Autoimmun encefalit och paraneoplastiska syndrom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Autoimmun encefalit är en grupp behandlingsbara inflammatoriska hjärnsjukdomar som vanligen utvecklas under dagar till veckor med minnesstörning, beteendeförändring, psykiatriska symtom, epileptiska anfall, rörelsestörning, medvetandepåverkan eller autonom instabilitet. Normal MR, EEG eller cerebrospinalvätska utesluter inte diagnosen. Möjlig autoimmun encefalit föreligger vid symtomprogress inom 3 månader, minst ett stödjande fynd i form av nya fokalneurologiska tecken, nytillkomna anfall, cerebrospinalvätskepleocytos eller encefalitförenlig MR, samt rimlig uteslutning av alternativa orsaker [1].

Utredningen ska inledas akut och omfatta MR hjärna med kontrast, EEG, lumbalpunktion med infektionsdiagnostik samt antikroppsanalys i både serum och cerebrospinalvätska. Herpes simplex-encefalit och andra behandlingsbara infektioner måste initialt täckas empiriskt. Antikroppssvar ska alltid värderas mot klinisk fenotyp, provmaterial och analysmetod. Isolerad serumpositivitet, särskilt för NMDA-receptorantikroppar, lågkoncentrerade GAD65-antikroppar, tyreoideaperoxidasantikroppar eller VGKC-komplexantikroppar (antikroppar mot det spänningsstyrda kaliumkanalkomplexet) utan LGI1- eller CASPR2-specificitet, är inte tillräcklig för diagnos.

Tumörutredning ska göras hos de flesta vuxna och styras av fenotyp, antikropp, ålder och kön. Paraneoplastiska neurologiska syndrom kan föregå cancerdiagnosen och omfattar bland annat encefalomyelit, limbisk encefalit, snabbt progredierande cerebellärt syndrom, opsoklonus-myoklonus, sensorisk neuronopati och Lambert-Eatons myastena syndrom. Vid hög risk och negativ initial tumörutredning upprepas screeningen var 4:e till 6:e månad under 2 år [2].

När infektion rimligen har uteslutits ska immunterapi inte fördröjas i väntan på antikroppssvar. Vanlig förstahandsbehandling är intravenöst metylprednisolon 1 g dagligen i 3 till 5 dagar, intravenöst immunglobulin totalt 2 g/kg under 2 till 5 dagar eller plasmautbyte med 5 till 7 behandlingar. Svår sjukdom motiverar ofta kombinationsterapi. Vid otillräcklig effekt används framför allt rituximab, alternativt cyklofosfamid. Identifierad tumör ska behandlas skyndsamt. Prognosen är ofta god vid encefalit med antikroppar mot neuronala ytantigen, men återhämtningen kan ta månader till år och kvarstående minnesstörning, fatigue, depression och nedsatt arbetsförmåga är vanliga.

Bakgrund och epidemiologi

Autoimmun encefalit omfattar inflammatoriska sjukdomar där neuron, synapser, astrocyter eller andra strukturer i centrala nervsystemet angrips av ett humoralt eller cellulärt immunsvar. Tillståndet kan vara idiopatiskt, postinfektiöst, läkemedelsutlöst eller paraneoplastiskt. Begreppet överlappar därför delvis med paraneoplastiska neurologiska syndrom, men alla paraneoplastiska syndrom är inte encefaliter och de flesta former av autoimmun encefalit är inte obligatoriskt tumörassocierade.

I en populationsbaserad amerikansk studie var incidensen av autoimmun encefalit 0,8 per 100 000 personår och prevalensen 13,7 per 100 000, vilket var jämförbart med infektiös encefalit. Incidensen ökade från 0,4 till 1,2 per 100 000 personår mellan perioderna 1995 till 2005 och 2006 till 2015, sannolikt främst genom förbättrad diagnostik [3]. En nederländsk nationell studie av antikroppsassocierad autoimmun encefalit och paraneoplastiska neurologiska syndrom fann en incidens på 5,57 per miljon personår. Anti-NMDAR, anti-LGI1, anti-Hu och anti-GAD65 svarade tillsammans för 63 procent av diagnoserna [4].

Paraneoplastiska neurologiska syndrom beräknas förekomma hos ungefär 1 av 300 patienter med cancer. Rapporterad incidens ligger mellan 1,6 och 8,9 per miljon personår. Neurologiska symtom föregår ofta upptäckten av tumören [2]. De vanligaste associerade maligniteterna är småcellig lungcancer, bröstcancer, ovarialcancer, testikelcancer, tymom och lymfom.

Autoimmun encefalit förekommer i alla åldrar. Anti-NMDAR-encefalit dominerar hos barn och yngre vuxna, särskilt kvinnor. Anti-LGI1-encefalit drabbar huvudsakligen medelålders och äldre, oftare män. Anti-GABA-B-receptorencefalit, anti-Hu-associerad encefalomyelit och flera andra paraneoplastiska syndrom debuterar vanligen senare i livet.

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Antikropparna delas kliniskt in efter om målstrukturen är åtkomlig på cellytan eller finns intracellulärt.

Antikroppar mot neuronala ytantigen eller synaptiska proteiner, exempelvis NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPA-receptor och GABA-B-receptor, kan direkt påverka receptorfunktion, receptorlokalisering eller synaptisk signalering. Dessa tillstånd är ofta reversibla och brukar svara på kortikosteroider, immunglobulin, plasmautbyte och B-cellsriktad behandling [5].

Antikroppar mot intracellulära antigen, exempelvis Hu, Yo, Ri, Ma2, CRMP5 och amfifysin, betraktas främst som markörer för ett cytotoxiskt T-cellsmedierat immunsvar. De är starkare associerade med cancer, ger oftare permanent neuronal skada och svarar sämre på immunterapi. Snabb tumörbehandling är därför central [5].

GAD65 är ett intracellulärt antigen men intar en mellanposition. Högkoncentrerade antikroppar och intratekal syntes kan förekomma vid limbisk encefalit, autoimmun epilepsi, cerebellär ataxi och stiff person-syndrom. Lågkoncentrerad serumpositivitet är däremot vanlig vid typ 1-diabetes och kan sakna neurologisk betydelse [6].

Den immunologiska indelningen förutsäger således tumörrisk, behandlingssvar och prognos bättre än den neurologiska lokalisationen ensam.

Klinisk bild

När autoimmun encefalit ska misstänkas

Det typiska förloppet är akut eller subakut progress under mindre än 3 månader. Följande kombinationer ska väcka misstanke:

• Nytillkommen närminnesstörning eller snabbt progredierande kognitiv svikt.
• Personlighetsförändring, agitation, psykos, katatoni eller mutism.
• Nytillkomna fokala eller generaliserade epileptiska anfall.
• Rörelsestörning, exempelvis dyskinesier, dystoni, myoklonus eller rigiditet.
• Fluktuerande medvetandegrad.
• Dysautonomi med labil puls, blodtryck eller temperatur.
• Central hypoventilation.
• Sömnsvårigheter, uttalad insomni eller parasomni.
• Multifokal neurologi, exempelvis kombination av encefalopati, ataxi, kranialnervspåverkan, myelopati eller perifer nervhyperexcitabilitet.

Ett polysymtomatiskt förlopp talar mer för autoimmun encefalit än en isolerad, långvarig psykiatrisk eller kognitiv störning. I en valideringsstudie hade patienter med autoimmun encefalit oftare nytillkomna anfall och minst tre samtidiga kärnsymtom än patienter med efterliknande tillstånd [7].

Viktiga antikroppsassocierade fenotyper

I en systematisk översikt av LGI1-, GABA-B-receptor- och CASPR2-encefalit var anfall, minnesstörning och psykiatriska symtom vanligast. Hyponatremi förekom hos 56 procent med LGI1-encefalit, medan tumör, främst lungcancer, var betydligt vanligare vid GABA-B-receptorencefalit [8].

Anti-NMDAR-encefalit

Hos ungdomar och vuxna börjar sjukdomen ofta med ångest, insomni, beteendeförändring eller psykos. Under följande dagar till veckor tillkommer talreduktion eller mutism, epileptiska anfall, dyskinesier, katatoni, medvetandesänkning och autonom instabilitet. Barn debuterar oftare med anfall eller rörelsestörning. Inom en månad hade 87 procent i en stor kohort minst fyra symtomkategorier [9].

Tumörrisken beror starkt på ålder och kön. Ovarialteratom är vanligt hos kvinnor från puberteten till omkring 45 års ålder, men sällsynt hos små barn och män. Hos äldre patienter förekommer andra karcinom.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 210,
  "data": {"values": [
    {"undersokning": "MR hjärna", "ordning": 1, "andel": 33},
    {"undersokning": "Rutinanalyser i|cerebrospinalvätska", "ordning": 2, "andel": 79},
    {"undersokning": "NMDAR-antikroppar|i serum", "ordning": 3, "andel": 85},
    {"undersokning": "EEG", "ordning": 4, "andel": 90},
    {"undersokning": "NMDAR-antikroppar i|cerebrospinalvätska", "ordning": 5, "andel": 100}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {"field": "undersokning", "type": "nominal", "title": null, "sort": {"field": "ordning"}, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300, "labelExpr": "split(datum.label, '|')", "labelPadding": 8, "ticks": false, "domain": false}, "scale": {"paddingInner": 0.38, "paddingOuter": 0.2}},
    "x": {"field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel patologiska eller positiva fynd (%)", "scale": {"domain": [0, 112], "nice": false}, "axis": {"values": [0, 25, 50, 75, 100], "titleFontSize": 12, "labelFontSize": 12, "grid": true, "gridOpacity": 0.4}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#0e7490"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 5, "fontSize": 12, "fontWeight": 600, "baseline": "middle"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}}
}

Utbyte av basal utredning vid anti-NMDAR-encefalit i en internationell kohort. MR var avvikande hos 180 av 540 patienter, rutinanalyserna i cerebrospinalvätska hos 418 av 532 och EEG hos 432 av 482. I 250 parade prov påvisades NMDAR-antikroppar i all cerebrospinalvätska men bara i 85 procent av serumproven [9]. Normal MR talar alltså inte emot diagnosen, och ett negativt serumprov utesluter den inte.

Anti-LGI1-encefalit

Faciobrakiala dystona anfall är korta, ofta sekunder långa episoder med unilateral dyston rörelse i ansikte och arm, ibland med samtidig bål- eller benrörelse. De kan inträffa tiotals gånger dagligen, sakna tydligt iktalt EEG-korrelat och misstolkas som myoklonus, tics eller funktionella symtom. Fenotypen är starkt associerad med LGI1-antikroppar. Tidig immunterapi kan förhindra utveckling av uttalad minnesstörning [5].

I en nederländsk valideringskohort sågs faciobrakiala dystona anfall uteslutande vid LGI1-encefalit och kan därför betraktas som praktiskt taget patognomona. Även frekventa stereotypa fokala anfall, fler än 5 per dygn och i den kohorten genomgående med icke-motorisk debut, var specifika för LGI1-encefalit. Båda fynden motiverar LGI1-analys även när kriterierna för möjlig autoimmun encefalit ännu inte är uppfyllda [7].

Paraneoplastiska högriskfenotyper

PNS-Care-kriterierna definierar följande högriskfenotyper för cancer [2]:

• Encefalomyelit med påverkan på flera nivåer av centrala och perifera nervsystemet.
• Limbisk encefalit.
• Snabbt progredierande cerebellärt syndrom.
• Opsoklonus-myoklonus.
• Sensorisk neuronopati.
• Gastrointestinal pseudo-obstruktion genom enterisk neuropati.
• Lambert-Eatons myastena syndrom.

Även hjärnstamsencefalit, Morvans syndrom, inflammatorisk myelopati och stiff person-fenotyp kan vara paraneoplastiska. Direkt tumörväxt, leptomeningeal spridning, stroke, infektion, metabola komplikationer och behandlingsbiverkningar ska dock alltid uteslutas innan symtomen klassificeras som paraneoplastiska.

Utredning och diagnostik

Diagnostiska kriterier för möjlig autoimmun encefalit

Samtliga tre kriterier ska vara uppfyllda [1]:

1. Subakut debut med progress under mindre än 3 månader av arbetsminnesstörning, förändrat mentalt status eller psykiatriska symtom.
2. Minst ett av följande:
   • Nytillkomna fokalneurologiska fynd.
   • Epileptiska anfall som inte förklaras av känd epilepsi.
   • Pleocytos i cerebrospinalvätska, fler än 5 leukocyter/mm³, vilket i svensk laboratorierapportering motsvarar mer än 5 × 10⁶ celler/L.
   • MR-fynd förenliga med encefalit.
3. Rimlig uteslutning av alternativa orsaker.

Kategorin möjlig autoimmun encefalit är en ingång till fortsatt utredning, inte en slutdiagnos. I en klinisk validering var sensitiviteten 83 procent men specificiteten endast 27 procent. Kriterierna för sannolik anti-NMDAR-encefalit, sannolik seronegativ autoimmun encefalit och definitiv autoimmun limbisk encefalit hade däremot specificitet över 95 procent [7].

Akut diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Subakut encefalopati,<br>psykos eller nya anfall"] --> B["MR hjärna, EEG,<br>blodprover och<br>lumbalpunktion"]
B --> C["Ge aciklovir och vid<br>behov antibiotika<br>empiriskt"]
C --> D["Kriterier för möjlig<br>autoimmun encefalit<br>uppfyllda?"]
D -->|Nej| E["Ompröva psykiatrisk,<br>metabol, epileptisk<br>eller neurodegenerativ<br>orsak"]
D -->|Ja| F["Neuronala antikroppar<br>i serum och cerebro-<br>spinalvätska, prov före<br>immunsuppression"]
F --> G["Infektion rimligt<br>utesluten?"]
G -->|Nej| H["Fortsätt riktad<br>infektionsdiagnostik<br>och behandling"]
G -->|Ja| I["Starta immunterapi<br>utan att invänta<br>antikroppssvar"]
F --> J["Tumörutredning efter<br>fenotyp, antikropp,<br>ålder och kön"]
J --> K["Behandla påvisad<br>tumör utan dröjsmål"]
I --> L["Objektiv förbättring<br>efter 5 till 14 dagar?"]
L -->|Ja| M["Trappa ned, planera<br>rehabilitering och<br>uppföljning"]
L -->|Nej| N["Kombinera förstahands-<br>behandling eller ge<br>rituximab"]

Akut handläggning vid misstänkt autoimmun encefalit. Empirisk infektionsbehandling och provtagning före immunsuppression kommer först, tumörutredningen löper som ett parallellt spår och immunterapin startas när infektion rimligen har uteslutits, utan att antikroppssvaret inväntas [1,10].

MR hjärna

MR utförs med T1, T2, FLAIR, diffusion, susceptibilitetssekvenser och kontrast om inte kontraindicerat. Bilateral FLAIR-hyperintensitet begränsad till mediala temporalloberna stödjer definitiv autoimmun limbisk encefalit när det kliniska förloppet är typiskt och alternativa orsaker har uteslutits [1].

Normal MR är vanligt, särskilt vid anti-NMDAR-encefalit. Upprepad MR efter några dagar kan visa nytillkomna förändringar. Uttalad diffusionsinskränkning, blödning, massverkan, kraftigt kontrastupptag eller fortskridande lesion trots immunterapi ska väcka misstanke om herpesencefalit, periiktal förändring, gliom, lymfom eller annan differentialdiagnos.

Cerebrospinalvätska

Lumbalpunktion ska om möjligt göras före immunglobulin, plasmautbyte och immunsuppression. Analysen bör omfatta:

• Cellräkning med differentialräkning.
• Protein, albuminkvot, glukos och samtidig plasmaglukos.
• IgG-index och isoelektrisk fokusering för oligoklonala band.
• HSV-1/2-PCR, VZV-PCR och ytterligare mikrobiologi efter epidemiologi och immunstatus.
• Bakterieodling och svampdiagnostik när indicerat.
• Cytologi och flödescytometri vid malignitetsmisstanke.
• Neuronala och gliala antikroppar.
• RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) vid misstänkt prionsjukdom.
• Sparat prov för kompletterande analys.

Vanliga fynd är lätt till måttlig lymfocytär pleocytos, förhöjt protein, förhöjt IgG-index eller cerebrospinalvätskespecifika oligoklonala band. Vid LGI1-encefalit är cerebrospinalvätskan ofta normal. Normal cerebrospinalvätska utesluter därför inte autoimmun encefalit.

HSV-PCR kan vara falskt negativ tidigt. Vid kvarstående misstanke ska provet upprepas, samtidigt som aciklovir fortsätter [1].

EEG

EEG används för att identifiera fokala anfall, icke-konvulsivt status epilepticus och lateraliserade periodiska urladdningar. Fokal eller diffus förlångsamning är vanligt men ospecifikt. Extreme delta brush kan förekomma vid anti-NMDAR-encefalit men är inte patognomont. Långtids-EEG är särskilt viktigt vid medvetandefluktuation, subtila motoriska fenomen eller misstänkt icke-konvulsivt status.

FDG-PET och biopsi

FDG-PET av hjärnan kan visa regional hypermetabolism eller hypometabolism när MR är normal, men fynden påverkas av anfall, sedering och antiepileptika och är inte tillräckligt specifika för ensam diagnos. Hjärnbiopsi är sällan nödvändig. Den övervägs vid expansiv eller progressiv lesion, misstänkt lymfom, vaskulit eller infektion när mindre invasiv diagnostik inte gett svar.

Antikroppsdiagnostik

Serum och cerebrospinalvätska ska vanligen analyseras parallellt. Cellbaserade analyser är lämpliga för antikroppar mot konformationsberoende yt- och synapsantigen, medan vävnadsbaserad immunhistokemi och konfirmerande immunoblot används för flera intracellulära antigen [11].

Provmaterialets betydelse varierar:

• NMDAR- och GFAP-antikroppar har högst diagnostisk träffsäkerhet i cerebrospinalvätska.
• LGI1- och CASPR2-antikroppar är ofta känsligare i serum.
• Antikroppar mot intracellulära antigen bör analyseras i både serum och cerebrospinalvätska.
• Positivt kommersiellt test bör vid oväntad fenotyp konfirmeras med en oberoende metod.

I den nederländska populationsstudien hade 91 procent av patienter med antikropp enbart i cerebrospinalvätska sannolik eller definitiv autoimmun encefalit eller paraneoplastiskt syndrom, jämfört med endast 31 procent vid isolerad serumpositivitet [4]. För anti-NMDAR var cerebrospinalvätska överlägsen serum, medan serum var känsligare för LGI1 och CASPR2.

Antikroppstiter ska inte användas ensam för att styra behandlingsintensitet. Antikroppar kan kvarstå efter klinisk återhämtning.

Diagnostiska fallgropar

I en multicenterstudie av 107 vuxna som felaktigt fått diagnosen autoimmun encefalit uppfyllde 72 procent inte ens kriterierna för möjlig autoimmun encefalit. Vanliga slutdiagnoser var funktionell neurologisk störning, neurodegenerativ sjukdom, primärpsykiatrisk sjukdom och CNS-tumör. Övertolkning av serumantikroppar bidrog i hälften av fallen, och 20 procent fick biverkningar av onödig immunterapi [12].

Följande fynd kräver särskild försiktighet:

• Smygande förlopp över många månader utan objektiv försämring.
• Isolerade psykiatriska symtom utan neurologiska, EEG-, MR- eller cerebrospinalvätskefynd.
• Enbart serumpositiv NMDAR-antikropp med negativ cerebrospinalvätska.
• Lågkoncentrerad GAD65-antikropp. Neurologisk GAD65-autoimmunitet förutsätter i praktiken höga koncentrationer; med de föreslagna gränserna mer än 10 000 IE/mL i serum eller mer än 100 IE/mL i cerebrospinalvätska steg det positiva prediktiva värdet i en nationell kohort från 44 till 97,7 procent i serum och från 88,8 till 98,5 procent i cerebrospinalvätska [4].
• VGKC-komplexantikropp utan LGI1- eller CASPR2-specificitet.
• Enbart tyreoideaperoxidasantikropp.
• Isolerad positiv immunoblot utan konfirmering.
• Tilltagande massverkan eller lesion trots behandling.
• Subjektiv steroidrespons utan objektiv förbättring.

Tyreoideaperoxidasantikroppar förekommer hos omkring 13 procent av befolkningen och ännu oftare hos äldre kvinnor. I en serie av patienter remitterade för misstänkt Hashimotos encefalopati hade 73 procent en annan, icke-immunologisk diagnos, och antikroppstitern skilde inte grupperna åt [13].

Vid isolerade psykiatriska symtom är cerebrospinalvätskepositiv anti-NMDAR kliniskt relevant, medan betydelsen av enbart serumpositivitet är osäker. Patienter med cerebrospinalvätskeantikroppar har oftare snabbt förlopp och patologiskt EEG, MR eller rutinprov i cerebrospinalvätska [14].

Tumörutredning

Initial tumörutredning hos vuxna innefattar vanligen kontrastförstärkt DT thorax, buk och bäcken samt ålders- och könsanpassad cancerscreening. Komplettera utifrån fenotyp:

• Ultraljud eller MR av lilla bäckenet vid anti-NMDAR, framför allt hos postpubertala kvinnor.
• Testikelultraljud vid Ma2- eller KLHL11-fenotyp.
• Mammografi och vid behov bröst-MR vid Yo-, Ri- eller amfifysinantikroppar.
• FDG-PET/DT när konventionell bilddiagnostik är negativ men risken fortsatt är hög.
• Tymusutredning vid CASPR2, Morvans syndrom eller samtidig myasthenia gravis.
• Noggrann lungutredning hos rökare och vid Hu, CRMP5, SOX1 eller GABA-B-receptorantikroppar.

PNS-Care klassificerar neurologisk fenotyp och antikropp som hög, intermediär eller låg risk. Definitivt paraneoplastiskt neurologiskt syndrom kräver vanligen kompatibel cancer samt hög- eller intermediärriskantikropp. Vid högriskfenotyp och högriskantikropp med negativ initial utredning rekommenderas förnyad screening var 4:e till 6:e månad under 2 år [2].

Många kliniker följer patienterna längre än så. I en internationell expertenkät angav omkring hälften av de svarande att de screenar för cancer i 4 år vid antikroppar mot neuronala ytantigen respektive vid limbisk encefalit, mot drygt en tredjedel vid icke-limbisk seronegativ autoimmun encefalit [15].

Hos kvinnor med anti-NMDAR-encefalit kan längre teratomscreening övervägas individuellt. Internationell praxis varierar, och svenska regionala rutiner kan därför skilja sig i undersökningsintervall.

Differentialdiagnoser

Efter herpes simplex-encefalit kan en sekundär autoimmun encefalit utvecklas efter initial förbättring, ofta med NMDAR-antikroppar. Nytillkomna rörelsestörningar hos barn eller psykiatriska symtom hos vuxna några veckor efter infektionen ska föranleda ny lumbalpunktion och antikroppsanalys [5].

Behandling

Initial stabilisering

Patienten ska läggas in akut, ofta på neurologisk övervakningsenhet. Intensivvård krävs vid:

• Refraktärt eller superrefraktärt status epilepticus.
• Central hypoventilation eller aspirationsrisk.
• Svår dysautonomi, arytmi eller cirkulatorisk instabilitet.
• Uttalad agitation med behov av djup sedering.
• Medvetandesänkning eller hotad luftväg.

Ge empiriskt intravenöst aciklovir och, när kliniskt indicerat, antibiotika med meningittäckning tills relevant infektion har uteslutits. Start av immunterapi ska inte fördröjas i väntan på antikroppssvar när klinik och basutredning starkt talar för autoimmun encefalit [10].

Immunterapi i akutskedet

Förstahandsalternativen är högdoskortikosteroid, intravenöst immunglobulin och plasmautbyte. Valet styrs av svårighetsgrad, samsjuklighet, blödnings- och trombosrisk, autonom instabilitet och sannolik immunologisk mekanism.

Vid svår anti-NMDAR-encefalit, refraktärt status epilepticus eller uttalad dysautonomi används ofta två behandlingar samtidigt eller sekventiellt. LGI1-encefalit och faciobrakiala dystona anfall brukar svara snabbt på kortikosteroider. Klassiska paraneoplastiska syndrom med intracellulära antigen svarar sämre, men en behandlingsprövning är ofta motiverad medan tumörbehandling organiseras.

Klinisk effekt ska bedömas med objektiva parametrar, exempelvis anfallsfrekvens, EEG, medvetandegrad, autonom stabilitet, CASE-skalan (Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis), modified Rankin Scale (mRS) och standardiserad kognitiv bedömning. Avsaknad av förbättring under de första 5 till 14 dagarna vid svår sjukdom motiverar eskalering. Vid anti-NMDAR-encefalit används ofta ett bedömningsfönster upp till omkring 2 till 4 veckor beroende på svårighetsgrad och behandling.

Läkemedelsdoser

Doserna ovan baseras huvudsakligen på internationella expertöversikter och observationsdata [10,16]. Det saknas randomiserade studier för flertalet av dem. Produktresumé, svensk läkemedelsinformation, njur- och leverfunktion, vaccinationsstatus och infektionsscreening ska alltid beaktas.

I en kohort med 501 behandlingsutvärderbara patienter med anti-NMDAR-encefalit förbättrades 53 procent inom 4 veckor efter förstahandsbehandling eller tumörresektion. Bland dem som inte svarade var andrahandsbehandling med rituximab eller cyklofosfamid associerad med bättre utfall, oddskvot 2,69, 95 procents konfidensintervall 1,24 till 5,80 [9].

Tumörbehandling

Tumören ska behandlas utan onödigt dröjsmål med kirurgi, cytostatika eller strålbehandling enligt tumörtyp. Vid anti-NMDAR-encefalit ska ovarialteratom avlägsnas även om det är moget och benignhistologiskt. Tumörresektion kan påskynda återhämtningen och minska återfallsrisken.

Vid Hu-, Yo-, CRMP5-, Ma2- och andra intracellulära antigen kan tumörbehandling vara den åtgärd som bäst stoppar fortsatt neurologisk försämring. Dåligt neurologiskt funktionsstatus ska inte automatiskt utesluta aktiv onkologisk behandling, eftersom funktionsnedsättningen kan orsakas av det paraneoplastiska syndromet snarare än av avancerad tumörbörda [15].

Symtomatisk behandling

Epileptiska anfall behandlas enligt etablerade riktlinjer för fokala anfall och status epilepticus, men vid LGI1-, NMDAR- och GABA-B-receptorencefalit är immunterapi ofta avgörande för anfallskontroll. Antiepileptika kan vanligen trappas ut efter stabil remission, normaliserat EEG och individuell riskbedömning. Debut med NORSE (new-onset refractory status epilepticus) innebär större risk för kronisk epilepsi; i den största publicerade fallserien av NORSE, oavsett orsak, utvecklade 37 procent kronisk epilepsi och 92 procent av de överlevande stod kvar på antiepileptika [15].

Agitation och psykos behandlas försiktigt. Patienter med anti-NMDAR-encefalit kan vara känsliga för extrapyramidala biverkningar och malignt neuroleptikasyndrom. Bensodiazepiner och låg dos av ett antipsykotikum av andra generationen med begränsad QT- och extrapyramidal effekt, exempelvis kvetiapin, kan vara lämpligare än högpotenta dopaminblockerare. Preparat som sänker kramptröskeln, särskilt klozapin och olanzapin, bör undvikas hos patienter med anfall eller anfallsrisk, och QT-förlängande läkemedel ska undvikas vid dysautonomi. Om ett antipsykotikum förvärrar agitationen eller de ofrivilliga rörelserna ska det sättas ut och bytas [15].

Katatoni kan svara på lorazepam och i utvalda fall elektrokonvulsiv behandling. Dysautonomi kräver kontinuerlig övervakning, korrigering av vätske- och elektrolytrubbningar samt ibland temporär pacemaker. Central hypoventilation behandlas med respiratorstöd.

Immuncheckpointhämmare

Immuncheckpointhämmare kan utlösa encefalit eller accelerera en latent paraneoplastisk reaktion. Neurologiska immunrelaterade biverkningar uppträder vanligen inom 3 till 6 månader efter behandlingsstart, med en mediantid på omkring 4 veckor; symtom som debuterar mer än 6 månader efter sista dosen är mindre sannolikt immunrelaterade [17]. Direkt metastasering, leptomeningeal cancer, infektion och metabol encefalopati måste uteslutas. Svår neurologisk immunrelaterad biverkan motiverar vanligen utsättning av immuncheckpointhämmaren och högdoskortikosteroid, ofta kompletterad med immunglobulin eller plasmautbyte [17].

Återinsättning efter svår encefalit bör som regel undvikas och kan endast övervägas multidisciplinärt när onkologiska alternativ saknas. Förnyad exponering efter neurologiska immunbiverkningar har i retrospektiva material medfört återfall hos 12 till 29 procent [17].

Barn och graviditet

Barn uppvisar oftare motorisk oro, utvecklingsregression, anfall och rörelsestörning än tydligt avgränsade psykiatriska symtom. Bedömningen måste väga in utvecklingsnivå och använda pediatriskt anpassade kriterier. Diagnosen ska baseras på kliniskt syndrom och objektiv stödutredning, inte enbart på antikroppar [18].

Vid graviditet krävs multidisciplinär handläggning. MR utan gadolinium, lumbalpunktion, kortikosteroider, immunglobulin och plasmautbyte kan användas efter individuell riskbedömning. Tumörutredning och läkemedelsval måste anpassas till graviditetsvecka och maternell sjukdomsgrad.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Efter utskrivning behövs neurologisk uppföljning inom några veckor med bedömning av:

• Kognition, minne, språk och exekutiv funktion.
• Epileptiska anfall och antiepileptisk behandling.
• Psykiatriska symtom, sömn och fatigue.
• Motorik, balans och autonom funktion.
• Infektionskomplikationer och immunsuppressionens biverkningar.
• Tumörstatus och fortsatt cancerscreening.
• Behov av fysioterapi, arbetsterapi, logopedi och neuropsykologisk rehabilitering.

Antikroppstitrar ska inte rutinmässigt styra behandling eller definiera återfall. Kliniska symtom tillsammans med EEG, MR eller cerebrospinalvätska är viktigare.

Överbryggande och underhållsbehandling

Efter akutbehandling används ofta en långsam prednisonnedtrappning eller periodiskt immunglobulin för att undvika tidigt återinsjuknande. Rituximab kan i sig fungera som överbryggande behandling. Pneumocystisprofylax, osteoporosprofylax, vaccination och kontroll av blodtryck och glukos övervägs utifrån steroidnivå och kombinerad immunsuppression.

Långvarig underhållsbehandling är inte nödvändig efter varje förstagångsinsjuknande. Den övervägs särskilt vid:

• Ett verifierat återfall.
• Svår första episod med hög risk för bestående skada.
• Känd antikropp med hög återfallsrisk.
• Kvarstående objektiv inflammatorisk aktivitet.
• Ofullständigt behandlad eller återkommande tumör.

Internationella experter föredrar ofta rituximab vid återkommande ytantikroppsassocierad encefalit; i en expertenkät valde 46 procent rituximab, 15 procent azatioprin och 12 procent mykofenolatmofetil. En empirisk behandlingstid på omkring 3 år, följd av omprövning och försök till utsättning, används ofta vid återkommande sjukdom, men tiden är godtyckligt vald och inte baserad på randomiserade studier [15].

Återfall

Återfall ska skiljas från fluktuation av kvarstående kognitiva symtom, infektion, sömnbrist, genombrottsanfall och läkemedelsbiverkningar. Verifiera om möjligt med EEG, MR eller cerebrospinalvätska.

Vid anti-NMDAR-encefalit var återfallsrisken 12 procent inom 2 år i den stora kohorten. Två tredjedelar av återfallen var mildare än den första episoden [9]. Ytantikroppsassocierade encefaliter har i retrospektiva material återfallsrisker omkring 10 till 35 procent, men siffrorna störs av korta uppföljningstider [15]. Återfallets fenotyp skiljer sig mellan tillstånden: vid LGI1-encefalit liknar återfallet ofta den första episoden, vid anti-NMDAR-encefalit är det vanligen mildare och vid CASPR2-encefalit kan bilden vara en annan [15]. Vid återfall ska även ny eller recidiverande tumör eftersökas.

Funktionsutfall och rehabilitering

Modified Rankin Scale underskattar ofta den kvarstående sjukdomsbördan. En patient kan vara självständig i basala aktiviteter men ändå ha uttalad störning av episodiskt minne, uppmärksamhet, mental uthållighet eller social funktion. En översikt av 146 utfallsstudier fann mortalitet på 6 till 19 procent och mycket varierande återfallsrisk. Kognitiva restsymtom, särskilt minnes- och uppmärksamhetsstörning, samt depression och ångest var vanliga även hos patienter med mRS 0 till 2 [19].

Vid anti-NMDAR-encefalit hade 81 procent gott funktionellt utfall efter 24 månader i en stor kohort, men förbättringen fortsatte i upp till minst 18 månader [9]. Rehabilitering och prognostisk rådgivning ska därför planeras långsiktigt. Återgång till studier, arbete och bilkörning behöver ofta ske stegvis.

LGI1-encefalit har vanligtvis god överlevnad och snabb anfallskontroll, men kvarstående verbal och visuell minnesstörning är vanlig. GABA-B-receptorencefalit har sämre prognos, huvudsakligen genom associerad lungcancer. Syndrom med intracellulära antigen har generellt sämre neurologiskt utfall på grund av irreversibel neuronal förlust.

Prognostiska faktorer

Faktorer som talar för bättre utfall är:

• Tidig diagnos och immunterapi.
• Snabb tumörresektion eller annan tumörbehandling.
• Antikropp mot neuronalt ytantigen.
• Lägre sjukdomsgrad utan intensivvårdsbehov.
• Tidigt svar på förstahandsbehandling.
• Tillgång till strukturerad neurorehabilitering.

Fördröjd behandling, status epilepticus, långvarig intensivvård, central hypoventilation, tumörprogress och antikroppar mot intracellulära antigen innebär sämre prognos. GAD65-associerad limbisk encefalit och epilepsi svarar ofta mindre fullständigt än andra ytantikroppsassocierade tillstånd och kan leda till kronisk läkemedelsresistent temporallobsepilepsi [6].

Källor

1. Graus F m.fl. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet Neurology 2016. PMID: 26906964
2. Graus F m.fl. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation 2021. PMID: 34006622
3. Dubey D m.fl. Autoimmune Encephalitis Epidemiology and a comparison to Infectious Encephalitis. Annals of Neurology 2018. PMID: 29293273
4. Kerstens J m.fl. Autoimmune Encephalitis and Paraneoplastic Neurologic Syndromes: A Nationwide Study on Epidemiology and Antibody Testing Performance. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation 2024. PMID: 39467237
5. Sechi E, Flanagan EP. Antibody-Mediated Autoimmune Diseases of the CNS: Challenges and Approaches to Diagnosis and Management. Frontiers in Neurology 2021. PMID: 34305787
6. Dade M m.fl. Neurological Syndromes Associated with Anti-GAD Antibodies. International Journal of Molecular Sciences 2020. PMID: 32456344
7. Van Steenhoven RW m.fl. Mimics of Autoimmune Encephalitis: Validation of the 2016 Clinical Autoimmune Encephalitis Criteria. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation 2023. PMID: 37582614
8. Ghimire P m.fl. Anti-LGI1, anti-GABABR, and Anti-CASPR2 encephalitides in Asia: A systematic review. Brain and Behavior 2020. PMID: 32783406
9. Titulaer MJ m.fl. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. The Lancet Neurology 2013. PMID: 23290630
10. Abboud H m.fl. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2021. PMID: 33649022
11. van Coevorden-Hameete MH m.fl. Detection and Characterization of Autoantibodies to Neuronal Cell-Surface Antigens in the Central Nervous System. Frontiers in Molecular Neuroscience 2016. PMID: 27303263
12. Flanagan EP m.fl. Autoimmune Encephalitis Misdiagnosis in Adults. JAMA Neurology 2023. PMID: 36441519
13. Valencia-Sanchez C m.fl. Brain dysfunction and thyroid antibodies: autoimmune diagnosis and misdiagnosis. Brain Communications 2021. PMID: 34061124
14. Blackman G m.fl. The clinical relevance of serum versus CSF NMDAR autoantibodies associated exclusively with psychiatric features: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Journal of Neurology 2022. PMID: 35790561
15. Abboud H m.fl. Autoimmune encephalitis: proposed recommendations for symptomatic and long-term management. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2021. PMID: 33649021
16. Banks SA, Sechi E, Flanagan EP. Autoimmune encephalopathies presenting as dementia of subacute onset and rapid progression. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2021. PMID: 33796145
17. Zammit F, Seront E. Neurological Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitors: A Practical Review. Pharmaceuticals 2024. PMID: 38675461
18. Cellucci T m.fl. Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation 2020. PMID: 31953309
19. Kvam KA m.fl. Outcome and Sequelae of Autoimmune Encephalitis. Journal of Clinical Neurology 2024. PMID: 38179628