Nasofarynxcancer: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Nasofarynxcancer är en ovanlig huvud-halscancer i Sverige men har hög incidens i södra Kina, Sydostasien, delar av Nordafrika och vissa arktiska populationer. Icke-keratiniserande nasofarynxcancer är starkt associerad med Epstein-Barr-virus, EBV, medan keratiniserande cancer oftare är kopplad till tobaksbruk. Vanliga debutsymtom är halsresistens, ensidig sekretorisk otit eller hörselnedsättning hos vuxen, nästäppa, epistaxis, huvudvärk, ansiktsdomning och kranialnervspares.

Diagnosen kräver endoskopisk biopsi av primärtumören. Utredningen ska omfatta fullständigt öron-, näs- och halsstatus med nasofaryngoskopi, MRT av nasofarynx, skallbas och hals, samt fjärrmetastasutredning, vanligen med FDG-PET/CT. Histopatologin ska ange keratiniserande eller icke-keratiniserande cancer, och EBER in situ-hybridisering bör utföras. Plasma-EBV-DNA bör analyseras före behandling när validerad metod finns, men resultat mellan laboratorier är inte direkt jämförbara och ett negativt prov utesluter inte cancer.

Intensitetsmodulerad strålbehandling, IMRT, är basen för kurativ behandling. Stadium I behandlas vanligen med enbart strålbehandling. Vid stadium II individualiseras tillägg av cisplatin efter tumör- och nodrisk. Lokoregionalt avancerad sjukdom behandlas med cisplatinbaserad radiokemoterapi, ofta föregången av induktionscytostatika med gemcitabin och cisplatin. Kirurgi används inte rutinmässigt som primärbehandling, men är central vid resektabel lokal eller regional restsjukdom och vid återfall.

Vid recidiverad eller metastaserad sjukdom är gemcitabin och cisplatin en etablerad cytostatikabas. Tillägg av PD-1-hämmare förbättrar överlevnaden, men tillgänglighet, godkännande och subvention skiljer sig mellan länder och måste kontrolleras mot aktuell svensk praxis. Uppföljningen ska kombinera klinisk undersökning och nasofaryngoskopi med bilddiagnostisk responsbedömning omkring 12 veckor efter behandling. Sena komplikationer, särskilt hörselnedsättning, xerostomi, dysfagi, hypotyreos, trismus, tandproblem, kranialneuropati och temporal­lobsskada, kräver strukturerad långtidsuppföljning.

Bakgrund och epidemiologi

Nasofarynxcancer utgår från epitelet i nasofarynx, oftast i Rosenmüllers fossa lateralt om tubariet. Sjukdomen skiljer sig biologiskt och epidemiologiskt från annan skivepitelcancer i huvud-halsområdet. Den är ofta EBV-associerad, har tidig lymfatisk spridning och är samtidigt uttalat strålkänslig.

Den globala åldersstandardiserade incidensen är lägre än 1 per 100 000 personår, men regionala skillnader är stora. Incidensen kan överstiga 20 per 100 000 i delar av södra Kina, medan den i västeuropeiska populationer ligger omkring eller under 1 per 100 000. Män drabbas ungefär två till tre gånger oftare än kvinnor. Medianåldern vid diagnos är omkring 50 år, men åldersfördelningen varierar mellan endemiska och icke-endemiska populationer [1,2].

EBV är associerat med mer än 95 procent av fallen i många endemiska områden. Globalt har omkring 85 procent av all nasofarynxcancer uppskattats vara hänförlig till EBV, men andelen är lägre i lågincidensområden där keratiniserande tumörer är vanligare [2]. Att mer än 90 procent av världens vuxna bär EBV men endast en mycket liten andel utvecklar nasofarynxcancer visar att ytterligare genetiska och miljömässiga faktorer är nödvändiga.

Riskfaktorer

Viktiga riskfaktorer är:

• ursprung från ett högincidensområde
• förstagradssläkting med nasofarynxcancer
• EBV-infektion i samspel med genetisk känslighet
• konsumtion av traditionellt saltad och konserverad mat med nitrosaminer
• tobaksrökning, särskilt vid keratiniserande cancer
• hög alkoholkonsumtion, främst tillsammans med andra riskfaktorer
• yrkesmässig exponering för trä- eller formaldehyddamm, med svagare evidens än för flera sinonasala cancerformer

Genomiska studier visar återkommande förändringar i bland annat NF-kappa-B-, PI3K- och antigenpresentationsvägar. EBV-proteinet LMP1 kan aktivera NF-kappa-B-signalering, medan andra tumörer har somatiska förändringar i negativa regulatorer av samma signalväg [3]. Dessa fynd är ännu inte grund för rutinmässigt val av kurativ behandling.

Screening

Befolkningsscreening rekommenderas inte i lågincidensländer. I endemiska populationer har upprepad analys av plasma-EBV-DNA kunnat identifiera en större andel tumörer i stadium I till II än klinisk diagnostik, men det positiva prediktiva värdet påverkas starkt av prevalensen. I en stor kinesisk screeningstudie var sensitiviteten omkring 97 procent, specificiteten omkring 99 procent och det positiva prediktiva värdet 11 procent [4].

Det saknas underlag för att överföra sådan screening till svensk allmänbefolkning. Personer med symtom eller uttalad familjär och geografisk risk ska i stället erbjudas låg tröskel för nasofaryngoskopi och riktad utredning.

Patologi och tumörbiologi

WHO-indelningen omfattar i praktiken tre huvudtyper:

Icke-keratiniserande cancer kan innehålla ett tätt lymfocytärt stroma och benämndes tidigare ofta lymfoepiteliom. Bredspektrumcytokeratin, p40 eller p63 och cytokeratin 5/6 kan stödja epitelial och skivepiteldifferentiering. EBER in situ-hybridisering är den mest tillförlitliga vävnadsmetoden för att visa EBV-association. LMP1-immunhistokemi är mindre känslig och kan inte ersätta EBER [1].

HPV kan påvisas i en mindre andel EBV-negativa nasofarynxtumörer, särskilt i icke-endemiska populationer. P16-positivitet ensam räcker inte för att fastställa HPV-driven nasofarynxcancer, och den prognostiska betydelsen är osäker [5]. Vid en p16-positiv tumör nära nasofarynx måste en orofaryngeal primärtumör uteslutas.

Klinisk bild

Nasofarynx är svårinspekterat utan endoskopi, och tidiga symtom kan vara diskreta. Många patienter diagnostiseras därför först när regional nodmetastasering eller skallbasengagemang har uppstått. Omkring 70 procent har lokoregionalt avancerad sjukdom vid diagnos i större internationella material [6].

Lokala symtom

• ensidig nästäppa
• blodtillblandad sekretion eller återkommande epistaxis
• postnasal sekretion
• nedsatt luktsinne
• tryck eller smärta i ansikte och nasofarynx
• huvudvärk

Tubar- och öronsymtom

Tumören kan obstruera örontrumpetens mynning och orsaka sekretorisk mediaotit. Ensidig nytillkommen sekretorisk otit hos en vuxen ska föranleda undersökning av nasofarynx. Symtom kan vara lockkänsla, ledningshinder, tinnitus eller ensidig hörselnedsättning.

Regional metastasering

En oöm resistens på övre delen av halsen är en vanlig första manifestation. Nasofarynx har ett rikt, delvis korsande lymfatiskt dränage, varför metastaser ofta är bilaterala. Retrofaryngeala och övre jugulära lymfkörtlar är vanligast engagerade.

Skallbas och kranialnerver

Avancerad tumör kan växa mot skallbas, kavernös sinus och intrakraniella strukturer. Varningssymtom är:

• diplopi, särskilt genom abducenspares
• ansiktsdomning eller neuralgiform smärta inom trigeminusområdet
• ptos eller ögonmotorikstörning
• dysfagi, dysartri eller heshet
• tungdeviation
• skuldersvaghet
• ihållande ensidig huvudvärk

Kombinationen ensidig sekretorisk otit, halsresistens och kranialnervspåverkan ska betraktas som nasofarynxcancer tills motsatsen är visad.

Utredning och diagnostik

Utredningen bör ske inom ett multidisciplinärt huvud-halscancerteam med öron-, näs- och halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, käkkirurg eller tandläkare, dietist, logoped och audiolog.

flowchart TD
A["Misstänkta symtom<br>eller halsmetastas"] --> B["ÖNH-status och<br>nasofaryngoskopi"]
B --> C["MRT nasofarynx,<br>skallbas och hals"]
C --> D["Endoskopisk biopsi<br>av primärtumör"]
D --> E["Histologi, EBER<br>och kompletterande markörer"]
E --> F["FDG-PET/CT eller<br>CT thorax och buk"]
F --> G["TNM-stadium och<br>multidisciplinär konferens"]
G --> H["Kurativ IMRT<br>med eller utan cytostatika"]
G --> I["Metastaserad sjukdom<br>systemisk behandling"]

Klinisk undersökning

Anamnesen ska omfatta symtomens duration, hörselpåverkan, kranialnervssymtom, viktförlust, tobaks- och alkoholbruk, geografiskt ursprung, familjeanamnes och samsjuklighet. Status bör inkludera:

• främre och bakre rinoskopi
• flexibel eller stel nasofaryngoskopi
• munhåla och orofarynx
• otoskopi och bedömning av trumhinnor
• palpation av samtliga halsnivåer
• fullständigt kranialnervsstatus
• dokumentation av prestationsstatus, vikt och nutritionsrisk

Endoskopin ska beskriva tumörens lokalisation, utbredning, slemhinneyta och relation till tubarier och choaner. Normal endoskopi utesluter inte en liten submukosal tumör.

Bilddiagnostik

MRT med kontrast av nasofarynx, skallbas och hals är förstahandsmetod för lokal och regional kartläggning. Undersökningen ska omfatta skallbas och intrakraniella strukturer. MRT är särskilt viktig för att bedöma:

• parapharyngeal utbredning
• benmärgsinfiltration i skallbasen
• kavernös sinus och intrakraniell spridning
• perineural tumörväxt
• retrofaryngeala lymfkörtlar
• relation till karotisartären
• utbredning i prevertebral muskulatur och pterygoidregion

FDG-PET/CT är värdefullt för nod- och fjärrmetastasstadieindelning, särskilt vid lokoregionalt avancerad sjukdom. Metoden har hög specificitet för fjärrmetastaser och kan förändra TNM-stadium och strålbehandlingsplan, men är sämre än MRT för små retrofaryngeala körtlar, skallbas och intrakraniell utbredning [7]. Om PET/CT inte är tillgänglig bör minst CT thorax och övre buk utföras, kompletterad med annan bilddiagnostik efter stadium och symtom.

Vanliga fjärrmetastaslokaler är skelett, lunga och lever.

Biopsi och patologisk diagnostik

Diagnosen ska baseras på endoskopiskt riktad biopsi från primärtumören. Bilddiagnostik bör om möjligt göras före biopsin för att minska risken att blödning och inflammation försvårar tolkningen. Vid submukosal process kan djupare eller upprepade biopsier behövas.

Cytologi eller mellannålsbiopsi från en halslymfkörtel kan bekräfta metastatisk cancer men ersätter inte försök till biopsi av primärtumören. Öppen körtelbiopsi bör undvikas när nålbiopsi kan ge diagnos. Om endast nodmetastas har påvisats ska patologin hjälpa till att skilja nasofaryngealt ursprung från orofaryngeal cancer, spottkörtelcancer, lymfom och annan metastas.

Plasma-EBV-DNA

Kvantitativt plasma-EBV-DNA är en cirkulerande tumörmarkör vid EBV-associerad nasofarynxcancer. Hög nivå före behandling korrelerar med tumörbörda, metastasrisk och sämre prognos. Kvarstående detekterbart EBV-DNA efter behandling är en stark negativ prognostisk markör [8,9].

Analysen bör, när validerad metod finns, tas före behandling som baslinje och kan upprepas efter behandling och vid misstänkt recidiv. Tolkningen kräver försiktighet:

• analysmetoder och rapporterade gränsvärden varierar mellan laboratorier
• serum och plasma ger inte jämförbara resultat
• ett negativt prov utesluter inte lokal cancer eller recidiv
• metoden är känsligare för fjärrmetastaser än för ett litet lokalt recidiv
• övergående låga nivåer kan förekomma utan tumörrecidiv

I en konsensusgenomgång var postterapeutiskt EBV-DNA mer prognostiskt än både pretreatmentnivå och kliniskt stadium, men bristande standardisering hindrar ett universellt gränsvärde [9]. En ofta citerad nivå på 4 000 kopior/ml har prognostiskt värde i vissa asiatiska material, men ska inte okritiskt användas som behandlingsgräns i svensk laboratoriemiljö.

Stadieindelning

TNM-stadium ska dokumenteras enligt aktuell UICC- eller AJCC-version. Nedanstående sammanfattning följer den åttonde upplagan, som ligger bakom huvuddelen av behandlingsstudierna.

Den anatomiska stadieindelningen ska kompletteras med histologi, EBV-status, tumörvolym, prestationsstatus och patientens samsjuklighet när behandlingsintensiteten beslutas.

Förberedelser inför behandling

Före strålbehandling och cisplatin bör följande utföras:

• fullständigt blodstatus, elektrolyter, leverstatus och njurfunktion
• nutritionsbedömning och dietistkontakt
• tandläkarbedömning med sanering av infektiösa fokus
• audiometri, särskilt inför cisplatin
• bedömning av sväljning och logopedkontakt vid symtom eller avancerad tumör
• tyreoideaprover som baslinje
• fertilitetsrådgivning när relevant
• rökstopp och stöd för alkoholreduktion
• ställningstagande till venös infart och enteral nutrition

Profylaktisk gastrostomi ska inte sättas rutinmässigt till alla, men kan övervägas vid uttalad dysfagi, stor viktförlust, betydande tumörbörda, förväntad intensiv kombinationsbehandling eller otillräckliga möjligheter till nutritionsuppföljning.

Differentialdiagnoser

EBER-positivitet är inte unik för nasofarynxcancer. Även NK/T-cellslymfom och andra EBV-associerade maligniteter kan vara positiva, varför morfologi och immunfenotyp alltid måste vägas in.

Behandling

Behandlingsbeslut ska fattas vid multidisciplinär konferens. Evidensen kommer huvudsakligen från endemiska asiatiska populationer med icke-keratiniserande EBV-associerad cancer. Överförbarheten till keratiniserande och EBV-negativ cancer i europeiska populationer är inte fullständigt klarlagd.

Strålbehandling

IMRT eller volymmodulerad strålbehandling är standard. Tekniken möjliggör hög dos till tumören samtidigt som dosen till spottkörtlar, hjärnstam, ryggmärg, temporallober, inneröron, optiska strukturer, hypofys, käkled och sväljmuskulatur begränsas. Jämfört med äldre tvådimensionell teknik minskar framför allt xerostomi och annan sen toxicitet [6].

En vanlig definitiv dos är 70 Gy till primärtumör och makroskopisk nodsjukdom, vanligen fördelad på 33 till 35 fraktioner. Om konventionell fraktionering används ges 70 Gy i 35 fraktioner om 2 Gy. Elektiva riskområden behandlas vanligen med omkring 50 till 60 Gy, beroende på risknivå och simultant integrerad boost. Exakta målvolymer och dosrestriktioner ska följa aktuellt nationellt eller internationellt strålbehandlingsprotokoll.

Båda halsarna behandlas vanligen eftersom den lymfatiska dräneringen är bilateral. Vid noggrant selekterad nodnegativ hals kan elektiv bestrålning begränsas till risknivåer i stället för hela halsen.

Stadium I

T1N0M0 behandlas med enbart definitiv IMRT. Lokal kontroll och femårsöverlevnad över 90 procent rapporteras i moderna material [1,6]. Cytostatika ger ingen etablerad ytterligare nytta vid lågriskstadium I.

Stadium II

Stadium II är heterogent. T2N0 med liten tumörbörda kan behandlas med IMRT ensam, medan N1-sjukdom, stor tumörvolym, hög EBV-DNA-nivå eller andra riskfaktorer talar för samtidig cisplatinbehandling. Äldre studier visade nytta av radiokemoterapi, men den absoluta vinsten är mindre säker med modern IMRT [10].

Vid beslut om cisplatin ska möjlig vinst vägas mot njurtoxicitet, ototoxicitet, neuropati, illamående och försämrad nutrition.

Stadium III till IVA

Samtidig cisplatinbaserad radiokemoterapi är behandlingsbasen. Randomiserade studier och metaanalyser har visat en absolut överlevnadsvinst omkring 6 procent efter fem år jämfört med enbart strålbehandling [6].

För patienter med hög risk för fjärrmetastaser, särskilt T3 till T4 eller N2 till N3, rekommenderas ofta induktionscytostatika följd av radiokemoterapi. I en metaanalys av sju randomiserade studier med 2 319 patienter minskade induktionsbehandling risken för död, progression, fjärrmetastas och lokoregionalt återfall. Hazardkvoten för total överlevnad var 0,75 [11].

Gemcitabin och cisplatin är ett föredraget induktionsalternativ. Tre 21-dagarscykler används vanligen. TPF med docetaxel, cisplatin och fluorouracil är ett alternativ men med betydande hematologisk och gastrointestinal toxicitet. En metaanalys fann förbättrad total och progressionsfri överlevnad med TPF före radiokemoterapi jämfört med radiokemoterapi ensam [12].

TPC med paklitaxel, cisplatin och kapecitabin har i en kinesisk fas 3-studie förbättrat treårig händelsefri överlevnad jämfört med cisplatin och fluorouracil, 83,5 mot 68,9 procent. Studien omfattade yngre patienter med gott allmäntillstånd och avancerad icke-keratiniserande cancer, vilket begränsar generaliserbarheten [13].

Adjuvant cisplatin och fluorouracil efter radiokemoterapi har historiskt använts men tolereras ofta dåligt. Induktionsbehandling föredras därför ofta när ytterligare systemisk behandling bedöms indicerad. Ett alternativ för noggrant selekterade högriskpatienter är metronomisk kapecitabin. I en randomiserad studie förbättrade kapecitabin 650 mg/m² två gånger dagligen i ett år treårig händelsefri överlevnad från 75,7 till 85,3 procent, men ökade bland annat hand-fot-syndrom [14]. Studien genomfördes i Kina och behandlingen är inte självklar standard för alla svenska patienter.

Läkemedelsdoser

Doserna nedan avser studerade standardupplägg. Individuell behandling kräver kontroll av njurfunktion, hörsel, blodstatus, samsjuklighet och tidigare behandling.

Cisplatin är förstahandsval när patienten är lämplig. Andra platinumföreningar kan övervägas vid kontraindikation, men evidensen är mindre enhetlig och vissa preparat är inte rutinmässigt tillgängliga i Sverige. En metaanalys fann likvärdiga överlevnadsutfall för cisplatin och andra platinumläkemedel, men huvuddelen av data kom från asiatiska studier [16].

Cetuximab ska inte rutinmässigt adderas till cisplatinbaserad radiokemoterapi. Tillgängliga studier har inte visat säker total överlevnadsvinst och har rapporterat mer svår hudtoxicitet, mukosit och dermatit [17].

Understödjande behandling

Akut mukosit, odynofagi, illamående, smakförändring och xerostomi kan snabbt ge uttorkning och viktnedgång. Patienten ska följas minst veckovis under radiokemoterapi med vikt, nutritionsintag, smärta, vätskestatus, blodstatus, elektrolyter och njurfunktion.

Viktiga åtgärder är:

• adekvat antiemetikaprofylax vid cisplatin
• strukturerad smärtbehandling
• munvård och behandling av oral candidos
• dietistkontakt och energi- och proteinberikning
• enteral nutrition vid otillräckligt oralt intag
• sväljövningar under och efter behandling
• regelbunden käkrörelseträning för att förebygga trismus
• audiologisk uppföljning vid hörselförsämring

Ventilationsrör vid sekretorisk otit ska användas återhållsamt under eller efter strålbehandling på grund av risk för långvarig otorré och kvarstående trumhinneperforation. Hörapparat eller upprepade paracenteser kan vara bättre i vissa fall [1].

Recidiverad eller metastaserad sjukdom

Lokalt eller regionalt recidiv

Biopsi bör eftersträvas före salvagebehandling, om det kan göras säkert. Utredningen ska inkludera MRT och fjärrmetastasutredning. Tidigare strålplan måste granskas.

Vid liten, resektabel lokal recidivtumör är endoskopisk nasofaryngektomi förstahandsalternativ på erfaret centrum. I en randomiserad studie av selekterade resektabla recidiv förbättrade endoskopisk kirurgi treårsöverlevnaden från 68,0 till 85,8 procent jämfört med ny IMRT och gav mindre svår sen toxicitet [18]. En systematisk översikt stöder jämförbar eller bättre överlevnad och lägre komplikationsrisk med endoskopisk kirurgi hos selekterade patienter [19].

Kvarstående eller isolerat recidiverande halskörtelsjukdom behandlas vanligen med halslymfkörtelutrymning om den är resektabel.

Rebestrålning kan övervägas när kirurgi inte är möjlig, men risken är betydande för nekros, karotisblödning, kranialneuropati, dysfagi och temporallobsskada. Beslutet kräver dosrekonstruktion, bedömning av recidivvolym, tidsintervall från tidigare behandling och patientens förväntade överlevnad.

Systemisk sjukdom

Gemcitabin och cisplatin är en etablerad förstalinjeregim. I en randomiserad fas 3-studie var medianöverlevnaden 22,1 månader med gemcitabin och cisplatin jämfört med 18,6 månader med cisplatin och fluorouracil. Femårsöverlevnaden var 19,2 respektive 7,8 procent [20].

Tillägg av PD-1-hämmare har förbättrat resultaten ytterligare. I JUPITER-02 gav toripalimab tillsammans med gemcitabin och cisplatin en median progressionsfri överlevnad på 21,4 månader jämfört med 8,2 månader med cytostatika ensam. Hazardkvoten för död var 0,63. Immunrelaterade biverkningar var vanligare, inklusive allvarliga reaktioner hos 9,6 procent [15].

Toripalimab och andra PD-1-hämmare som studerats specifikt vid nasofarynxcancer är inte nödvändigtvis godkända eller subventionerade för denna indikation i Sverige. Preparatval ska därför följa aktuella svenska rekommendationer, läkemedelsgodkännanden och regionala beslut. PD-L1-uttryck föreföll inte nödvändigt för effekt i JUPITER-02, men biomarköranvändning kan påverkas av vilket preparat som är tillgängligt.

Vid de novo metastaserad sjukdom kan lokoregional strålbehandling övervägas efter gott svar på initial systemisk behandling. I en randomiserad studie av cytostatikakänsliga patienter ökade tillägg av IMRT tvåårsöverlevnaden från 54,5 till 76,4 procent [21]. Resultatet gäller selekterade patienter med behandlingssvar och ska inte generaliseras till snabbt progredierande eller utbredd refraktär sjukdom.

Uppföljning och prognos

Responsbedömning

Den första strukturerade responsbedömningen görs vanligen omkring 12 veckor efter avslutad strålbehandling och ska omfatta:

• anamnes och kliniskt huvud-halsstatus
• nasofaryngoskopi
• palpation av halsen
• MRT av primärområde och hals eller FDG-PET/CT beroende på stadium och lokala rutiner
• plasma-EBV-DNA om tumören var EBV-associerad och validerad analys finns

För tidig biopsi eller bilddiagnostik kan ge falskt positiva fynd eftersom tumörregression och postradiogen inflammation kan kvarstå i flera månader. Misstänkt resttumör ska bedömas samlat med endoskopi, MRT, PET/CT, EBV-DNA och vid behov upprepad biopsi. FDG-PET/CT har högt negativt prediktivt värde efter behandling men inflammation kan orsaka falskt positivt upptag [7].

Klinisk uppföljning

Ett rimligt specialistprogram är:

• varannan till var tredje månad under första året
• var tredje till var sjätte månad under år 2
• var sjätte månad under år 3 till 5
• därefter individuellt, särskilt vid kvarstående sena komplikationer

Varje besök bör omfatta symtomanamnes, vikt och nutrition, kranialnervsstatus, halsundersökning och nasofaryngoskopi. Nytillkommen huvudvärk, diplopi, ansiktsdomning, epistaxis, ensidig öronproblematik, skelettsmärta, hosta eller viktförlust ska utredas skyndsamt.

Rutinmässig upprepad helkroppsbilddiagnostik hos alla asymtomatiska patienter har begränsat evidensstöd. Bilddiagnostik efter baslinjeundersökningen individualiseras efter ursprungligt stadium, EBV-DNA, symtom och möjligheten till kurativ salvagebehandling.

EBV-DNA under uppföljning

Stigande eller åter detekterbart plasma-EBV-DNA ska föranleda förnyad provtagning och riktad bilddiagnostik. Markören kan bli positiv före radiologiskt påvisbar fjärrmetastas, men upp till omkring en tredjedel av patienter med isolerat lokalt återfall kan ha negativt prov [4,8]. Behandling ska därför inte inledas enbart på grundval av ett enstaka lågt positivt värde utan lokalisering av sjukdom.

Sena komplikationer

Långtidsuppföljningen måste vara funktionsinriktad. Viktiga komplikationer är:

• sensorineural eller kombinerad hörselnedsättning
• kronisk sekretorisk otit
• xerostomi och karies
• dysfagi, aspiration och viktförlust
• trismus
• hypotyreos
• hypofysinsufficiens efter hög skallbasdos
• kranialneuropati
• osteoradionekros
• karotisstenos
• nackfibros och lymfödem
• kognitiv påverkan eller temporallobsnekros
• sekundär malignitet

Samtidig cytostatika ökar sen toxicitet jämfört med enbart strålbehandling. I en metaanalys var frekvensen svår sen toxicitet 30,7 procent efter radiokemoterapi och 21,7 procent efter strålbehandling ensam. Skillnaden drevs framför allt av hörselskada och otit [22].

Tyreoideaprover bör kontrolleras minst årligen efter halsbestrålning. Tandvård med fluorprofylax och muntorrhetsbehandling ska fortsätta livslångt. Audiometri, logopedbedömning, nutritionsinsats och fysioterapi görs efter symtom och exponerad dos.

Temporallobsnekros kan debutera flera år efter behandling med minnespåverkan, personlighetsförändring, epilepsi, huvudvärk eller fokalneurologi. MRT med diffusion och perfusion kan bidra till att skilja radionekros från tumörrecidiv, men osäkra fall kan kräva upprepad bilddiagnostik eller biopsi. IMRT och noggranna dosrestriktioner har minskat risken betydligt jämfört med äldre teknik [23].

Prognos

Prognosen bestäms främst av TNM-stadium, nodbörda, tumörvolym, histologisk typ, prestationsstatus och plasma-EBV-DNA. Stadium I har modern femårsöverlevnad över 90 procent. Stadium II har också god prognos, medan risken för fjärrmetastas ökar tydligt vid N2 till N3 och lokalt avancerad sjukdom. Moderna serier rapporterar tioårsöverlevnad omkring 74 till 79 procent för stadium III och 46 till 56 procent för stadium IV, men siffrorna varierar med stadieversion, population och behandling [5].

Kvarstående detekterbart EBV-DNA efter kurativ behandling är särskilt ogynnsamt. I prospektiva material har patienter med detekterbart postterapeutiskt EBV-DNA haft treårig återfallsfri överlevnad omkring 49 procent, jämfört med 86 procent när EBV-DNA inte varit detekterbart [9]. Biomarkören kompletterar därmed TNM-stadium men ersätter inte klinisk eller radiologisk uppföljning.

Källor

1. Simo R m.fl. Nasopharyngeal carcinoma: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol 2016. PMID: 27841121
2. Wong Y m.fl. Estimating the global burden of Epstein-Barr virus-related cancers. J Cancer Res Clin Oncol 2022. PMID: 34705104
3. Tsang CM m.fl. Translational genomics of nasopharyngeal cancer. Semin Cancer Biol 2020. PMID: 31521748
4. Tan R m.fl. Clinical utility of Epstein-Barr virus DNA and other liquid biopsy markers in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Commun 2020. PMID: 32989921
5. Juarez-Vignon Whaley JJ m.fl. Early Stage and Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Treatment from Present to Future: Where Are We and Where Are We Going? Curr Treat Options Oncol 2023. PMID: 37145382
6. Jiromaru R m.fl. Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Emerging Treatment Options. Cancer Manag Res 2022. PMID: 36117730
7. Li H m.fl. The role of PET/CT in radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Front Oncol 2022. PMID: 36338692
8. Liu TB m.fl. Prognostic role of plasma Epstein-Barr virus DNA load for nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. Clin Invest Med 2017. PMID: 28218577
9. Kim KY m.fl. Clinical Utility of Epstein-Barr Virus DNA Testing in the Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017. PMID: 28721913
10. Wu P m.fl. Management of Chemotherapy for Stage II Nasopharyngeal Carcinoma in the Intensity-Modulated Radiotherapy Era: A Review. Cancer Manag Res 2020. PMID: 32104077
11. Xu G m.fl. Comparison of Induction Chemotherapy Plus Concurrent Chemoradiotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy Alone in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Technol Cancer Res Treat 2021. PMID: 33511908
12. Chen R m.fl. Comparison of therapeutic efficacy and toxicity of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil based induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy and chemoradiotherapy alone in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine 2021. PMID: 34678878
13. Li WZ m.fl. Effect of Induction Chemotherapy With Paclitaxel, Cisplatin, and Capecitabine vs Cisplatin and Fluorouracil on Failure-Free Survival for Patients With Stage IVA to IVB Nasopharyngeal Carcinoma. JAMA Oncol 2022. PMID: 35323856
14. Chen YP m.fl. Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2021. PMID: 34111416
15. Mai HQ m.fl. Toripalimab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: The JUPITER-02 Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 38015220
16. Li Z m.fl. Comparing the efficacy and safety of cisplatin and other platinum-based chemotherapies in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2022. PMID: 35668431
17. Wang BC m.fl. A meta-analysis of cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy with or without cetuximab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine 2019. PMID: 31626102
18. Liu YP m.fl. Endoscopic surgery compared with intensity-modulated radiotherapy in resectable locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021. PMID: 33600761
19. Wang D m.fl. Salvage treatments for locally recurrent nasopharyngeal cancer: Systematic review and meta-analysis. Head Neck 2023. PMID: 36420965
20. Hong S m.fl. Gemcitabine Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of GEM20110714 Phase III Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34379443
21. You R m.fl. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020. PMID: 32701129
22. Du CR m.fl. Concurrent chemoradiotherapy was associated with a higher severe late toxicity rate in nasopharyngeal carcinoma patients compared with radiotherapy alone: a meta-analysis based on randomized controlled trials. Radiat Oncol 2015. PMID: 25889937
23. Chen J m.fl. Radiation induced temporal lobe necrosis in patients with nasopharyngeal carcinoma: a review of new avenues in its management. Radiat Oncol 2011. PMID: 21961805