Prolaktinom: utredning och behandling

Sammanfattning

Prolaktinom är ett prolaktinproducerande hypofysadenom som orsakar hypogonadism, infertilitet och galaktorré samt, vid större tumörer, synpåverkan och annan masseffekt. Diagnosen kräver både verifierad hyperprolaktinemi och en förenlig hypofyslesion. Graviditet, läkemedel, primär hypotyreos, njur- eller leversvikt, makroprolaktin och stjälkpåverkan måste beaktas. Vid stor tumör och oväntat måttligt prolaktin ska provet analyseras efter spädning för att utesluta hook-effekt. Hypofys-MR med kontrast är förstahandsundersökning, kompletterad med synfältsundersökning när tumören når eller komprimerar chiasma.

Kabergolin är vanligen förstahandsbehandling och normaliserar prolaktin samt krymper tumören hos de flesta patienter. Startdosen är vanligen 0,25 mg en till två gånger per vecka och titreras efter prolaktin, tumörstorlek och synfunktion. Behandling av ett makroprolaktinom med synpåverkan ska inledas skyndsamt och följas tätt. Transsfenoidal kirurgi är indicerad vid dopaminagonistresistens, intolerans, likvorré, otillräcklig snabb förbättring av synfunktionen eller apoplexi med neurooftalmologisk försämring. Kirurgi kan också erbjudas som primärt alternativ vid välavgränsat mikroprolaktinom eller intrasellärt makroprolaktinom på ett centrum med stor erfarenhet. Under graviditet sätts dopaminagonisten vanligen ut när graviditeten har bekräftats, men kvinnor med ett stort eller chiasmanära makroprolaktinom behöver en individualiserad plan.

Bakgrund och epidemiologi

Prolaktinom utgör omkring hälften av kliniskt diagnostiserade hypofysadenom. Uppskattad prevalens är cirka 50 per 100 000 invånare och incidensen cirka 3 till 5 per 100 000 personår [1]. Tumören klassificeras efter största diameter:

• mikroprolaktinom: mindre än 10 mm
• makroprolaktinom: minst 10 mm
• jätteprolaktinom: större än 40 mm

Mikroprolaktinom diagnostiseras framför allt hos premenopausala kvinnor, ofta i samband med menstruationsrubbning eller infertilitetsutredning. Hos män och postmenopausala kvinnor upptäcks prolaktinom oftare först när tumören är stor. Prolaktinom hos män är i genomsnitt större, mer invasiva och något oftare resistenta mot dopaminagonister [2,3].

De flesta prolaktinom är sporadiska. En liten andel ingår i ärftliga syndrom, främst multipel endokrin neoplasi typ 1 eller familjärt isolerat hypofysadenom. Misstänk genetisk predisposition vid debut i barn- eller ungdomsålder, jätteadenom hos en ung patient, flera endokrina tumörer eller familjeanamnes på hypofysadenom, hyperparatyreoidism eller pankreatiska neuroendokrina tumörer [2].

Patofysiologi

Prolaktinsekretionen från hypofysens laktotrofa celler hämmas toniskt av dopamin från hypotalamus via D2-receptorer. Ett prolaktinom frisätter prolaktin autonomt, medan andra sellära eller suprasellära processer kan höja prolaktin genom att störa dopamintransporten i hypofysstjälken.

Hyperprolaktinemi hämmar den pulsatila GnRH-frisättningen och därmed LH- och FSH-sekretionen. Följden blir anovulation och östrogenbrist hos kvinnor samt testosteronbrist och nedsatt spermatogenes hos män. Långvarig hypogonadism bidrar till minskad bentäthet och ökad frakturrisk. Tumörstorlek och invasivitet avgör risken för synpåverkan, hypopituitarism, kranialnervspåverkan och hypofysapoplexi.

Klinisk bild

Symtom på hormonell överproduktion

Hos premenopausala kvinnor är vanliga symtom:

• oligomenorré eller amenorré
• anovulatorisk infertilitet
• galaktorré
• nedsatt libido
• vaginal torrhet och dyspareuni
• symtom på östrogenbrist

Galaktorré saknas hos många patienter och är inte specifik för prolaktinom.

Hos män förekommer:

• nedsatt libido
• erektil dysfunktion
• infertilitet
• minskad skäggväxt, muskelmassa och fysisk ork
• gynekomasti och mer sällan galaktorré
• anemi och osteoporos vid långvarig hypogonadism

Hos män med prolaktinom normaliseras prolaktin med kabergolin hos omkring 80 procent, ofta med förbättring av synfält och gonadfunktion [4].

Postmenopausala kvinnor får inte menstruationsrubbning som varningssignal. Diagnosen ställs därför oftare vid huvudvärk, synpåverkan eller som ett incidentalom.

Symtom på masseffekt

Makroprolaktinom kan orsaka:

• huvudvärk
• synnedsättning eller bitemporal hemianopsi
• diplopi eller ögonmotorikstörning vid påverkan på sinus cavernosus
• hypopituitarism
• mer sällan hydrocefalus, likvorré eller intrakraniell hypertension

Plötslig intensiv huvudvärk, akut synnedsättning, ögonmuskelpares, medvetandepåverkan eller cirkulatorisk instabilitet väcker misstanke om hypofysapoplexi och kräver akut utredning, bedömning av kortisolaxeln och kontakt med neurokirurg.

Utredning och diagnostik

Inledande bedömning

Anamnesen ska omfatta menstruationer, fertilitet, graviditetsmöjlighet, libido, sexualfunktion, galaktorré, huvudvärk, synsymtom och läkemedel. Fråga även om njur- och leversjukdom, hypotyreossymtom, nyligen genomgånget epileptiskt anfall, bröstkorgsstimulering samt familjeanamnes på endokrina tumörer.

Status bör inkludera synskärpa, konfrontationssynfält, ögonmotorik, tecken på hypogonadism och galaktorré. Auskultera hjärtat före långvarig behandling med ergotderiverad dopaminagonist. Vid stor tumör ska tecken på andra hypofyshormonbrister aktivt eftersökas.

Prolaktinprovtagning

Prolaktin mäts med en metodspecifik referensgräns. Den övre referensgränsen ligger i många laboratorier kring 20 till 25 ng/mL, motsvarande ungefär 400 till 500 mIU/L, men laboratoriets egen gräns ska användas. Omräkningen mellan ng/mL och mIU/L är analysberoende, ofta cirka 1 ng/mL till 21 mIU/L [3].

Ett enstaka tydligt förhöjt värde kan räcka, men en lätt eller måttlig stegring bör verifieras. Ta om provet under lugna förhållanden, helst minst två timmar efter uppvaknande. Stress, fysisk aktivitet och själva venpunktionen kan ge en övergående stegring. Vid kvarstående tveksamhet kan prov tas efter vila via en redan anlagd venkateter.

Prolaktinnivån ska tolkas tillsammans med tumörstorleken:

Gränserna är vägledande och inte absoluta. Stjälkpåverkan ger oftast prolaktin under cirka 100 ng/mL, men överlappning förekommer. Ett litet hypofysincidentalom kan dessutom samexistera med läkemedelsutlöst hyperprolaktinemi.

Analytiska felkällor

Makroprolaktin är ett komplex av prolaktin och immunglobulin med låg biologisk aktivitet. Det kan ge laboratoriemässig hyperprolaktinemi utan motsvarande kliniska symtom. Analys efter polyetylenglykolutfällning bör övervägas vid asymtomatisk eller kliniskt diskordant hyperprolaktinemi. Makroprolaktin får inte automatiskt avfärdas om den kvarvarande monomera prolaktinnivån fortfarande är förhöjd [5].

Hook-effekt uppkommer när en mycket hög prolaktinkoncentration mättar antikropparna i en sandwichanalys och ger ett falskt lågt svar. Fenomenet är särskilt viktigt vid jätteadenom. Begär spädningsanalys om tumörstorleken och prolaktinnivån inte stämmer överens [1,3].

Biotin och heterofila antikroppar kan också interferera med vissa analyser. Diskutera med laboratoriet när klinik, bilddiagnostik och provsvar är oförenliga.

Basal laboratorieutredning

Utredningen bör omfatta:

• graviditetstest hos fertila kvinnor
• TSH och fritt T4
• kreatinin och skattad GFR
• leverprover vid misstänkt leversjukdom
• morgonkortisol, med kompletterande dynamisk testning vid behov
• IGF-1, eftersom blandsekretion av tillväxthormon och prolaktin förekommer
• LH, FSH och östradiol hos kvinnor när resultatet påverkar handläggningen
• morgontestosteron, LH och FSH hos män
• övrig hypofysutredning vid makroadenom eller klinisk misstanke om hypopituitarism

Bilddiagnostik och synundersökning

Hypofys-MR utförs med tunna koronala och sagittala T1- och T2-sekvenser före och efter gadolinium. Dynamisk kontrastserie kan förbättra påvisandet av mikroadenom [1]. Kontrastmedel används bara när nyttan överväger risken, särskilt under graviditet och vid avancerad njursvikt.

Formell perimetri ska utföras vid synsymtom eller om tumören når, lyfter eller komprimerar chiasma. Dokumentera även synskärpa och ögonmotorik. Vid akut synpåverkan krävs skyndsam neurooftalmologisk och neurokirurgisk bedömning.

flowchart TD
A["Verifierad hyperprolaktinemi"] --> B["Bedöm graviditet, läkemedel,<br>TSH, njur- och leverfunktion"]
B --> C["Klinik och prolaktin<br>fortsatt diskordanta"]
C -->|"Ja"| D["Analysera makroprolaktin<br>och överväg spädningsprov"]
C -->|"Nej"| E["Hypofys-MR"]
D --> E
E --> F["Förenlig hypofyslesion"]
F -->|"Nej"| G["Utred annan orsak<br>eller idiopatisk hyperprolaktinemi"]
F -->|"Ja"| H["Bedöm synfält och<br>övriga hypofysaxlar"]
H --> I["Fastställ mikro-, makro-<br>eller jätteprolaktinom"]
I --> J["Välj observation, dopaminagonist<br>eller kirurgi"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingsmål och val av strategi

Målen är att normalisera eller tydligt sänka prolaktin, återställa gonadfunktion och fertilitet, lindra galaktorré, bevara benhälsa, krympa tumören och skydda syn samt övrig hypofysfunktion.

Ett asymtomatiskt mikroprolaktinom utan behandlingskrävande hypogonadism kan följas utan tumörriktad behandling. Detta gäller särskilt efter menopaus, eftersom mikroprolaktinom sällan växer kliniskt betydelsefullt. Behandling behövs vanligen vid infertilitet, besvärande galaktorré, sexuell dysfunktion, hypogonadism, skelettpåverkan eller tumörtillväxt.

Makroprolaktinom behandlas i regel. Vid synpåverkan är kabergolin förstahandsval om det inte finns hypofysapoplexi med snabbt progredierande neurooftalmologiska bortfall eller annan indikation för akut kirurgi. Synfältet kan förbättras inom dagar efter effektiv behandling.

Dopaminagonister

Kabergolin är effektivare och tolereras bättre än bromokriptin. I en systematisk översikt minskade kabergolin risken för kvarstående hyperprolaktinemi, amenorré och galaktorré jämfört med bromokriptin [6]. Prolaktin normaliseras under dopaminagonistbehandling hos omkring 81 procent totalt, med högre andel vid mikroprolaktinom än vid stora invasiva tumörer [7].

Ta dosen till kvällen och tillsammans med mat för att minska illamående. Titrera långsammare vid mikroprolaktinom och snabbare vid makroprolaktinom med synhot. Svenska produktresuméer, tillgänglighet och eventuella förskrivningsbegränsningar måste kontrolleras eftersom de kan skilja sig från internationella riktlinjer.

Kontrollera prolaktin efter cirka 4 till 8 veckor vid okomplicerat mikroprolaktinom. Vid synhotande makroprolaktinom behövs tidigare kontroll av klinik, prolaktin och synfält. MR-tidpunkten styrs av utgångsläge och respons.

Biverkningar och säkerhet

Vanliga biverkningar är illamående, förstoppning, huvudvärk, trötthet, yrsel och ortostatisk hypotension. Långsam upptitrering, kvällsdos och intag tillsammans med mat förbättrar tolerabiliteten.

Informera patienten och gärna närstående om risken för impulskontrollstörning, exempelvis hypersexualitet, spelberoende, okontrollerat köpande, hetsätning eller repetitiva aktiviteter. Problemet kan uppstå även vid endokrinologiska doser och kan vara svårt för patienten att spontant berätta om [8]. Fråga aktivt före behandling och vid uppföljning. Dosreduktion kan hjälpa, men utsättning och byte till kirurgisk strategi kan krävas. Dopaminagonister kan sällsynt utlösa mani eller psykos. Samråd med psykiater är särskilt viktigt vid etablerad psykossjukdom.

Kliniskt betydelsefull kabergolinassocierad klaffsjukdom är mycket ovanlig vid prolaktinomdoser. En brittisk expertrekommendation föreslår ekokardiografi före behandling, efter fem år och därefter vart femte år vid högst 2 mg kabergolin per vecka, men årligen vid dos över 2 mg per vecka [9]. En populationsbaserad studie fann ingen ökad risk för hjärtsvikt eller klaffkirurgi vid lågdosbehandling [10]. Svensk praxis och produktresumé kan kräva annan kontrollfrekvens. Nytillkommet blåsljud eller kardiella symtom motiverar ekokardiografi oavsett dos.

Vid ett invasivt makroprolaktinom som eroderat skallbasen kan snabb tumörkrympning öppna en defekt och orsaka klar ensidig likvorré. Patienten ska instrueras att omedelbart söka vård vid nytillkommet vattenklart näsflöde. Tillståndet medför meningitrisk och kräver akut bedömning samt vanligen kirurgisk slutning.

Kirurgi

Endoskopisk eller mikroskopisk transsfenoidal kirurgi ska utföras av en erfaren hypofyskirurg. Indikationer är [1,2]:

• intolerans mot dopaminagonist
• otillräcklig prolaktinsänkning eller tumörkrympning trots optimerad behandling
• utebliven relevant förbättring av synfunktion inom cirka två veckor vid synhotande tumör
• spontan eller behandlingsutlöst likvorré
• apoplexi med progredierande synnedsättning eller kranialnervspåverkan
• cystisk tumör med otillräcklig läkemedelsrespons
• diagnostisk osäkerhet mellan prolaktinom och annan hypofystumör
• patientens informerade önskemål att undvika långvarig läkemedelsbehandling

Kirurgi kan diskuteras som primärbehandling vid ett välavgränsat mikroprolaktinom eller intrasellärt, icke-invasivt makroprolaktinom. En metaanalys rapporterade långvarig remission hos 67 procent efter kirurgi, jämfört med 34 procent efter utsättning av dopaminagonist. För mikroprolaktinom var motsvarande andel efter kirurgi 83 procent [7]. Resultaten kommer huvudsakligen från icke-randomiserade studier och påverkas starkt av patientselektion och kirurgisk erfarenhet. Makroadenom, suprasellär utbredning och invasion i sinus cavernosus minskar sannolikheten för kirurgisk remission betydligt [11].

Riskerna omfattar likvorläckage, meningit, diabetes insipidus och nytillkommen hypopituitarism. I erfarna centrum är allvarliga bestående komplikationer ovanliga, men risken ökar med tumörstorlek och invasivitet.

Dopaminagonistresistens och aggressiv tumör

Resistens definieras vanligen som utebliven normalisering av prolaktin och otillräcklig tumörkrympning, ofta mindre än 50 procent, trots högsta tolererade dopaminagonistdos. Innan resistens fastställs ska följsamhet, diagnos, laboratorieinterferens och faktisk dos kontrolleras.

Byt från bromokriptin till kabergolin och titrera kabergolin till högsta tolererade dos. Vid fortsatt otillräcklig kontroll bör kirurgi övervägas. Partiell resektion kan förbättra efterföljande läkemedelskänslighet och minska nödvändig dos [12].

Aggressivt prolaktinom innebär invasiv och kliniskt relevant tillväxt trots adekvat läkemedelsbehandling, kirurgi och vid behov strålbehandling. Hormonell resistens utan tumörprogress är inte i sig tillräcklig. Behandlingen centraliseras och kan omfatta upprepad kirurgi, stereotaktisk eller fraktionerad strålbehandling och temozolomid [13,14]. Strålbehandling ger ofta tumörkontroll men långsammare och mindre säker hormonell remission samt betydande långtidsrisk för hypopituitarism.

Fertilitet och graviditet

Dopaminagonister återställer ovulation hos flertalet kvinnor, ibland innan första menstruationen. Diskutera därför antikonception och graviditetsplanering redan vid behandlingsstart.

Inför graviditet ska tumörstorlek, avstånd till chiasma och behandlingsrespons vara dokumenterade. Ett stort suprasellärt makroprolaktinom bör helst ha krympt tydligt före konception. Kirurgisk reduktion kan övervägas om läkemedelsresponsen är otillräcklig.

När graviditet har bekräftats sätts dopaminagonisten vanligen ut vid mikroprolaktinom och intrasellärt makroprolaktinom. Prolaktin ska inte följas rutinmässigt under graviditet, eftersom nivån stiger fysiologiskt och inte avspeglar tumörtillväxt. Symtomgivande tillväxt förekommer hos cirka 2,4 procent med mikroprolaktinom, 21 procent med obehandlat makroprolaktinom och 4,7 procent efter tidigare kirurgi eller strålbehandling [15].

Vid nytt synsymtom eller ihållande svår huvudvärk utförs synfältsundersökning och vid behov MR utan gadolinium. Återinsatt dopaminagonist är förstahandsåtgärd vid tumörtillväxt. Kabergolin och bromokriptin har inte visat någon tydlig ökning av missbildningar eller missfall, men erfarenheten är störst för bromokriptin [3,15]. Kirurgi under graviditet är sällan nödvändig.

Amning är vanligen möjlig om ingen behandling behövs för att kontrollera en kvarvarande stor tumör. Efter avslutad graviditet och amning omvärderas prolaktin och tumörstatus.

Uppföljning och prognos

Vid dopaminagonistbehandling följs prolaktin tills normalisering eller stabil lägstanivå har uppnåtts. Därefter räcker ofta kontroll var 6:e till 12:e månad. Vid partiell respons, hög dos eller aggressiv tumör behövs tätare kontroller. Följ samtidigt menstruationer, sexualfunktion, fertilitet, galaktorré, synsymtom och tecken på hypopituitarism.

MR görs vanligen efter 3 till 6 månader vid makroprolaktinom och efter cirka ett år vid mikroprolaktinom om resultatet påverkar handläggningen. Vid stabilt prolaktin och tydlig tumörregress kan intervallen förlängas. Stigande prolaktin, nytillkommen huvudvärk eller synpåverkan motiverar tidigare bilddiagnostik. Synfält upprepas tills chiasmakompressionen och synfältsdefekten har förbättrats eller stabiliserats.

Bentäthetsmätning bör övervägas vid långvarig hypogonadism, tidigare lågenergifraktur eller andra riskfaktorer för osteoporos. Korrigera hypogonadismen när tumörbehandlingen inte återställer gonadfunktionen. Hos män bör testosteronsubstitution vanligen inte inledas innan effekten av prolaktinsänkningen har kunnat bedömas, såvida inte hypogonadismen är uttalad och substitutionen bedöms nödvändig. Vid fertilitetsönskemål används inte testosteron som fertilitetsbehandling.

Efter minst två års behandling kan ett utsättningsförsök övervägas om prolaktin är normalt på låg kabergolindos och MR visar att tumören har försvunnit eller krympt kraftigt utan närhet till chiasma. Sannolikheten för bestående remission är bäst vid mikroadenom, lågt prolaktin och ingen synlig tumörrest. Endast omkring en tredjedel har långvarig remission efter utsättning i sammanvägda studier [7]. Kontrollera prolaktin efter cirka tre månader, därefter var tredje till sjätte månad första året och sedan årligen om värdet förblir normalt. MR behövs vid tydligt stigande prolaktin eller återkommande symtom.

Efter kirurgi kontrolleras tidigt prolaktin, kortisol och natrium enligt lokalt hypofyskirurgiskt protokoll. Fullständig hypofysfunktion och hypofys-MR bedöms vanligen efter cirka tre månader. Även efter initial kirurgisk remission krävs långvarig årlig prolaktinkontroll eftersom sena recidiv förekommer.

Prognosen är mycket god för mikroprolaktinom och de flesta makroprolaktinom. Jätteprolaktinom kräver ofta långvarig behandling men kan krympa dramatiskt med kabergolin. Prognosen försämras vid invasivitet, dopaminagonistresistens, snabb tillväxt och metastaserande sjukdom.

Källor

1. Cozzi R m.fl. Italian Guidelines for the Management of Prolactinomas. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2023. PMID: 37171003
2. Petersenn S m.fl. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol 2023. PMID: 37670148
3. Inder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina 2022. PMID: 36013562
4. Duskin-Bitan H, Shimon I. Prolactinomas in males: any differences? Pituitary 2020. PMID: 31802331
5. Biagetti B m.fl. Macroprolactin: From laboratory to clinical practice. Endocrinol Diabetes Nutr 2022. PMID: 35232561
6. Wang AT m.fl. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2012. PMID: 22828169
7. Zamanipoor Najafabadi AH m.fl. Surgery as a Viable Alternative First-Line Treatment for Prolactinoma Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 31665485
8. Grall-Bronnec M m.fl. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf 2018. PMID: 28861870
9. Steeds RP m.fl. Echocardiography and monitoring patients receiving dopamine agonist therapy for hyperprolactinaemia: a joint position statement of the British Society of Echocardiography, the British Heart Valve Society and the Society for Endocrinology. Echo Res Pract 2019. PMID: 30825409
10. Stiles CE m.fl. Incidence of Cabergoline-Associated Valvulopathy in Primary Care Patients With Prolactinoma Using Hard Cardiac Endpoints. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33247916
11. Wright K m.fl. Determinants of Surgical Remission in Prolactinomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg 2021. PMID: 34325023
12. Urwyler SA, Karavitaki N. Refractory lactotroph adenomas. Pituitary 2023. PMID: 36928728
13. Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers 2022. PMID: 35892862
14. Valea A m.fl. Aggressive prolactinoma. Exp Ther Med 2022. PMID: 34934445
15. Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol 2015. PMID: 25805896