Sammanfattning

Human granulocytär anaplasmos är en fästingburen infektion orsakad av den obligat intracellulära bakterien Anaplasma phagocytophilum. I Europa överförs den främst av Ixodes ricinus. Infektionen är sannolikt underdiagnostiserad i Sverige och övriga Europa eftersom många infektioner är asymtomatiska eller milda, samtidigt som den kliniska bilden är ospecifik [1,2]. Typisk sjukdom är en akut feber med huvudvärk, muskelvärk och uttalad sjukdomskänsla 5 till 14 dagar efter möjlig fästingexponering. Leukopeni eller lymfopeni, trombocytopeni och måttligt förhöjda aminotransferaser är viktiga diagnostiska ledtrådar. Hudutslag är ovanligt.

PCR på EDTA-blod är förstahandsmetod tidigt i sjukdomsförloppet och bör tas före antibiotikastart, men behandling får inte fördröjas i väntan på provsvar. Mikroskopi kan påvisa morulae i neutrofiler, men ett negativt utstryk utesluter inte anaplasmos. Serologi är ofta negativ under första sjukdomsveckan och används främst för retrospektiv bekräftelse genom fyrfaldig IgG-titerstegring i parade serumprov [3,4].

Doxycyklin 100 mg peroralt eller intravenöst två gånger dagligen är förstahandsbehandling för vuxna. Barn behandlas också i första hand med doxycyklin. Tio dagars behandling är en väl etablerad standard, även om optimal behandlingstid inte har fastställts i randomiserade studier [5,6]. Klinisk förbättring och feberfrihet förväntas vanligen inom 24 till 48 timmar. Utebliven förbättring bör föranleda förnyad diagnostisk bedömning, särskilt avseende babesios, annan fästingburen infektion, bakteriell sepsis eller icke-infektiös sjukdom. Svår anaplasmos kan ge chock, akut njurskada, akut respiratoriskt sviktsyndrom, myokardit, neurologisk påverkan och sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos. Hög ålder, immunosuppression och fördröjd doxycyklinbehandling ökar risken för ett komplicerat förlopp [7,8].

Bakgrund och epidemiologi

Etiologi och smittvägar

Anaplasma phagocytophilum är en liten gramnegativ bakterie inom familjen Anaplasmataceae. Den saknar flera klassiska cellväggskomponenter och kan endast föröka sig intracellulärt. Hos människa infekterar den framför allt neutrofila granulocyter, där bakterierna bildar intracellulära ansamlingar, morulae.

I Europa är I. ricinus den viktigaste vektorn. Bakterien förekommer i komplexa enzootiska kretslopp mellan fästingar och däggdjur. Europeiska stammar uppvisar betydande genetisk variation, och alla varianter som påvisas i fästingar eller djur förefaller inte ha samma förmåga att orsaka human sjukdom [1]. Det försvårar tolkningen av såväl prevalensstudier i fästingar som human seroepidemiologi.

Smitta sker huvudsakligen genom bett av en infekterad fästing. Nordamerikanska data talar för att överföring vanligen kräver att fästingen varit fäst i ungefär 24 till 48 timmar, men säkra artspecifika tidsgränser för europeiska I. ricinus saknas [3]. Frånvaro av känt fästingbett har lågt negativt prediktivt värde. Bettet är ofta smärtfritt, och upp till en fjärdedel eller mer av patienterna minns inte någon fästingexponering [7].

Sällsynta alternativa smittvägar är:

Transfusion av erytrocyter eller trombocyter.
Vertikal eller perinatal överföring.
Direkt exponering för infekterat blod, även om vissa rapporterade smittkluster senare har ifrågasatts.

Transfusionsöverföring är dokumenterad även efter leukocytreduktion [9]. Experimentella data visar att leukocytreduktion minskar mängden bakterier men inte säkert eliminerar smittrisken [10]. Anaplasmos bör därför övervägas vid oförklarad feber, cytopenier och leverpåverkan efter transfusion, särskilt hos immunsupprimerade patienter.

Förekomst i Sverige och Europa

Kliniskt diagnostiserad human anaplasmos är betydligt ovanligare i Europa än i Nordamerika, trots att A. phagocytophilum regelbundet påvisas i europeiska fästingar och att serologiska studier visar tidigare exponering hos människor. I en europeisk översikt uppskattades den genomsnittliga seroprevalensen till omkring 8 procent, men resultaten varierade kraftigt mellan populationer, laboratoriemetoder och geografiska områden [1]. Enstaka svenska seroepidemiologiska studier har rapporterat högre seroprevalens i fästingexponerade populationer. En del personer med serokonversion har inte utvecklat någon tydlig sjukdom, vilket stöder att subklinisk infektion är vanlig.

Den låga frekvensen diagnostiserade europeiska fall kan bero på flera faktorer:

Mild eller asymtomatisk infektion.
Bristande klinisk misstanke.
Provtagning för sent för känslig PCR-diagnostik.
Avsaknad av konvalescentserum.
Variation i humanpatogenicitet mellan bakteriestammar.
Att anaplasmos förväxlas med virusinfektion eller annan fästingburen sjukdom.

I en nordisk prospektiv uppföljning av personer som sökte vård efter fästingbett var nytillkommen exponering för andra fästingburna agens än borrelia ovanlig och den kliniska bilden vanligen mild [11]. Resultatet talar inte emot att svår anaplasmos förekommer, men visar att den absoluta risken efter ett enskilt fästingbett är låg.

Sjukdomen uppträder huvudsakligen under vår, sommar och tidig höst, parallellt med fästingaktivitet och mänsklig utomhusexponering. Yrkesmässig eller fritidsrelaterad exponering i skog och mark ökar risken. Jägare, skogsarbetare, lantbrukare, veterinärer och personer som ofta vistas i fästingmiljöer är överrepresenterade i serologiska studier [1,12].

Patofysiologi

Efter inokulation sprids bakterien hematogent och infekterar neutrofila granulocyter. Den binder till värdcellens yta, tas upp i membranbundna vakuoler och förökar sig utan att vakuolen fusionerar normalt med lysosomer. Bakterien påverkar neutrofilens oxidativa svar, migration, signalering och apoptos. Morulae motsvarar kolonier av bakterier i sådana intracellulära vakuoler.

Organskadan förklaras inte enbart av bakteriemängden. Experimentella och kliniska data talar för att dysreglerad immunaktivering med bland annat interferon-gamma, interleukin-10 och makrofagaktivering har stor betydelse [8]. Detta förklarar varför svår sjukdom kan ge utbredd inflammation och multiorgansvikt trots relativt låg bakteriemängd.

Cytopenierna är multifaktoriella. Förbrukning, perifer sekvestration, inflammatorisk benmärgshämning och i svåra fall hemofagocytos kan bidra. Leverpåverkan är vanligen mild till måttlig men kan vid svår sjukdom ingå i multiorgansvikt. Immunologisk dysreglering och nedsatt neutrofilfunktion kan även öka mottagligheten för sekundära infektioner.

Vid uttalad hyperinflammation kan anaplasmos utlösa sekundär hemofagocyterande lymfohistiocytos, HLH. Tillståndet ska misstänkas vid ihållande feber, snabbt progredierande cytopenier, splenomegali, mycket högt ferritin, hypertriglyceridemi, hypofibrinogenemi eller organsvikt [13].

Klinisk bild

Inkubation och typisk presentation

Inkubationstiden är vanligen 5 till 14 dagar, men intervall upp till ungefär 21 dagar har rapporterats [3,4]. Debuten är ofta abrupt.

De vanligaste symtomen är:

Feber, ofta hög.
Frossa.
Huvudvärk.
Uttalad trötthet och sjukdomskänsla.
Muskelvärk och ibland ledvärk.
Aptitlöshet.
Illamående, kräkningar, buksmärta eller diarré.

I en systematisk genomgång av 110 publicerade patienter hade 90 procent feber, 59 procent allmänsymtom, 42 procent muskelvärk och 37 procent huvudvärk. Minst ett gastrointestinalt symtom förekom hos 56 procent [7]. Materialet bestod huvudsakligen av fallrapporter och fallserier, varför svåra och atypiska förlopp sannolikt var överrepresenterade.

Hudutslag är ovanligt vid isolerad anaplasmos. Tidigare kohorter har rapporterat utslag hos omkring 6 till 10 procent, medan det förekom hos 17 procent i den systematiska genomgången av publicerade fall [7]. Erythema migrans talar i första hand för samtidig borrelios. Petechier bör väcka misstanke om uttalad trombocytopeni, annan rickettsios, meningokockinfektion eller koagulationsrubbning.

Statusfynden är ofta sparsamma i förhållande till patientens sjukdomskänsla. Hepatosplenomegali, lymfkörtelförstoring och fokala neurologiska fynd är ovanliga och bör leda till breddad differentialdiagnostik.

Laboratoriebild

Den mest karakteristiska kombinationen är akut feber tillsammans med leukopeni eller lymfopeni, trombocytopeni och måttlig transaminasstegring.

Laboratoriefynd	Typiskt mönster	Klinisk betydelse
Leukocyter	Leukopeni, relativ granulocytos, vänsterförskjutning och lymfopeni	Kan normaliseras efter första sjukdomsveckan
Trombocyter	Mild till uttalad trombocytopeni	Vanligaste cytopenin, mycket lågt värde talar för svår sjukdom eller HLH
Hemoglobin	Vanligen normalt eller lätt sänkt	Uttalad hemolytisk anemi talar mer för babesios
ASAT och ALAT	Ofta måttligt förhöjda, ibland 2 till 4 gånger övre referensgränsen	Uttalad stegring kan ses vid chock, rhabdomyolys eller svår systemsjukdom
CRP	Ofta förhöjt	Ospecifikt men kan vara uttalat
LD	Kan vara förhöjt	Höga nivåer har associerats med svår sjukdom
Kreatinin	Normalt vid okomplicerad infektion	Stegring kan bero på dehydrering, sepsis, rhabdomyolys eller akut njurskada
Ferritin	Normalt till måttligt förhöjt	Mycket högt värde bör väcka misstanke om HLH
Natrium	Lätt hyponatremi kan förekomma	Ospecifikt

I den systematiska fallgenomgången förekom trombocytopeni hos 72 procent, leukopeni hos 46 procent och anemi hos 30 procent. Förhöjt ASAT rapporterades hos 57 procent [7]. I en äldre kohort med 41 laboratorieverifierade fall var feber universell och cytopenier vanliga. Högre ålder, anemi, uttalad relativ neutrofili, lymfopeni och morulae i neutrofiler var associerade med svårare sjukdom [14].

Normala blodvärden utesluter inte infektion. Cytopenier kan saknas tidigt, ha normaliserats vid sen presentation eller vara mindre uttalade vid mild europeisk sjukdom.

Svår och atypisk sjukdom

De flesta infektioner är milda eller subkliniska, men omkring en tredjedel av diagnostiserade nordamerikanska patienter har behövt sjukhusvård och cirka 7 procent intensivvård. Rapporterad mortalitet i populationsbaserade material är omkring 0,6 procent [8]. Fallserier och publicerade fallrapporter ger högre mortalitet på grund av selektion av komplicerade fall.

Allvarliga manifestationer omfattar:

Sepsis och cirkulatorisk chock.
Akut hypoxemisk andningssvikt och akut respiratoriskt sviktsyndrom.
Akut njurskada.
Hepatit eller mer sällan leversvikt.
Disseminerad intravasal koagulation.
Rhabdomyolys.
Myokardit eller myoperikardit.
Encefalopati, meningit, encefalit, krampanfall eller fokalneurologi.
Sekundär HLH.
Sekundära bakteriella eller invasiva svampinfektioner.

Neurologisk anaplasmos är sällsynt. Huvudvärk är vanligt, men meningit och encefalit utgör undantag. Likvor kan visa lätt lymfocytär pleocytos med normalt glukos och normalt eller lätt förhöjt protein, men kan också vara helt normal [15]. Vid neurologisk påverkan måste framför allt TBE, neuroborrelios, herpesencefalit, bakteriell meningit, stroke och metabol encefalopati uteslutas.

Respiratoriska komplikationer är ovanliga men potentiellt dödliga. Publicerade fall beskriver pneumonit, pleuravätska och akut respiratoriskt sviktsyndrom, särskilt hos äldre patienter med fördröjd behandling [16].

Riskfaktorer för svårt förlopp

Följande faktorer bör sänka tröskeln för inläggning och empirisk behandling:

Hög ålder.
Immunsuppressiv behandling.
Hematologisk malignitet eller annan aktiv cancer.
Organtransplantation.
Avancerad njursjukdom.
Dåligt reglerad diabetes.
Aspleni.
Fördröjd adekvat antibiotikabehandling.
Uttalade cytopenier.
Medvetandepåverkan.
Hypotension, hypoxemi eller stigande laktat.
Kraftigt förhöjt kreatinin, ASAT, LD eller ferritin.

I en systematisk genomgång av publicerade fall var mortaliteten 18 procent bland immunsupprimerade och 4 procent bland immunkompetenta patienter, men estimaten är osäkra på grund av små grupper och publikationsbias [7]. Fördröjd doxycyklinbehandling i mer än 48 timmar har återkommande beskrivits bland patienter med dödlig eller komplicerad sjukdom.

Utredning och diagnostik

När diagnosen ska misstänkas

Anaplasmos bör övervägas hos en patient med akut feber under fästingsäsong om minst en av följande omständigheter föreligger:

Känd eller sannolik vistelse i fästingmiljö under de senaste tre veckorna.
Fästingbett, även utan lokal hudreaktion.
Leukopeni, lymfopeni eller trombocytopeni.
Förhöjda aminotransferaser utan annan tydlig förklaring.
Feber och cytopenier med negativa rutinodlingar.
Feber som inte svarar på betalaktamantibiotika.
Feber efter blodtransfusion.
Misstänkt fästingburen sjukdom med systempåverkan.

Avsaknad av utslag eller känt fästingbett ska inte minska misstanken om laboratoriebilden är typisk.

Initial provtagning

Initial utredning bör anpassas till sjukdomsgrad men omfattar vanligen:

Blodstatus med differentialräkning.
CRP.
Natrium, kalium, kreatinin och leverstatus.
LD, bilirubin och haptoglobin vid anemi eller misstänkt hemolys.
Kreatinkinas vid uttalad muskelvärk eller njurpåverkan.
PK(INR), APTT, fibrinogen och D-dimer vid blödning eller svår systemsjukdom.
Ferritin och triglycerider vid misstanke om HLH.
Blododlingar före antibiotika hos febril eller allmänpåverkad patient.
PCR för A. phagocytophilum i EDTA-blod.
Blodutstryk med specifik frågeställning om morulae och blodparasiter.
Akutserum för anaplasmaserologi, med planerat konvalescentprov.
Riktad diagnostik för andra fästingburna infektioner utifrån klinik och epidemiologi.

Vid uttalad anemi, ikterus eller hemolys ska blodutstryk och PCR för babesios övervägas. Vid erythema migrans handläggs samtidig borrelios kliniskt. Vid meningit eller encefalit görs lumbalpunktion om inte kontraindikation föreligger, men blod-PCR är fortfarande den viktigaste specifika anaplasmaanalysen.

PCR

PCR på helblod är förstahandsmetod under den akuta fasen. Känsligheten är högst under de första sjukdomsdagarna och minskar när bakteriemin avtar eller doxycyklin har påbörjats. I en jämförande studie var PCR-positiviteten högst dag 0 till 4 och sjönk därefter. PCR identifierade samtliga fall som var positiva vid mikroskopi och dessutom flera infektioner med negativt blodutstryk [4].

Praktiska principer:

Ta EDTA-blod före första antibiotikados om detta kan ske utan behandlingsfördröjning.
Ett positivt artspecifikt PCR-resultat i rätt kliniskt sammanhang bekräftar aktiv infektion.
Ett negativt resultat utesluter inte anaplasmos, särskilt efter antibiotikastart eller sent i förloppet.
Upprepad PCR efter klinisk utläkning behövs normalt inte.
PCR på borttagen fästing ersätter inte patientdiagnostik och rekommenderas inte som underlag för behandling.

Mikroskopi

Wright-, Giemsa- eller May-Grünwald-Giemsa-färgat perifert blodutstryk kan visa morulae i neutrofiler. Fyndet är starkt stödjande men inte fullständigt artspecifikt. Känsligheten varierar med bakteriemängd, sjukdomsdag, preparatkvalitet och undersökarens erfarenhet. Rapporterade sensitivitetstal varierar från omkring 20 till 80 procent [6,13,14].

Morulae kan försvinna snabbt efter doxycyklinbehandling. Ett negativt utstryk får därför aldrig användas för att avskriva diagnosen. Vid stark misstanke kan granskning av buffy coat öka utbytet.

Serologi

Indirekt immunfluorescens är den vanligaste serologiska metoden. Antikroppar saknas ofta under första sjukdomsveckan. Ett negativt akutprov har därför låg känslighet. Diagnosen bekräftas serologiskt genom en minst fyrfaldig ökning av specifik IgG-titer mellan akutprov och konvalescentprov, vanligen taget efter 2 till 4 veckor [1,6].

Ett isolerat positivt IgG-resultat kan avspegla tidigare infektion. Antikroppar kan kvarstå i flera år. IgM är mindre specifikt och bör inte ensamt ligga till grund för diagnos. Tidig antibiotikabehandling och immunosuppression kan dämpa antikroppssvaret.

Metod	Bäst tidpunkt	Styrka	Viktig begränsning
PCR i EDTA-blod	Första sjukdomsveckan, före antibiotika	Bästa metoden för aktiv tidig infektion	Känsligheten minskar efter doxycyklin och senare i förloppet
Blodutstryk	Akut fas, före antibiotika	Snabbt och kan samtidigt påvisa Babesia	Otillräcklig känslighet, kräver erfaren bedömare
Akutserologi	Vid första provtagningen	Ger baslinje för parad serologi	Ofta negativ tidigt
Konvalescentserologi	Efter 2 till 4 veckor	Fyrfaldig IgG-stegring bekräftar infektion	Retrospektiv diagnostik
Odling	Speciallaboratorium eller forskning	Hög specificitet	Långsam, tekniskt krävande och inte rutinmetod

Klinisk handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Akut feber under fästingsäsong<br>eller efter möjlig fästingexponering"] --> B["Bedöm blodstatus, leverstatus,<br>njurfunktion och sjukdomsgrad"]
B --> C["Leukopeni, trombocytopeni,<br>transaminasstegring eller stark klinisk misstanke"]
C -->|"Ja"| D["Ta EDTA-blod för PCR,<br>blodutstryk, odlingar och akutserum"]
C -->|"Nej"| E["Utred annan infektion<br>och följ kliniskt vid behov"]
D --> F["Misstänkt symtomgivande anaplasmos"]
F -->|"Ja"| G["Starta doxycyklin direkt<br>utan att invänta provsvar"]
F -->|"Nej"| H["Avvakta behandling men säkerställ<br>uppföljning och konvalescentserum"]
G --> I["Utvärdera efter 24 till 48 timmar"]
I -->|"Tydlig förbättring"| J["Fullfölj behandling<br>och följ laboratorievärden"]
I -->|"Ingen förbättring"| K["Ompröva diagnos, provtagning,<br>komplikationer och coinfektion"]

Differentialdiagnoser

Den ospecifika febersjukdomen kräver bred initial bedömning. Epidemiologi, utslag, cytopenimönster, hemolys och organmanifestationer hjälper till att prioritera.

Differentialdiagnos	Fynd som talar för diagnosen	Särskiljande diagnostik
Borrelios	Erythema migrans, facialispares, radikulit, artrit eller AV-block	Klinisk diagnos vid erythema migrans, annars serologi och vid behov likvoranalys
TBE	Bifasiskt förlopp, meningit eller encefalit efter fästingexponering	TBE-serologi i serum och likvor
Babesios	Feber, hemolytisk anemi, ikterus, trombocytopeni, aspleni som riskfaktor	Tunt blodutstryk och PCR
Fästingburen återfallsfeber orsakad av Borrelia miyamotoi	Återkommande feber, cytopenier och ibland meningoencefalit	Artspecifik PCR eller serologi vid speciallaboratorium
Neoehrlichios	Långdragen eller återkommande feber, tromboemboliska manifestationer, särskilt hos immunsupprimerade eller splenektomerade	PCR i blod
Ehrlichios	Liknar anaplasmos, men utslag och neurologisk påverkan kan vara vanligare	PCR som skiljer Ehrlichia från Anaplasma
Leptospiros	Feber, konjunktival suffusion, njurpåverkan, ikterus, vattenexponering	PCR och serologi
Hantavirusinfektion	Feber, buk- eller ryggsmärta, trombocytopeni och akut njurskada	Hantavirusserologi
Sepsis eller endokardit	Hemodynamisk påverkan, fokalt infektionsfokus, blåsljud eller embolisering	Upprepade blododlingar och riktad bilddiagnostik
Virusinfektion	Luftvägs- eller gastrointestinala symtom, epidemiologisk exponering	Riktad PCR eller serologi
TTP eller HUS	Trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolys, neurologisk eller renal påverkan	Blodutstryk, hemolysprover och ADAMTS13
HLH	Feber, splenomegali, cytopenier, hyperferritinemi och hypertriglyceridemi	HLH-kriterier och utredning av utlösande orsak
Hematologisk malignitet	Ihållande cytopenier, avvikande differentialräkning, lymfadenopati eller B-symtom	Blodutstryk, flödescytometri och benmärgsundersökning

Coinfektion ska övervägas när kliniken inte förklaras av anaplasmos ensam. I en polsk sjukhuskohort hade 12 procent A. phagocytophilum-DNA i blodet och 4 procent samtidig borreliainfektion [17]. I nordiska prospektiva material förefaller kliniskt betydelsefull coinfektion däremot vara ovanlig hos immunkompetenta personer [11]. Provtagningen bör därför styras av klinisk sannolikhet och inte genom breda ospecifika serologiska paneler.

Behandling

Empirisk behandling

Symtomgivande anaplasmos ska behandlas. Vid måttlig eller stark klinisk misstanke bör doxycyklin påbörjas direkt efter relevant provtagning. Behandling får inte fördröjas i väntan på PCR, mikroskopi eller serologi, särskilt inte hos äldre, immunsupprimerade eller allmänpåverkade patienter [3,5].

Doxycyklin är aktivt mot A. phagocytophilum och ger vanligen snabb klinisk effekt. Betalaktamer, inklusive penicilliner och cefalosporiner, har inte tillförlitlig effekt eftersom bakterien saknar klassiska målstrukturer och lever intracellulärt. Ceftriaxon som monoterapi behandlar därför inte anaplasmos, även om det kan vara motiverat initialt vid samtidig misstanke om bakteriell meningit eller neuroborrelios.

Rekommenderade doser

Läkemedel	Dos	Kommentar
Doxycyklin, vuxna och barn minst 45 kg	100 mg peroralt eller intravenöst var 12:e timme	Förstahandsbehandling. Vanligen 10 dagar
Doxycyklin, barn under 45 kg	2,2 mg/kg per dos peroralt eller intravenöst var 12:e timme, högst 100 mg per dos	Förstahandsbehandling även till barn
Rifampicin, vuxna	300 mg peroralt var 12:e timme i 7 till 10 dagar	Alternativ vid graviditet eller när doxycyklin inte kan ges. Evidensen är begränsad

En 10 dagar lång doxycyklinkur är effektiv och ger samtidigt behandling mot möjlig tidig borreliainfektion [5]. I vissa internationella riktlinjer anges 10 till 14 dagar, medan kortare behandling har använts vid okomplicerad anaplasmos när patienten varit feberfri minst tre dygn. Eftersom randomiserade jämförelser saknas är 10 dagar ett praktiskt standardval. Längre behandling kan övervägas vid långsamt svar eller svåra fokala manifestationer, men det finns inte stöd för långvarig antibiotikabehandling efter klinisk utläkning.

Peroral behandling är lämplig vid stabil cirkulation, fungerande gastrointestinal absorption och frånvaro av svår organsvikt. Intravenös behandling används när patienten är kritiskt sjuk, kräks, har ileus eller inte kan ta tabletter. Byte till peroral behandling görs när patienten stabiliserats.

Barn

Doxycyklin är förstahandsbehandling även till barn under 8 år vid misstänkt anaplasmos. Den korta behandlingstiden och risken med fördröjd effektiv behandling väger tyngre än den historiska oron för tandmissfärgning. Barn under 45 kg ges 2,2 mg/kg per dos två gånger dagligen, högst 100 mg per dos [3,6].

Graviditet och amning

Data under graviditet är begränsade. I en serie med sex gravida patienter svarade samtliga behandlade väl på rifampicin eller doxycyklin. Perinatal överföring dokumenterades hos ett barn, som återhämtade sig efter behandling [18].

Vid mild till måttlig sjukdom under graviditet kan rifampicin övervägas efter infektionsspecialistbedömning. Rifampicin täcker inte samtidig borrelios och har betydande interaktionspotential. Vid livshotande anaplasmos kan doxycyklin vara motiverat även under graviditet eftersom obehandlad svår infektion innebär en omedelbar risk för både den gravida och fostret [5,19]. Val av behandling bör individualiseras tillsammans med infektionsläkare, obstetriker och vid behov klinisk farmakolog.

Svår sjukdom

Svår anaplasmos kräver doxycyklin tillsammans med sedvanlig organstödjande behandling. Det kan omfatta:

Intravenös vätska och vasopressor vid chock.
Syrgas, högflödesbehandling eller respiratorvård vid andningssvikt.
Njurersättande behandling vid svår akut njurskada.
Korrigering av elektrolyt- och koagulationsrubbningar.
Behandling av verifierad sekundär bakteriell eller invasiv svampinfektion.
Blodprodukter vid kliniskt betydelsefull blödning eller uttalad anemi.

Trombocyttransfusion styrs av blödning, planerade ingrepp och trombocytnivå enligt sedvanliga principer, inte av anaplasmosdiagnosen i sig.

Vid anaplasmosutlöst HLH kan enbart snabb doxycyklinbehandling ibland bryta inflammationen. Svårt eller fortskridande HLH kan kräva kortikosteroider, intravenöst immunglobulin eller annan HLH-riktad behandling i samråd med hematolog. Publicerade fall är få och någon standardiserad anaplasmasspecifik HLH-regim finns inte [13].

Behandlingssvar och terapisvikt

Febern sjunker vanligtvis och allmäntillståndet förbättras inom 24 till 48 timmar efter doxycyklinstart [6,20]. Trombocyter och leukocyter återhämtar sig därefter successivt. Leverprover kan normaliseras långsammare.

Utebliven tydlig förbättring efter 48 timmar bör leda till omprövning av:

Diagnosen anaplasmos.
Läkemedelsabsorption eller ordinationsföljsamhet.
Dosering och administreringsväg.
Babesios, som inte behandlas av doxycyklin.
TBE eller annan viral infektion.
Bakteriell sepsis eller endokardit.
Abscess eller annat fokalt infektionsfokus.
Sekundär HLH.
Läkemedelsfeber eller icke-infektiös inflammatorisk sjukdom.

PCR kan förbli positiv en tid trots klinisk förbättring och ska inte rutinmässigt användas för att avgöra behandlingstid.

Profylax efter fästingbett

Antibiotikaprofylax rekommenderas inte specifikt för att förebygga anaplasmos efter ett fästingbett. Den engångsdos doxycyklin som i vissa områden används för borreliaprofylax har inte visats förebygga anaplasmos [5]. Asymtomatiska personer ska inte testas rutinmässigt med PCR eller serologi efter fästingbett.

Patienten bör i stället informeras om att söka vård vid feber, huvudvärk, uttalad trötthet eller muskelvärk under de följande tre veckorna. Borttagen fästing behöver inte skickas för mikrobiologisk analys, eftersom påvisat agens i fästingen varken bevisar överföring eller sjukdom hos den bitna personen.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Polikliniskt behandlade patienter bör få tydliga instruktioner om att söka akut vid försämrat allmäntillstånd, andfåddhet, förvirring, svimning, blödning eller minskad urinproduktion. Klinisk kontakt inom 24 till 48 timmar är lämplig vid initialt tydliga cytopenier, hög feber eller samsjuklighet.

Blodstatus, kreatinin och leverstatus kontrolleras tills en tydlig förbättring ses. Vid okomplicerat förlopp behövs inte daglig provtagning efter att febern sjunkit och laboratorievärdena vänt. Uttalad trombocytopeni, njurskada eller leverpåverkan motiverar tätare kontroll.

Konvalescentserum efter 2 till 4 veckor är värdefullt om PCR var negativ eller inte togs och om laboratoriebekräftelse har betydelse. Serologi ska däremot inte användas för att bedöma behandlingssvar.

Prognos

Prognosen är mycket god vid tidigt insatt doxycyklin. Mortaliteten är mindre än 1 procent i större övervakningsmaterial, men risken är högre hos äldre, immunsupprimerade och patienter med fördröjd behandling [3,8]. Europeiska infektioner har i många rapporter varit milda eller självbegränsande [2,12].

Återfall efter adekvat behandling är inte typiskt och någon etablerad kronisk human anaplasmos har inte visats. Kvarstående trötthet under rekonvalescensen kan förekomma efter svår infektion men är inte i sig indikation för förlängd antibiotikabehandling. Långvariga eller nytillkomna symtom bör föranleda utredning av annan diagnos, komplikation eller samtidig infektion.

Efter svår sjukdom bör uppföljningen anpassas efter drabbade organ. Patienter med myokardit, neurologiska manifestationer, akut njurskada, HLH eller långvarig intensivvård kan behöva kardiologisk, neurologisk, nefrologisk eller hematologisk uppföljning.

Källor

Matei IA m.fl. A review on the eco-epidemiology and clinical management of human granulocytic anaplasmosis and its agent in Europe. Parasites & Vectors 2019. PMID: 31864403
Strle F. Human granulocytic ehrlichiosis in Europe. International Journal of Medical Microbiology 2004. PMID: 15146982
MacQueen D, Centellas F. Human Granulocytic Anaplasmosis. Infectious Disease Clinics of North America 2022. PMID: 36116840
Schotthoefer AM m.fl. Comparison of a real-time PCR method with serology and blood smear analysis for diagnosis of human anaplasmosis: importance of infection time course for optimal test utilization. Journal of Clinical Microbiology 2013. PMID: 23637292
Sanchez E m.fl. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: A Review. JAMA 2016. PMID: 27115378
Biggs HM m.fl. Diagnosis and Management of Tickborne Rickettsial Diseases: Rocky Mountain Spotted Fever and Other Spotted Fever Group Rickettsioses, Ehrlichioses, and Anaplasmosis, United States. MMWR Recommendations and Reports 2016. PMID: 27172113
Dumic I m.fl. Human Granulocytic Anaplasmosis: A Systematic Review of Published Cases. Microorganisms 2022. PMID: 35889152
Dumler JS. The biological basis of severe outcomes in Anaplasma phagocytophilum infection. FEMS Immunology and Medical Microbiology 2012. PMID: 22098465
Alhumaidan H m.fl. Transfusion-transmitted anaplasmosis from leukoreduced red blood cells. Transfusion 2013. PMID: 22563784
Proctor MC, Leiby DA. Do leukoreduction filters passively reduce the transmission risk of human granulocytic anaplasmosis? Transfusion 2015. PMID: 25556513
Ocias LF m.fl. Emerging tick-borne pathogens in the Nordic countries: A clinical and laboratory follow-up study of high-risk tick-bitten individuals. Ticks and Tick-borne Diseases 2020. PMID: 31631052
Bakken JS, Dumler JS. Clinical diagnosis and treatment of human granulocytotropic anaplasmosis. Annals of the New York Academy of Sciences 2006. PMID: 17114714
Scribner J m.fl. Anaplasmosis-Induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Case Report and Review of the Literature. Open Forum Infectious Diseases 2023. PMID: 37213427
Bakken JS m.fl. Clinical and laboratory characteristics of human granulocytic ehrlichiosis. JAMA 1996. PMID: 8604172
Cosiquien RJS m.fl. Anaplasma phagocytophilum Encephalitis: A Case Report and Literature Review of Neurologic Manifestations of Anaplasmosis. Infectious Disease Reports 2023. PMID: 37489389
Malik S m.fl. Severe Fatal ARDS Due to Untreated Human Granulocytic Anaplasmosis in a 67-Year-Old Man: A Case Report. American Journal of Case Reports 2024. PMID: 39004878
Dunaj J m.fl. Tick-borne infections and co-infections in patients with non-specific symptoms in Poland. Advances in Medical Sciences 2018. PMID: 29120859
Dhand A m.fl. Human granulocytic anaplasmosis during pregnancy: case series and literature review. Clinical Infectious Diseases 2007. PMID: 17682993
Gould AP m.fl. Less common bacterial, fungal and viral infections: review of management in the pregnant patient. Drugs in Context 2021. PMID: 34603460
Uminski K m.fl. Anaplasmosis: An emerging tick-borne disease of importance in Canada. IDCases 2018. PMID: 30524954