Antikoagulantia, trombocythämmare och trombolytika

Antikoagulantia, trombocythämmare och trombolytika påverkar skilda delar av trombbildningen och kan därför inte användas synonymt: de hämmar koagulationskaskaden, trombocytfunktionen respektive bryter ned fibrin. Rätt preparat, dos och behandlingstid kräver samtidig värdering av trombens patofysiologi, tidsförlopp, organfunktion, interaktioner och risken för allvarlig blödning.

Antitrombotiska läkemedel: definitioner och principiella skillnader

Antitrombotiska läkemedel omfattar tre principiellt olika grupper. Antikoagulantia minskar bildningen eller aktiviteten av koagulationsfaktorer och därmed produktionen av trombin och fibrin. Trombocythämmare hämmar adhesion, aktivering eller aggregation av trombocyter och påverkar främst den primära hemostasen. Trombolytika, även kallade fibrinolytika, aktiverar plasminogensystemet och kan enzymatiskt bryta ned fibrin i en redan bildad tromb.

Antikoagulantia och trombocythämmare löser normalt inte upp en befintlig tromb. De förhindrar i första hand ytterligare trombbildning och propagation, varefter endogen fibrinolys och kärlremodellering kan minska trombmassan. Trombolytika kan däremot åstadkomma snabb rekanalisering av ett ockluderat kärl, men påverkar samtidigt hemostatiska fibrindepåer och medför därför betydligt större akut risk för allvarlig, särskilt intrakraniell, blödning.

Indelningen är kliniskt vägledande men inte absolut. Arteriella tromber innehåller ofta mycket trombocyter och behandlas huvudsakligen med trombocythämning, medan venösa tromber är rikare på fibrin och erytrocyter och behandlas med antikoagulantia. Vid exempelvis akut koronart syndrom kombineras dock ofta trombocythämmare med ett kortvarigt parenteralt antikoagulantium.

Hemostas, trombos och fibrinolys som farmakologiska målsystem

Vid kärlskada exponeras subendotelialt kollagen. von Willebrandfaktor binder till kollagen och fungerar som brygga till trombocytens glykoproteinreceptor GPIb, vilket är särskilt viktigt vid höga skjuvkrafter. Adhesionen utlöser formförändring, granulatfrisättning och syntes av tromboxan A2. ADP från täta granula aktiverar bland annat P2Y12-receptorn, medan tromboxan A2 och trombin förstärker rekryteringen av ytterligare trombocyter.

Aktiveringen förändrar GPIIb/IIIa-receptorns konformation. Fibrinogen kan då binda mellan GPIIb/IIIa på olika trombocyter och skapa aggregation. Trombocythämmare ingriper på olika nivåer: acetylsalicylsyra minskar tromboxanbildningen, P2Y12-hämmare blockerar ADP-signaleringen och GPIIb/IIIa-hämmare blockerar aggregationens gemensamma slutsteg.

Den plasmatiska koagulationen initieras huvudsakligen när vävnadsfaktor exponeras och binder faktor VIIa. Komplexet aktiverar faktor X och faktor IX. Faktor IXa bildar tillsammans med VIIIa, kalcium och fosfolipidytor tenaskomplexet, som effektivt genererar faktor Xa. Xa förenas med Va i protrombinaskomplexet och omvandlar protrombin, faktor II, till trombin. Trombin klyver fibrinogen till fibrin, aktiverar faktor XIII till XIIIa och möjliggör korsbindning av fibrin. Det aktiverar dessutom faktorerna V, VIII och XI samt trombocyter, vilket ger kraftig positiv återkoppling.

Koagulationen begränsas av flera fysiologiska hämmare. Antitrombin inaktiverar framför allt trombin och Xa, men även IXa, XIa och XIIa; heparin accelererar denna reaktion. Trombin bundet till trombomodulin aktiverar protein C, som med protein S som kofaktor proteolyserar Va och VIIIa. Tissue factor pathway inhibitor, TFPI, hämmar Xa och därefter vävnadsfaktor–VIIa-komplexet.

Fibrinolysen initieras när endotelialt tPA omvandlar fibrinbundet plasminogen till plasmin. Plasmin klyver korsbundet fibrin och bildar bland annat D-dimer. PAI-1 hämmar tPA, medan α2-antiplasmin neutraliserar fritt plasmin. Venös stas och hyperkoagulabilitet gynnar fibrinrika tromber, medan plackruptur och höga skjuvkrafter i artärer ger trombocytrika tromber.

Klinisk behandlingsstrategi och val av läkemedelsklass

Vid djup ventrombos och lungemboli är antikoagulation grundbehandling. Vid förmaksflimmer förebyggs tromboembolisk stroke genom att hämma koagulationen i det stasbenägna vänsterförmaksörat. Mekaniska klaffproteser kräver vanligen livslång warfarinbehandling. Vid akut koronart syndrom och efter PCI är trombocythämning central eftersom händelsen drivs av plackruptur, trombocytaktivering och stentrelaterad trombosrisk.

Efter icke-kardioembolisk ischemisk stroke används vanligen trombocythämmare för sekundärprevention, medan förmaksflimmerrelaterad stroke talar för antikoagulation efter individuellt bedömd starttidpunkt. Perifer artärsjukdom behandlas främst med trombocythämning; vissa patienter med stabil utbredd ateroskleros kan få kombinationen acetylsalicylsyra och mycket låg dos rivaroxaban. Vid högrisk-lungemboli med chock eller kvarstående hypotension kan reperfusionsbehandling med trombolys eller intervention bli aktuell.

Valet styrs av trombosmekanism och patientfaktorer:

• njurfunktion och risk för läkemedelsackumulation
• leverfunktion, eftersom leversjukdom påverkar både koagulationsfaktorer och metabolism
• graviditet, där lågmolekylärt heparin vanligen föredras
• aktiv cancer, gastrointestinal tumör och blödningslokal
• antifosfolipidsyndrom, särskilt trippelpositivitet eller arteriell trombos
• mekanisk klaff eller kliniskt signifikant mitralisstenos
• tidigare intrakraniell eller gastrointestinal blödning
• följsamhet, interaktioner och förmåga till INR-kontroller.

Vid förmaksflimmer används CHA2DS2-VA eller CHA2DS2-VASc för att uppskatta tromboembolisk risk; exakt behandlingströskel följer aktuell riktlinje och patientens individuella risk. HAS-BLED och liknande instrument identifierar modifierbara blödningsfaktorer, exempelvis okontrollerad hypertoni, njur- eller leversjukdom, instabilt INR, alkohol och samtidig NSAID-behandling. En hög blödningspoäng är inte ensam kontraindikation mot antikoagulation utan ska föranleda riskreduktion och tätare uppföljning.

Hepariner, fondaparinux och parenterala trombinhämmare

Ofraktionerat heparin, UFH, binder via en specifik pentasackaridsekvens till antitrombin och accelererar inaktiveringen av IIa, Xa, IXa, XIa och XIIa. För trombinhämning måste heparinkedjan vara tillräckligt lång för att samtidigt binda antitrombin och trombin. Intravenös administrering ger effekt inom minuter; subkutan absorption är långsammare och mindre förutsägbar. Halveringstiden är dosberoende, ungefär 0,5–2,5 timmar.

Lågmolekylära hepariner, exempelvis enoxaparin och dalteparin, har färre kedjor som kan binda både antitrombin och trombin. Anti-Xa/anti-IIa-kvoten är därför cirka 3–4:1. Subkutan biotillgänglighet är omkring 90–100 procent och halveringstiden vanligen 3–5 timmar. Doseringen är indikations- och viktbaserad. Renal elimination medför ackumulationsrisk vid nedsatt kreatininclearance.

Fondaparinux är en syntetisk pentasackarid som via antitrombin selektivt hämmar Xa utan direkt trombinhämning. Det ges subkutant, har lång halveringstid och elimineras renalt. Risken för immunologisk korsreaktion vid HIT är låg, men användning vid misstänkt HIT är beroende av kliniskt sammanhang och lokala rekommendationer.

UFH monitoreras med APTT eller heparinkalibrerad anti-Xa. Heparinresistens kan bero på antitrombinbrist, hög faktor VIII, inflammation eller ökad heparinbindning; anti-Xa kan då vara mer informativt än APTT. Långvarig exponering kan ge osteoporos.

Immunmedierad HIT orsakas av IgG-antikroppar mot komplex av trombocytfaktor 4 och heparin. Trombocytantalet faller typiskt efter 5–10 dagar, samtidigt som trombosrisken ökar. Allt heparin ska omedelbart sättas ut och ersättas med ett icke-heparinbaserat antikoagulantium, exempelvis argatroban eller bivalirudin. Argatroban elimineras huvudsakligen hepatisk och bivalirudin används bland annat vid PCI.

Vitamin K-antagonister: warfarin

Warfarin hämmar VKORC1 och därmed återbildningen av reducerat vitamin K. Följden blir otillräcklig γ-karboxylering av faktorerna II, VII, IX och X samt proteinerna C och S. Proteinerna kan syntetiseras men får nedsatt förmåga att binda kalcium och fosfolipidytor.

Effekten fördröjs eftersom redan cirkulerande faktorer måste elimineras. Faktor VII har kortast halveringstid och påverkar INR tidigt, medan protrombins längre halveringstid gör att full antitrombotisk effekt uppkommer senare. Kliniskt relevant anslag tar cirka 48–72 timmar och stabil effekt ofta flera dagar. Protein C sjunker snabbt och kan skapa övergående hyperkoagulabilitet. Vid akut VTE överlappas warfarin därför med terapeutiskt heparin i minst fem dygn och tills INR varit terapeutiskt enligt gällande protokoll.

INR-målet är 2,0–3,0 vid flertalet indikationer. Mekaniska klaffar kan kräva klaffspecifikt eller högre mål beroende på position, protesmodell och riskfaktorer. Warfarin är förstahandsval vid mekanisk klaff och ofta vid högrisk-antifosfolipidsyndrom.

Dosen varierar kraftigt genom polymorfier i VKORC1 och CYP2C9, ålder, leverfunktion, nutrition och interaktioner. Antibiotika, amiodaron och CYP-hämmare kan höja INR, medan enzyminducerare kan sänka det. Patienten bör ha ett jämnt, inte nödvändigtvis lågt, intag av vitamin K-rika livsmedel. Warfarin passerar placenta och kan ge embryopati och fetal blödning. Sällsynta komplikationer är hudnekros, särskilt vid protein C-brist, och ”purple toe”-syndrom.

Direkta orala antikoagulantia

Dabigatran är en reversibel direkt trombinhämmare. Apixaban, rivaroxaban och edoxaban binder direkt till faktor Xa och hämmar både fritt och protrombinasbundet Xa. Därmed minskar trombinbildningen utan antitrombin som mellanled. Effekten inträder inom några timmar och halveringstiden är ungefär 8–15 timmar, beroende på preparat, ålder och njurfunktion.

Dabigatran elimineras till cirka 80 procent renalt. Edoxaban har omkring 50 procent renal elimination, rivaroxaban ungefär en tredjedel som oförändrat läkemedel via njurarna och apixaban cirka en fjärdedel. Samtliga är P-glykoproteinsubstrat; apixaban och rivaroxaban påverkas dessutom kliniskt av starka CYP3A4-hämmare och -inducerare.

Vid förmaksflimmer är standarddosen apixaban 5 mg två gånger dagligen. Dosen reduceras till 2,5 mg två gånger dagligen om minst två av följande föreligger: ålder minst 80 år, kroppsvikt högst 60 kg eller serumkreatinin minst 133 µmol/L. Övriga doser är indikations- och njurfunktionsspecifika och ska inte extrapoleras mellan förmaksflimmer, akut VTE och förlängd sekundärprevention.

DOAK ska inte användas vid mekanisk klaff. De är olämpliga eller otillräckligt studerade vid kliniskt signifikant mitralisstenos, graviditet och amning samt vissa former av grav njursvikt. Kort halveringstid innebär att glömda doser snabbt kan ge otillräckligt skydd.

Acetylsalicylsyra och irreversibel COX-1-hämning

Acetylsalicylsyra acetylerar irreversibelt trombocytens COX-1. Därmed blockeras omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandin H2 och vidare till tromboxan A2. Trombocyten saknar cellkärna och kan inte nybilda enzymet, varför effekten kvarstår under dess livslängd, cirka 7–10 dygn.

Hemostasen återhämtas gradvis när nya trombocyter tillkommer; full väntan i 7–10 dygn behövs därför inte alltid kliniskt. Vid akut koronart syndrom ges typiskt en peroral laddningsdos på 150–300 mg, följd av 75–100 mg dagligen. Vid akut ischemisk stroke ges preparatet efter att intrakraniell blödning uteslutits och, efter trombolys, först efter kontrollbilddiagnostik enligt strokeprotokoll.

Viktiga indikationer är sekundärprevention efter hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller TIA samt behandling efter PCI. Nyttan vid primärprevention hos personer med låg eller måttlig kardiovaskulär risk uppvägs vanligen inte av blödningsrisken.

Gastrointestinal irritation, ulcus och gastrointestinal blödning är centrala biverkningar. Protonpumpshämmare kan vara motiverad vid förhöjd gastrointestinal risk. Överkänslighet kan ge urtikaria, bronkospasm eller försämring av NSAID-utlöst luftvägssjukdom. Salicylatintoxikation orsakar bland annat tinnitus, respiratorisk alkalos, metabol acidos, hypertermi och medvetandepåverkan.

P2Y12-hämmare och övriga trombocythämmare

P2Y12-receptorn är en ADP-aktiverad Gi-kopplad receptor. Aktivering hämmar adenylatcyklas, sänker cAMP och stabiliserar aktiveringen av GPIIb/IIIa. Blockad av P2Y12 minskar därmed trombocytaktivering och aggregation.

Klopidogrels aktivering varierar med CYP2C19-genotyp och interaktioner, vilket kan ge hög kvarvarande trombocytreaktivitet. Prasugrel ger mer konsekvent hämning men är kontraindicerat efter tidigare stroke eller TIA och kräver försiktighet vid hög ålder eller låg kroppsvikt. Tikagrelor kan orsaka dyspné, bradyarytmi och urinsyrestegring.

Trombocyttransfusion kan vara rimlig vid livshotande blödning efter irreversibla hämmare, men effekten beror på tid sedan senaste dos. Vid cirkulerande tikagrelor kan även transfunderade trombocyter hämmas. Desmopressin används ibland i selekterade situationer, men evidensen är begränsad.

GPIIb/IIIa-hämmare, exempelvis abciximab, eptifibatid och tirofiban, används intravenöst i utvalda PCI-situationer med stor trombbörda eller komplikationer. Dipyridamol hämmar fosfodiesteras och adenosinupptag och används främst tillsammans med acetylsalicylsyra för sekundär prevention efter vissa icke-kardioemboliska cerebrovaskulära händelser.

Dubbel och kombinerad antitrombotisk behandling

Dubbel trombocythämning, DAPT, innebär acetylsalicylsyra plus en P2Y12-hämmare. Efter akut koronart syndrom är omkring 12 månaders behandling en vanlig utgångspunkt, men tiden individualiseras. Hög blödningsrisk kan motivera kortare behandling, medan tidigare infarkt, komplex PCI eller hög stenttrombosrisk kan tala för förlängning.

Prasugrel eller tikagrelor ger kraftigare trombocythämning än klopidogrel men också större blödningsrisk. Klopidogrel föredras ofta när oral antikoagulation samtidigt krävs. Efter mindre ischemisk stroke eller högrisk-TIA kan kortvarig DAPT användas, men långvarig kombination ökar blödningsrisken utan motsvarande generell vinst.

Vid förmaksflimmer och PCI kan trippelbehandling bestå av oral antikoagulation, acetylsalicylsyra och klopidogrel. På grund av blödningsrisken avslutas acetylsalicylsyra vanligen tidigt, ibland redan efter sjukhusfasen, varefter oral antikoagulation kombineras med klopidogrel under en begränsad tid. Därefter fortsätter i regel enbart antikoagulantium.

Vid stabil aterosklerotisk kranskärls- eller perifer kärlsjukdom kan acetylsalicylsyra kombineras med rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen hos noggrant utvalda patienter med hög ischemisk men acceptabel blödningsrisk. Denna dos är inte en fullständig antikoagulationsdos för förmaksflimmer eller VTE.

Trombolytika: tPA-analoger och systemisk fibrinolys

Alteplas, tenekteplas och reteplas är tPA-baserade läkemedel som aktiverar plasminogen till plasmin, särskilt när plasminogen är fibrinbundet. Plasmin bryter ned fibrin men kan vid systemisk exponering även konsumera fibrinogen. PAI-1 hämmar tPA och α2-antiplasmin binder plasmin; hög läkemedelsexponering kan övervinna dessa skyddssystem.

Alteplas har kort halveringstid och ges som bolus följd av infusion. Vid akut ischemisk stroke är standardregimen 0,9 mg/kg, högst 90 mg, varav 10 procent som bolus och resten under 60 minuter. Behandling ges normalt inom 4,5 timmar från symtomdebut eller senast känd symtomfri tid. Vid okänd debut eller senare tidsfönster kan avancerad bilddiagnostik med perfusions- eller diffusionsmismatch identifiera selekterade patienter.

Tenekteplas har längre halveringstid och kan ges som engångsbolus; det används enligt indikations- och viktbaserade protokoll vid bland annat STEMI och i vissa strokeflöden. Reteplas ges som bolusdoser vid hjärtinfarkt. Streptokinas är mindre fibrinspecifikt och immunogent, medan urokinas direkt aktiverar plasminogen.

Vid STEMI används fibrinolys när primär PCI inte kan genomföras inom rekommenderad tid och kontraindikationer saknas, följt av transport till PCI-enhet. Vid högrisk-lungemboli med hemodynamisk instabilitet används ofta alteplas 100 mg intravenöst under två timmar, med anpassning i särskilda situationer. Kateterburen trombolys kan minska den systemiska dosen men kräver invasiv kompetens.

Vid storkärlsocklusion i hjärnan är mekanisk trombektomi central. Intravenös trombolys ska inte undanhållas en i övrigt lämplig patient enbart för att trombektomi planeras, eftersom behandlingarna angriper tromben på olika sätt.

Kontraindikationer och säkerhetskontroll inför trombolys

Trombolys kräver omedelbar men strukturerad kontroll av diagnos, tidsfönster, bilddiagnostik, blodtryck, läkemedel och blödningsanamnes. Tidigare spontan intrakraniell blödning, pågående allvarlig blödning, misstänkt aortadissektion och färsk intrakraniell kirurgi eller svårt skalltrauma utgör centrala hinder. Kontraindikationerna är delvis indikationsspecifika.

Vid strokebehandling ska blodtrycket vara under 185/110 mmHg före behandlingsstart och därefter hållas under angiven behandlingsgräns. Trombocytantalet ska vara minst 100 × 10^9/L och INR högst 1,7. Kliniskt relevant heparineffekt med förlängd APTT eller kvarvarande terapeutisk antikoagulation kan utesluta behandling.

Följande kräver särskild bedömning:

• nyligen genomgången större kirurgi eller allvarligt trauma
• gastrointestinal eller annan betydande blödning
• intrakraniell tumör, kärlmissbildning eller aneurysm
• uttalad okontrollerad hypertoni
• svår koagulopati eller mycket lågt fibrinogen
• nylig arteriell punktion på icke-komprimerbart ställe
• graviditet eller tidig postpartumperiod.

Vid DOAK-behandling måste preparat, dos, senaste intag och njurfunktion klarläggas. Ett normalt PT eller APTT utesluter inte säker läkemedelseffekt. Läkemedelskalibrerad anti-Xa-analys respektive utspädd trombintid kan stödja beslutet, men tillgänglighet och behandlingsgränser följer lokalt strokeprotokoll.

Laboratorieanalys och farmakodynamisk monitorering

Koagulationsprover måste tolkas tillsammans med klinik, läkemedel och provtagningstid. Referensintervall är laboratorieberoende. Underfyllt citratrör ger relativt citratöverskott och falskt förlängda koagulationstider; prov från hepariniserad infart kan kontamineras.

Warfarin följs med INR, vanligen med mål 2,0–3,0. UFH följs med APTT eller anti-Xa. Lupusantikoagulans kan förlänga APTT utan blödningstendens, medan hög faktor VIII vid inflammation kan förkorta APTT och ge skenbar heparinresistens. Leversvikt kan förlänga både PT och APTT.

LMH kräver normalt inte monitorering. Anti-Xa kan övervägas vid graviditet, grav njursvikt, extrem kroppsvikt, barnbehandling eller oväntad blödning/trombos. Provtagningen måste tidsanpassas till dosen.

Xa-hämmare mäts med preparatkalibrerad anti-Xa-analys. Dabigatran bedöms bäst med utspädd trombintid eller ecarintid. Ett normalt trombintidsresultat talar starkt mot betydande dabigatraneffekt, men normalt PT eller APTT kan inte generellt utesluta kliniskt relevant DOAK-koncentration.

Blödning, övriga biverkningar och reversering

ISTH definierar större blödning som fatal blödning, symtomatisk blödning i kritiskt organ eller område, hemoglobinfall på minst 20 g/L eller transfusion av minst två erytrocytenheter. Kritiska lokaler omfattar bland annat intrakraniell, intraspinal, intraokulär, retroperitoneal och perikardiell blödning samt muskelblödning med kompartmentsyndrom.

DOAK ger generellt lägre risk för intrakraniell blödning än warfarin. Gastrointestinal blödningsrisk varierar mellan preparat, doser och patientgrupper; rivaroxaban och högre dabigatrandos har i flera jämförelser haft högre risk, medan apixaban ofta uppvisat en gynnsammare gastrointestinal profil. Kombinationsbehandling med trombocythämmare ökar risken tydligt.

Akut handläggning omfattar:

1. sätt ut antitrombotiska läkemedel
2. stabilisera luftväg, andning och cirkulation
3. lokalisera och åtgärda blödningskällan
4. kontrollera blodstatus, kreatinin, leverstatus, PT/INR, APTT, fibrinogen och blodgruppering
5. ge erytrocyter och andra blodkomponenter efter kliniskt behov
6. överväg tranexamsyra när det är lämpligt
7. ge specifik antidot vid livshotande blödning eller akut kirurgi.

Protamin ska ges långsamt på grund av risk för hypotension och anafylaktoida reaktioner. Idarucizumab binder dabigatran med mycket hög affinitet. Andexanet alfa fungerar som en katalytiskt inaktiv Xa-decoy. Reversering med antidot eller PCC kan följas av trombos; antikoagulation ska därför återinsättas så snart blödningskontroll och trombosrisk medger.

Periprocedural handläggning och särskilda patientgrupper

Inför ingrepp bedöms procedurens blödningsrisk, njurfunktion, senaste dos och patientens tromboemboliska grundrisk. Warfarin sätts vanligen ut fem dygn före större ingrepp. Faktor Xa-hämmare pausas ofta 1–2 dygn och dabigatran 1–4 dygn, beroende på kreatininclearance och blödningsrisk.

Vid säker hemostas kan behandling vanligen återupptas efter cirka 24 timmar vid låg blödningsrisk och efter 48–72 timmar vid hög risk. Heparinöverbryggning rekommenderas inte rutinmässigt eftersom den ökar blödning utan säker trombosvinst hos flertalet patienter. Den kan övervägas vid mycket hög risk, exempelvis vissa mekaniska klaffar eller mycket nyligen genomgången tromboembolism.

Neuraxial anestesi kräver längre och preparatspecifika intervall på grund av risken för spinalt hematom; kateterinsättning och kateterdragning måste samordnas med doseringen. Vid mindre tandkirurgi kan warfarin eller DOAK ofta fortsätta, eventuellt med anpassad dostid, suturering och lokal tranexamsyra.

Under graviditet passerar inte hepariner placenta och LMH är vanligen förstahandsval. Warfarin är teratogent och kan orsaka fetal blödning. DOAK rekommenderas normalt inte på grund av otillräckligt säkerhetsunderlag. Warfarin och hepariner kan i regel användas vid amning enligt preparatspecifik bedömning.

Hög ålder, låg kroppsvikt, obesitas, cancer, njur- eller leversvikt och polyfarmaci kräver aktiv uppföljning. Kreatininclearance bör beräknas med den metod som ligger till grund för preparatets dosrekommendation. Fallrisk är inte ensam kontraindikation mot antikoagulation; tidigare blödning, skörhet, kognitiv svikt och möjlighet till följsam behandling måste vägas mot den obehandlade trombosrisken.

Källor

• Anticoagulant
• Antikoagulantia
• Anticoagulant
• Bild: Coagulation Cascade and Major Classes of Anticoagulants.png — SteveKong3, CC BY-SA 4.0