Lymeborrelios

Sammanfattning

Lymeborrelios är en fästingöverförd systemisk infektion orsakad av spiroketer inom komplexet Borrelia burgdorferi sensu lato, med möjlig påverkan på hud, nervsystem, hjärta och leder. Sjukdomen känns tidigt igen på erythema migrans, medan disseminerad infektion kan ge bland annat facialispares, radikulit, meningit, AV-block eller artrit. Diagnosen baseras på förenlig klinisk bild och epidemiologisk anamnes, där naturvistelse och insjuknande under borreliasäsongen vägs in, medan avsaknad av känt fästingbett inte utesluter infektion. Borreliaserologi, inklusive konvalescentserum vid uppföljning av facialispares, ska bedömas tillsammans med symtom och kliniskt förlopp och inte som ett isolerat fynd. De flesta manifestationer behandlas peroralt med doxycyklin eller amoxicillin, medan intravenöst ceftriaxon främst används vid svåra neurologiska bortfall, höggradigt AV-block eller borreliaartrit som inte svarat på peroral behandling.

Definition och terminologi

Grunddefinition

Lymeborrelios är en fästingöverförd, systemisk infektionssjukdom som orsakas av närbesläktade spiroketer inom komplexet Borrelia burgdorferi sensu lato. Bakteriegruppen benämns även Borreliella spp. Smittämnena överförs av fästingar inom Ixodes ricinus-komplexet.

Infektionen kan påverka flera organsystem, framför allt:

• hud
• nervsystem
• hjärta
• leder

Sjukdomens kliniska uttryck varierar beroende på vilket smittämne som orsakar infektionen, om bakterien har spridits från inokulationsstället och hur lång tid som förflutit sedan smittöverföringen. Tidiga symtom uppträder oftast under sommaren, men infektionen kan förbli kliniskt tyst tills den har utvecklats till disseminerad eller senare sjukdom.

Begreppen Lymeborrelios, Lymes sjukdom och Lymeborrelios avser samma sjukdom. På svenska används Lymeborrelios eller borrelios.

Etiologisk terminologi

Borrelia burgdorferi sensu lato betyder B. burgdorferi i vid bemärkelse och omfattar för närvarande omkring 20 närbesläktade borreliaarter. Human Lymeborrelios orsakas främst av fyra patogena arter:

När benämningen B. burgdorferi används utan tillägg kan den därför avse antingen hela artkomplexet eller, mer specifikt, B. burgdorferi sensu stricto. Sammanhanget måste beaktas.

Spiroketen är en mikroaerofil bakterie med litet genom och en ovanlig genomorganisation bestående av en linjär kromosom samt flera linjära och cirkulära plasmider. Genomet kodar för ett stort antal lipoproteiner, varav många uttrycks i bakteriens yttre membran och interagerar med den infekterade värden eller fästingvektorn. Bakterien är beroende av värden för en stor del av sin näringsförsörjning och saknar gener för igenkännbara toxiner.

Kliniska stadier

Lymeborrelios beskrivs traditionellt i tre stadier. Stadieindelningen anger infektionens utbredning och tidsmässiga förlopp.

Erythema migrans, ofta förkortat EM, är benämningen på den expanderande hudförändring som vanligen markerar den tidiga lokaliserade infektionen. Disseminerad infektion innebär att spiroketerna har spridits från det initiala infektionsstället till andra vävnader eller organsystem.

Historisk bakgrund till benämningen

Sjukdomen avgränsades som en egen klinisk entitet 1976 efter att ett geografiskt kluster av barn i Lyme i Connecticut hade bedömts ha juvenil reumatoid artrit. Det blev därefter tydligt att tillståndet var en multisystemsjukdom.

Erythema migrans hade beskrivits i Europa redan under tidigt 1900-tal och kopplats till bett av Ixodes ricinus. År 1982 isolerades en tidigare okänd spiroket från Ixodes scapularis och därefter från patienter med sjukdomen. Bakterien fick namnet Borrelia burgdorferi, och sjukdomen etablerades under benämningarna Lymes sjukdom och Lymeborrelios.

Etiologi och patogenes

Smittämne och taxonomi

Lymeborrelios orsakas av spiroketer inom komplexet Borrelia burgdorferi sensu lato, även benämnt Borreliella spp. Komplexet omfattar omkring 20 närbesläktade arter. Infektion hos människa orsakas framför allt av fyra patogena genospecies:

I Europa förekommer samtliga fyra genospecies. Den geografiska variationen har betydelse eftersom olika arter och bakteriestammar kan skilja sig i sjukdomsframkallande förmåga och benägenhet att spridas i värden.

Spiroketerna överförs av fästingar inom Ixodes ricinus-komplexet. Bakteriens ytstrukturer är centrala för samspelet med både fästingvektorn och den infekterade människan.

Mikrobiologiska egenskaper

B. burgdorferi är en svårodlad, mikroaerofil bakterie. Genomet är litet, omkring 1,5 Mb, och har en ovanlig organisation. Det består av en linjär kromosom på cirka 950 kb samt 17 till 21 linjära och cirkulära plasmider.

Trots det begränsade genomet finns sekvenser för fler än 100 kända eller förmodade lipoproteiner, vilket är ett mycket stort antal jämfört med de flesta andra organismer. Många av dessa gener är plasmidburna. Lipoproteinerna transporteras till det yttre lagret av bakteriens yttermembran, där de kommer i kontakt med fästingens eller människans vävnader och immunsystem. De är ofta immunframkallande och bidrar till bakteriens samspel med värden.

Bakterien har få proteiner med egen biosyntetisk funktion och är därför starkt beroende av värden för sin näringsförsörjning. Genomet innehåller inga sekvenser för identifierbara toxiner. Sjukdomsutvecklingen förklaras således inte av klassisk toxinproduktion, utan av infektionens lokalisering och spridning samt av värdens inflammatoriska och immunologiska svar.

Stamskillnader och virulens

Stammar av B. burgdorferi kan klassificeras genom flera genetiska typningssystem:

• variation i ytprotein C, OspC
• skillnader i den intergena regionen mellan 16S- och 23S-rRNA, benämnt RST eller IGS
• multilokustypning
• helgenomsekvensering

Dessa metoder visar att bakteriestammarna skiljer sig i sjukdomsframkallande förmåga. Helgenomtyp A, som inkluderar OspC-typ A och RST1-stammar, har det största pangenomet och flest plasmidkodade lipoproteiner. Denna typ har särskilt hög spridningsbenägenhet och betraktas därför som mer virulent. Sådana biologiska skillnader kan bidra till att infektionens förlopp och organengagemang varierar mellan patienter.

Lokal infektion, dissemination och persistens

Infektionen börjar vanligen lokalt i huden vid platsen för fästingbettet. Den typiska vävnadsmanifestationen är en expanderande hudförändring, erythema migrans. Efter dagar till veckor kan spiroketerna spridas till flera anatomiska områden. Spridd infektion kan engagera hud, nervsystem, hjärta och muskuloskeletala strukturer.

Neurologiskt engagemang kan omfatta hjärnhinnor, kranialnerver, nervrötter och perifera nerver. Nervpåverkan är ofta asymmetrisk. Vid perifer nervsjukdom talar elektrofysiologiska fynd för en primär axonal skada, och nervbiopsier kan visa axonal degeneration tillsammans med perivaskulär inflammation.

Efter en period av latent infektion kan sena manifestationer utvecklas månader eller år senare. Dessa kan omfatta intermittent eller kvarstående artrit, kronisk encefalopati, polyneuropati eller akrodermatit. Det kliniska sjukdomsuttrycket speglar därmed både spiroketens vävnadsspridning och värdens svar på infektionen.

Smittöverföring och epidemiologi

Smittväg

Lymeborrelios är en vektorburen infektion som överförs till människa via fästingbett. Exponeringen är därför kopplad till vistelse i naturmiljö där kontakt med fästingar kan ha förekommit.

Vid anamnestagning bör man aktivt efterfråga:

• vistelse i naturen före symtomdebut
• ungefärlig tidpunkt för möjlig exponering
• om patienten har noterat ett fästingbett

Avsaknad av ett noterat fästingbett utesluter inte möjlig exponering. Den epidemiologiska anamnesen bör därför inte begränsas till frågan om patienten säkert har sett eller avlägsnat en fästing. Fråga i stället konkret om naturvistelse under den tidsperiod som är relevant för den aktuella symtombilden.

Säsongsvariation

I svensk klinisk bedömning anges borreliasäsongen som mars till december. Under denna period bör möjlig borreliaexponering särskilt beaktas när symtombilden är förenlig med infektionen.

Säsongsuppgiften är ett stöd för sannolikhetsbedömningen och ska vägas samman med exponeringsanamnesen. Den bör inte användas som enda kriterium för att fastställa eller utesluta infektion.

Epidemiologisk anamnes i kliniken

Vid akut perifer facialispares bör infektiös orsak misstänkas om patienten insjuknar under borreliasäsong och har vistats i naturen under de senaste två månaderna före symtomdebut, särskilt om det samtidigt finns andra neurologiska symtom.

Den epidemiologiska bedömningen omfattar då två centrala komponenter:

Tidsfönstret på två månader avser den exponeringsperiod som bör efterfrågas i denna kliniska situation. Det ska inte likställas med en exakt inkubationstid för alla former av Lymeborrelios.

En riktad anamnes kan exempelvis formuleras: Har patienten vistats i skog, mark eller annan naturmiljö under de senaste två månaderna? Har patienten sett en fästing på huden eller avlägsnat någon? När skedde detta i förhållande till symtomdebuten?

Den epidemiologiska anamnesen är särskilt betydelsefull när den kliniska symtombilden i sig inte är specifik. Kombinationen av aktuell säsong, möjlig naturkontakt och förenliga symtom ger starkare stöd för misstanken än någon av uppgifterna bedömd för sig.

Kliniska manifestationer och sjukdomsstadier

Den kliniska bilden vid borrelios är varierande. I det aktuella kliniska sammanhanget framträder framför allt neurologisk sjukdom med perifer facialispares, radikulit, huvudvärk och sensoriska symtom. Frånvaro av känt fästingbett utesluter inte diagnosen.

Neurologiska manifestationer

Perifer facialispares kan vara en manifestation av borreliainfektion. Jämfört med Bells pares förekommer ofta samtidiga neurologiska symtom. Bedöm därför inte facialisparesen som ett isolerat fynd innan patienten har tillfrågats om andra neurologiska besvär.

Samtidiga manifestationer omfattar:

• Radikulit, ofta med smärta som klinisk ledtråd.
• Huvudvärk.
• Sensorisk påverkan, inklusive förändrad sensibilitet.
• Akut perifer facialispares tillsammans med något av ovanstående symtom.

Mer än hälften av patienterna med borreliaorsakad perifer facialispares har inte noterat något fästingbett. Ett ouppmärksammat eller bortglömt fästingbett har därför begränsat värde för att avfärda sjukdomen. Exponeringsanamnesen bör i stället även omfatta vistelse i naturen under de senaste två månaderna före symtomdebut.

Kliniskt sjukdomsskede vid neurologiska symtom

När borrelios ger facialispares, radikulit, huvudvärk eller sensorisk påverkan föreligger sjukdom med neurologiskt engagemang. Symtombilden kan vara mer eller mindre uttalad, och alla manifestationer behöver inte förekomma samtidigt. En facialispares utan anamnes på fästingbett kan fortfarande vara borreliaorsakad, särskilt om den debuterat under borreliasäsong och patienten vistats i naturen.

Det kliniska mönstret är viktigare än en enskild anamnestisk uppgift. Kombinationen av perifer facialispares och radikulit eller sensibilitetsstörning bör särskilt väcka misstanke om borreliaorsak. Om patienten saknar såväl relevant exponeringsanamnes som samtidiga neurologiska symtom är bilden mindre typisk för borrelios och mer förenlig med Bells pares.

Viktiga kliniska avgränsningar

Vid akut perifer facialispares ska samtidigt Ramsay Hunts syndrom övervägas. Följande fynd talar i stället för zoster oticus:

• Blåsor eller utslag på eller omkring örat, i hörselgången, på trumhinnan eller i gommen.
• Smärta i eller kring örat.
• Yrsel eller balansrubbning, förenligt med påverkan på nervus vestibularis.
• Hörselnedsättning eller tinnitus, förenligt med påverkan på nervus acusticus.

Blåsor förekommer hos mer än hälften av patienterna med Ramsay Hunts syndrom, medan smärta kring örat förekommer i de flesta fall. Avsaknad av synliga blåsor utesluter därför inte detta tillstånd. Öronstatus och riktat neurologstatus är viktiga delar av den kliniska bedömningen när en facialispares kan vara orsakad av infektion.

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostiken styrs av dominerande manifestation, sjukdomsförlopp och epidemiologisk exponering. Eftersom borrelios kan drabba hud, nervsystem, hjärta och leder bör diagnosen inte ställas enbart utifrån ospecifika symtom eller en isolerad laboratorieavvikelse. Efterfråga bostadsort, yrke, resor och fritidsaktiviteter som kan innebära fästingexponering. Beakta samtidigt att flera fästingöverförda infektioner kan förekomma i samma geografiska område och att samtidig infektion är möjlig.

Neurologiska manifestationer

Perifer facialispares är den vanligaste neurologiska komplikationen vid borrelios. Den viktigaste differentialdiagnosen vid isolerad ensidig pares är idiopatisk perifer facialispares, Bells pares. Bilateral facialispares talar tydligare för neuroborrelios eftersom detta förekommer i omkring hälften av borreliosfallen med facialisneuropati men är ovanligt vid idiopatisk Bells pares.

Neurologiskt engagemang vid borrelios är ofta asymmetriskt och kan även ge radikuloneurit, polyneuropati eller multipla mononeuropatier. Vid elektroneurografi och elektromyografi kan bilden tala för en primär axonal nervskada, men detta fynd är inte i sig specifikt för borrelios.

Vid huvudvärk, feber, fokalneurologiska fynd, kramper eller snabbt sjunkande medvetandegrad måste andra allvarliga tillstånd övervägas:

• bakteriell meningit
• viral encefalit
• hjärnabscess
• subduralhematom
• trombos i sinus sagittalis superior
• akut disseminerad encefalomyelit

Nackstyvhet talar för meningit men avgör inte etiologin. Uttalade fokalneurologiska bortfall, kramper eller medvetandepåverkan kräver bredare akut neurologisk och infektiös differentialdiagnostik än enbart utredning för neuroborrelios.

Fästingburen återfallsfeber kan ge Bells pares och därmed feldiagnostiseras som borrelios i områden där båda infektionerna förekommer. Infektion med Borrelia miyamotoi kan dessutom förekomma samtidigt med Lymeborrelios.

Feber och systemiska symtom

Vid feber, huvudvärk, muskelvärk och andra ospecifika allmänsymtom bör andra vektorburna infektioner vägas in utifrån resmål och exponering.

Periodiskt återkommande feber eller en långvarig sammanhängande feberepisod med ospecifika allmänsymtom bör särskilt väcka misstanke om återfallsfeber. Samtidiga infektioner kan förekomma, varför ett fynd som talar för borrelios inte automatiskt utesluter annan fästingöverförd sjukdom.

Ledmanifestationer

Borreliartrit uppträder vanligen som återkommande monoartrit eller oligoartrit i knä eller andra stora leder. Tidiga intermittenta led- och muskelsmärtor utan objektiv artrit bör skiljas från senare inflammatorisk ledsjukdom.

Anamnes och riktade laboratorieundersökningar används för att skilja dessa tillstånd åt. Vid misstänkt borreliartrit är uttalad IgG-antikroppsreaktion vanlig, men den kliniska ledmanifestationen måste överensstämma med diagnosen.

Utredning och diagnostiska kriterier

Strukturerad bedömning vid perifer facialispares

Vid perifer facialispares bör utredningen kombineras med standardiserad dokumentation av paresens svårighetsgrad och dess utveckling över tid. Bedöm paresgraden med någon av följande skalor:

• Sunnybrook Facial Grading System
• House-Brackmann-skalan

Dokumentera även förekomst av smärta och om paresen visar regress. Samma skala bör användas vid efterföljande bedömningar så att förändringen kan värderas på ett jämförbart sätt.

Tidsstyrd diagnostisk uppföljning

Konvalescentserum

Konvalescentserum för borrelia tas vid uppföljningen efter 2 månader. Provtagningen ingår i den diagnostiska bedömningen vid facialispares och ska värderas tillsammans med det kliniska förloppet, särskilt paresgrad, smärta och eventuell regress.

Några laboratoriemässiga gränsvärden eller specificerade serologiska diagnoskriterier anges inte i denna handläggningsmodell. Ett provsvar bör därför inte ersätta den strukturerade kliniska bedömningen eller uppföljningen av paresens utveckling.

När diagnosen eller orsaken behöver omprövas

Utebliven förbättring är en central signal om att den initiala diagnostiska bedömningen behöver breddas. Vid Bellpares förväntas muskelfunktionen åtminstone delvis ha återkommit inom 4 till 6 månader. Följande fynd motiverar fortsatt eller fördjupad utredning:

• utebliven regress vid kontroll efter 2 månader
• kvarstående smärta efter 2 månader
• ingen partiell återkomst av muskelfunktion inom 4 till 6 månader
• kvarstående pares längre än 6 månader
• utveckling av synkinesier
• kvarstående smärta trots genomförd utredning

Vid utebliven regress eller kvarstående smärta efter två månader bör patienten bedömas på ÖNH-mottagning. Om paresen inte har börjat förbättras efter fyra månader ska utredning initieras för att utesluta bakomliggande organisk orsak. Kvarstående besvär efter sex månader handläggs först efter att patienten är färdigutredd.

Behandling

Val av antibiotika och administrationssätt

De flesta manifestationer av Lymeborrelios kan behandlas peroralt. Intravenös behandling används främst vid svåra objektiva neurologiska bortfall, höggradigt AV-block och borreliaartrit som inte svarat på peroral behandling.

Doxycyklin är förstahandsalternativ vid tidig borrelios hos icke-gravida vuxna och barn från 9 års ålder. Behandlingen har även effekt mot Anaplasma phagocytophilum, Borrelia miyamotoi och Borrelia mayonii, som kan överföras av samma fästing. Amoxicillin är ett alternativ, särskilt för yngre barn och under graviditet. Cefuroximaxetil kan användas vid penicillinallergi. Erytromycin eller närbesläktade makrolider är ett alternativ i senare hand. Första generationens cefalosporiner, exempelvis cefalexin, är inte effektiva.

Behandlingstid efter manifestation

Vid svåra objektiva neurologiska manifestationer ges vanligen ceftriaxon intravenöst i 14 till 28 dagar. Cefotaxim eller bensylpenicillin under samma behandlingstid är alternativ. Vid akut neuroborrelios har europeiska studier visat jämförbara resultat med peroralt doxycyklin och intravenös antibiotikabehandling. Peroralt doxycyklin kan därför användas vid mindre allvarliga neurologiska manifestationer, exempelvis isolerad perifer facialispares eller okomplicerad borreliameningit.

Vid höggradigt AV-block eller PR-intervall över 0,3 sekunder rekommenderas intravenös antibiotika under åtminstone en del av behandlingsperioden samt hjärtövervakning. När höggradigt AV-block inte längre föreligger kan behandlingen slutföras peroralt. Permanent pacemaker behövs vanligen inte.

Borreliaartrit

Borreliaartrit utan samtidig neurologisk sjukdom behandlas initialt med doxycyklin eller amoxicillin peroralt i 30 dagar. Vid ofullständigt svar kan en andra 30-dagars peroral antibiotikakur vara framgångsrik. Vid minimalt eller uteblivet svar på peroral behandling ges ceftriaxon intravenöst i 28 dagar.

Om ledinflammationen kvarstår i månader eller år trots både peroral och intravenös antibiotika bör fortsatt antibiotikabehandling inte vara huvudstrategin. Behandling med NSAID, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel eller synovektomi kan då övervägas.

Behandlingsreaktion och kvarstående symtom

Omkring 15 procent får en Jarisch-Herxheimer-liknande reaktion under behandlingens första 24 timmar. Mer än 90 procent av patienterna med tidig borrelios får ett tillfredsställande behandlingsresultat med rekommenderade behandlingsregimer. Kvarstående symtom efter avslutad behandling innebär inte i sig kvarstående infektion. Objektiva tecken på behandlingssvikt eller återfall är ovanliga, och förnyad behandling behövs vanligen inte.

Enstaka patienter kan behöva en andra antibiotikakur, men det finns ingen indikation för flera upprepade eller långvariga antibiotikakurer. Behandling av asymtomatisk infektion är oklar. Gravida behandlas enligt sjukdomens kliniska manifestation med graviditetsanpassat antibiotikaval.

Uppföljning, prognos och kvarstående symtom

Klinisk uppföljning vid facialispares

Uppföljningen efter neuroborrelios med perifer facialispares ska framför allt inriktas på återhämtning av ansiktsmotoriken, tidsförloppet och kvarstående funktionsnedsättning. Prognosen påverkas tydligt av om paresen var inkomplett eller komplett vid insjuknandet.

Vid varje uppföljning bör det framgå om:

• aktiv rörelseförmåga har återkommit eller förbättrats
• paresen fortfarande är komplett
• förbättringen fortskrider över tid
• medrörelser, smärtsamma kontraktioner eller muskelatrofi har utvecklats
• krokodiltårar förekommer
• kvarstående symtom motiverar bedömning av ett team för facialispares

Förloppet ska värderas i relation till paresens ursprungliga svårighetsgrad. En patient med bevarad rörelseförmåga vid debut har en annan förväntad återhämtning än en patient med fullständig paralys.

Förväntad återhämtning

Att fullständig funktion inte har återkommit efter sex veckor innebär således inte att tillståndet är stationärt. Framför allt efter en komplett pares kan ytterligare förbättring ske under lång tid. Prognosbedömningen bör därför omfatta både graden av återhämtning och om förbättringen fortfarande fortskrider.

Vid inkomplett pares är prognosen generellt god. Majoriteten återgår till normal ansiktsfunktion inom fyra till sex veckor. Vid komplett pares är förloppet mer osäkert. Hälften återhämtar sig inom sex veckor, medan återstående patienter kan förbättras successivt under upp till ett år. I denna senare grupp förekommer ofta kvarstående besvär av varierande grad.

Kvarstående symtom och defektläkning

Resttillstånd efter facialispares kan bestå av flera olika motoriska och autonoma symtom:

• Synkinesier, det vill säga ofrivilliga medrörelser när patienten aktiverar en annan del av ansiktsmuskulaturen
• Smärtsamma kontraktioner i ansiktsmuskulaturen
• Muskelatrofi
• Krokodiltårar, med tårflöde utlöst i samband med födointag

Kvarstående besvär ska inte enbart beskrivas som fortsatt pares. Ange vilken typ av restsymtom patienten har, hur uttalade de är och om de fortfarande förbättras. Detta är särskilt viktigt eftersom patienten kan ha återfått viss rörelseförmåga men ändå ha betydande defektläkning med synkinesier eller smärtsamma kontraktioner.

När specialistbedömning behövs

Vid inkomplett läkning bör patienten remitteras till ett team för facialispares, exempelvis vid en plastikkirurgisk enhet med sådan kompetens. Remiss är aktuell när återhämtningen inte blir fullständig eller när restsymtom medför kvarstående funktionsproblem.

Symtom som hörselnedsättning eller vestibulärt bortfall är särskilt viktiga att uppmärksamma eftersom de talar för en annan eller samtidig genes, framför allt Ramsay Hunts syndrom. Patienter med detta syndrom har större risk för bestående hörselnedsättning, vestibulärt bortfall och defektläkning av ansiktsförlamningen, särskilt om paresen varit komplett. Ett sådant förlopp bör därför inte utan förnyad klinisk värdering tillskrivas genomgången neuroborrelios.