, samsjuklighet och behandlingstid.

Serotonergt syndrom utvecklas vanligen inom timmar till något dygn efter insättning eller dosökning. Typiska fynd är agitation, konfusion, diafores, diarré, tremor, hyperreflexi och klonus; svåra fall ger hypertermi, muskelrigiditet, rabdomyolys och cirkulationspåverkan. Klonus och uttalad neuromuskulär hyperaktivitet talar mer för serotonerg toxicitet än för exempelvis sepsis eller malignt neuroleptikasyndrom.

Handläggningen består av utsättning av utlösande läkemedel när detta är medicinskt möjligt, understödjande behandling, temperaturkontroll och bensodiazepin vid agitation och neuromuskulär hyperaktivitet. Svåra fall kräver intensivvård. Beslutet att pausa antidepressiv behandling ska dock individualiseras; automatisk utsättning kan orsaka abstinens, psykiatrisk försämring eller suicidrisk och är inte alltid motiverad när linezolidbehandlingen är kort och övervakningen god.

MAO-hämningen kan också förstärka sympatomimetika och stora mängder tyramin, med blodtrycksstegring, huvudvärk och i sällsynta fall hypertensiv kris. Försiktighet krävs med adrenerga vasopressorer, avsvällande sympatomimetika och uttalat tyraminrik kost. Blodtryck och kliniska symtom bör följas när sådana kombinationer inte kan undvikas.

Resistensmekanismer, laboratoriediagnostik och korsresistens

Aminoglykosidresistens orsakas ofta av aminoglykosidmodifierande enzymer: acetyltransferaser, adenyl- eller nukleotidyltransferaser och fosfotransferaser. Enzymet förändrar läkemedlets funktionella grupper och minskar ribosombindningen. 16S-rRNA-metylaser kan skydda decoding center och ge höggradig resistens mot flera aminoglykosider. Nedsatt porinpassage, förändrad membranpotential och efflux minskar dessutom upptaget.

Tetracyklinresistens medieras främst av tet-gener. TetA och närbesläktade system kodar effluxpumpar, medan TetM och TetO kodar ribosomala skyddsproteiner som förskjuter tetracyklinen eller stabiliserar en funktionell ribosomkonformation. Nyare tetracyklinderivat kan kringgå vissa, men inte alla, av dessa mekanismer.

Vid makrolid- och klindamycinresistens metylerar erm-kodade metylaser A2058 i 23S rRNA. Därmed förändras ett gemensamt bindningsområde och fenotypen MLS_B uppstår: korsresistens mot makrolider, linkosamider och streptogramin B. Uttrycket kan vara konstitutivt eller inducerbart. mef- och msr-system ger i stället efflux eller ATP-beroende skydd och kan ha ett smalare resistensmönster.

Erytromycinresistenta men klindamycinkänsliga stafylokocker ska undersökas för inducerbar klindamycinresistens med D-test. En erytromycindisk placeras nära klindamycindisken; avplaning av klindamycinhämningszonen mot erytromycin ger en D-formad zon och talar för inducerbar erm-medierad resistens. Klindamycin kan då selektera konstitutivt uttryck under behandling och bör inte rapporteras som okomplicerat känsligt.

Linezolidresistens kan orsakas av mutationer i 23S rRNA eller ribosomproteiner samt av överförbara gener som cfr, optrA och poxtA. cfr kodar en rRNA-metyltransferas med resistens mot flera 50S-riktade grupper, medan OptrA och PoxtA är ribosomskyddande ABC-F-proteiner. Tolkning av MIC måste alltid kopplas till aktuell brytpunkt, bakterieart, dosering och provlokal. Artbestämning, odling från representativt fokus och lokala resistensdata är minst lika viktiga som klassens teoretiska spektrum.

Kliniskt val, kombinationsterapi och rationell användning

Val av proteinsynteshämmare börjar med sannolikt agens och infektionsfokus. Intracellulära patogener kan motivera doxycyklin eller makrolid, medan svår infektion med aeroba gramnegativa stavar ibland motiverar kort aminoglykosidtillägg. Vid MRSA- eller VRE-infektion kan linezolid vara relevant, särskilt när oral behandling eller lungpenetration är viktig. Preparatets in vitro-aktivitet är otillräcklig om koncentrationen vid fokus blir för låg.

Patientfaktorer måste vägas in systematiskt: njurfunktion för aminoglykosider, leverfunktion och interaktioner för makrolider, cytopeni och serotonerga läkemedel för linezolid samt graviditet och tandutveckling för tetracykliner. Biofilm, främmande material och abscesser minskar ofta möjligheten till farmakologisk eradikering. Dränage, debridering eller avlägsnande av infekterat implantat kan vara viktigare än att lägga till ytterligare antibiotika.

Kombinationsterapi är motiverad när den fyller ett definierat syfte. Cellväggsaktivt antibiotikum plus aminoglykosid kan ge dokumenterad synergism vid utvalda infektioner, och klindamycin kan läggas till för toxinsuppression vid nekrotiserande streptokockinfektion. Empirisk kombination kan också behövas för att täcka flera sannolika agens innan mikrobiologiskt svar föreligger.

Kombinationer utan dokumenterad nytta ökar däremot risken för nefrotoxicitet, interaktioner, C. difficile-infektion och resistensselektion. Bakteriostatisk och baktericid behandling är inte generellt antagonistiska, men kombinationen måste bedömas utifrån specifikt agens, fokus och evidens. Etiketten ”baktericid” ersätter inte data om klinisk effekt.

Odling och annan riktad mikrobiologisk diagnostik bör tas före antibiotikastart när det kan ske utan farlig fördröjning. Behandlingen ska därefter omprövas när art, MIC och kliniskt förlopp blir kända. Deeskalering, korrekt dos, kortast välunderbyggda behandlingstid samt aktiv uppföljning av effekt och biverkningar minskar både individuell toxicitet och ekologiskt selektionstryck.

Källor

• Protein synthesis inhibitor
• Protein synthesis inhibitor
• Bild: File:Protein synthesis.svg — Kelvinsong, CC BY 3.0
• Bild: File:Protein synthesis inhibitors antibiotics.png — Karen Dilbaryan, CC BY-SA 4.0