Plasmaproteinerna utgör den lösta proteinfraktionen i blodplasma och svarar för en rad funktioner som cirkulationen inte klarar sig utan: de håller kvar vätska i kärlbanan, transporterar joner, hormoner, bilirubin och läkemedel, buffrar pH, upprätthåller hemostas och bär immunförsvarets humorala del. Det kolloidosmotiska trycket, ofta kallat onkotiskt tryck, är den delkraft av plasmans totala osmotiska tryck som genereras av just dessa makromolekyler. Trycket är litet i absoluta tal men avgörande, eftersom det är den enda osmotiskt aktiva komponenten som kapillärväggen effektivt håller kvar. Förståelsen av hur plasmaproteiner och onkotiskt tryck samverkar är grunden för att tolka ödem, hypoalbuminemi, proteinelfores och rationell vätsketerapi.

Sammanfattning

Total proteinkoncentration i plasma är cirka 60–80 g/L, varav albumin utgör 35–50 g/L och därmed drygt hälften av proteinmassan men omkring tre fjärdedelar av det kolloidosmotiska trycket. Albumin syntetiseras uteslutande i hepatocyter, har en halveringstid på omkring tre veckor och saknar lagringspool. Plasmans kolloidosmotiska tryck ligger normalt kring 25 mmHg, vilket är försumbart jämfört med det totala osmotiska trycket från kristalloider men helt dominerande över kapillärväggen eftersom endast makromolekyler har hög reflektionskoefficient. Enligt den reviderade Starlingprincipen sker vätskefiltrationen över det endoteliala glykokalyxskiktet, och det onkotiska tryck som motverkar filtration är skillnaden mellan plasma och det subglykokalyxrum som ligger innanför skiktet, inte mot interstitiet. Följden är att kapillärerna i de flesta vävnader filtrerar längs hela sin längd i steady state och att filtratet återförs via lymfan. Hypoalbuminemi är i klinisk praktik oftast en markör för inflammation, kapillärläckage och sjukdomens svårighetsgrad snarare än en isolerad orsak till ödem, och korrigering av albuminvärdet i sig har begränsad terapeutisk effekt utanför väldefinierade indikationer vid levercirros.

Plasmaproteinernas sammansättning och ursprung

Plasma innehåller flera tusen olika proteiner, men koncentrationsmässigt domineras bilden av ett fåtal. Albumin och immunglobuliner utgör tillsammans huvuddelen av proteinmassan, medan resten fördelas över transportproteiner, koagulationsfaktorer, komplementfaktorer, proteashämmare och en mycket stor svans av proteiner i låg koncentration som läcker ut från vävnader.

Levern producerar praktiskt taget alla plasmaproteiner utom immunglobulinerna, som bildas av plasmaceller, och von Willebrandfaktor, som bildas i endotel och megakaryocyter. Detta gör att en samlad bild av plasmaproteinerna ofta speglar leverns syntetiska kapacitet. Vid avancerad leversvikt sjunker albumin, transferrin, koagulationsfaktorerna och proteashämmarna parallellt, medan immunglobulinerna kan vara höga.

Skillnaden mellan plasma och serum är kliniskt relevant vid proteinanalys. Serum saknar fibrinogen och övriga faktorer som förbrukats i koagelbildningen, vilket är orsaken till att serumelfores inte visar det fibrinogenband som annars kan ligga i betaregionen och misstolkas som en monoklonal komponent.

Funktionella huvudgrupper

Plasmaproteinerna kan delas in efter funktion snarare än efter elektroforetisk mobilitet:

Onkotiskt aktiva proteiner. Framför allt albumin, som genom hög molar koncentration och stark negativ nettoladdning står för merparten av det kolloidosmotiska trycket.
Transportproteiner. Albumin (ospecifikt och kapacitetsstort), transferrin (järn), ceruloplasmin (koppar), haptoglobin (fritt hemoglobin), hemopexin (hem), tyroxinbindande globulin, kortisolbindande globulin och könshormonbindande globulin.
Proteashämmare. Alfa-1-antitrypsin, alfa-2-makroglobulin, antitrombin och C1-esterashämmare, vilka begränsar aktiviteten hos proteaser som frisätts vid inflammation, koagulation och komplementaktivering.
Koagulations- och fibrinolysproteiner. Fibrinogen, protrombin, faktor V till XIII, plasminogen.
Komplementsystemet. C3, C4 och de övriga komponenterna i den klassiska, alternativa och lektinvägen.
Immunglobuliner. IgG, IgA, IgM, IgD och IgE.

Albumin: struktur, syntes och omsättning

Humant serumalbumin är ett enkedjigt protein på 585 aminosyror med en molekylmassa kring 66,5 kDa. Molekylen är uppbyggd av tre homologa domäner, betecknade I till III, som var och en består av två subdomäner (A och B). Sjutton disulfidbryggor stabiliserar den hjärtformade tertiärstrukturen och gör molekylen ovanligt tålig mot värme och pH-förändringar. Strukturen är samtidigt tillräckligt flexibel för att kunna anpassa bindningsfickorna efter olika ligander, vilket förklarar den mycket breda bindningsrepertoaren.

Vid fysiologiskt pH bär albumin en tydlig negativ nettoladdning, eftersom den isoelektriska punkten ligger kring pH 4,7. Den negativa ytladdningen har två viktiga konsekvenser: den ger albumin dess elektroforetiska mobilitet mot anoden, och den gör att molekylen elektrostatiskt kvarhåller katjoner i plasma enligt Gibbs-Donnan-jämvikten. Den senare effekten är en betydande del av det onkotiska trycket och behandlas nedan.

Syntesen sker uteslutande i hepatocyten. Genen translateras till preproalbumin, signalpeptiden klyvs i endoplasmatiska retiklet och propeptiden avlägsnas i Golgi innan färdigt albumin secerneras. En vuxen frisk person producerar storleksordningen 10–15 g albumin per dygn, vilket motsvarar ungefär en tiondel av leverns totala proteinsyntes. Någon intracellulär lagringspool finns inte; produktionen secerneras kontinuerligt och regleras av det kolloidosmotiska trycket i levervävnadens interstitium, av aminosyratillgång, av insulin och av inflammatoriska cytokiner. Interleukin-6 och tumörnekrosfaktor hämmar albumingenens transkription, vilket är den molekylära grunden för att albumin fungerar som ett negativt akutfasprotein.

Halveringstiden i cirkulationen är omkring 19–21 dygn, vilket är anmärkningsvärt långt för ett protein av denna storlek. Förklaringen är räddningsmekanismen via den neonatala Fc-receptorn (FcRn): albumin som pinocyteras av endotel och andra celler binds vid endosomens sura pH till FcRn, undgår lysosomal nedbrytning och recirkuleras till plasma. Samma receptor förlänger halveringstiden för IgG, vilket är orsaken till att båda dessa proteiner har en omsättning som skiljer sig kraftigt från övriga plasmaproteiner.

Distributionen är däremot inte begränsad till kärlbanan. Endast omkring 40 procent av kroppens albuminpool befinner sig intravasalt; resten ligger i interstitiet, framför allt i hud och muskulatur. Albumin passerar kontinuerligt ut ur kärlbanan med en transkapillär escape rate på storleksordningen fem procent av den intravasala poolen per timme och återförs till cirkulationen via lymfan. Detta betyder att hela den intravasala albuminmassan i praktiken byts ut mot interstitiellt albumin flera gånger per dygn, och att lymfsystemets funktion är en förutsättning för att en onkotisk gradient över huvud taget ska kunna upprätthållas.

Den långa halveringstiden gör att plasmaalbumin är en trög parameter. Ett fallande albumin under några dygn hos en akut sjuk patient kan därför inte förklaras av minskad syntes ensam, utan speglar i huvudsak omfördelning till interstitiet vid ökad kapillärpermeabilitet, utspädning vid vätsketillförsel och i vissa fall externa förluster.

Kolloidosmotiskt tryck

Osmotiskt tryck bestäms av antalet lösta partiklar, inte av deras massa. Plasmans totala osmolalitet ligger kring 285–295 mosmol/kg och genereras nästan uteslutande av natrium, klorid, bikarbonat, glukos och urea. Om denna osmolalitet skulle verka över ett fullständigt semipermeabelt membran motsvarar den ett tryck på flera tusen mmHg. Plasmaproteinerna bidrar med försvinnande lite till osmolaliteten: albumin i koncentrationen 40 g/L motsvarar bara omkring 0,6 mmol/L.

Det avgörande är i stället reflektionskoefficienten. Kapillärendotelet är fritt genomsläppligt för små joner, som därför har en reflektionskoefficient nära noll och inte kan skapa någon bestående osmotisk gradient över kapillärväggen. För albumin är reflektionskoefficienten i kontinuerliga kapillärer hög, storleksordningen 0,9, vilket innebär att nästan hela dess osmotiska effekt kommer till uttryck. Därmed blir det lilla proteinbidraget den enda osmotiska kraft som fysiologiskt har betydelse för vätskefördelningen mellan plasma och interstitium.

Plasmans kolloidosmotiska tryck ligger normalt kring 25 mmHg, med rapporterade referensintervall som varierar mellan laboratorier och metoder. Albumin står för ungefär tre fjärdedelar av detta, trots att det bara utgör drygt hälften av proteinmassan, vilket beror på dels dess relativt låga molekylvikt och därmed höga molara koncentration, dels Donnaneffekten.

Donnaneffekten

Eftersom albumin är en icke-diffusibel anjon som inte kan passera kapillärväggen fritt måste elektroneutralitet upprätthållas genom att ett överskott av diffusibla katjoner, i praktiken natrium, kvarhålls på plasmasidan. Dessa extra katjoner är själva osmotiskt aktiva. Effekten gör att det uppmätta kolloidosmotiska trycket blir väsentligt högre än vad som skulle beräknas från proteinernas molara koncentration enligt van't Hoffs ekvation, och den ökar dessutom överproportionerligt vid stigande proteinkoncentration. Sambandet mellan proteinkoncentration och kolloidosmotiskt tryck är därför inte linjärt utan konvext, vilket bland annat förklarar varför en 20-procentig albuminlösning drar mer vätska till kärlbanan än fyra gånger effekten av en 5-procentig lösning.

Starlings princip och glykokalyxmodellen

Ernest Starlings ursprungliga formulering beskriver nettoflödet av vätska över kapillärväggen som resultatet av två motverkande tryckskillnader: den hydrostatiska gradienten mellan kapillär och interstitium, och den onkotiska gradienten i motsatt riktning. Uttryckt som ekvation blir filtrationen produkten av membranets filtrationskoefficient och nettotrycket, där den onkotiska termen viktas med reflektionskoefficienten.

I den klassiska undervisningsversionen filtreras vätska ut i kapillärens arteriella del, där det hydrostatiska trycket är högt, och reabsorberas i den venösa delen, där det hydrostatiska trycket har fallit under det onkotiska. Denna bild stämmer inte med direkta mätningar. Under de senaste decennierna har modellen reviderats på flera avgörande punkter.

Glykokalyx som den funktionella barriären

Endotelets luminala yta är täckt av ett glykokalyxskikt bestående av membranbundna proteoglykaner (syndekaner, glypikaner), glykosaminoglykaner (framför allt heparansulfat och hyaluronan) och adsorberade plasmaproteiner. Skiktet är tiotals till hundratals nanometer tjockt och fungerar som det egentliga molekylära sållet: det är där albumin reflekteras, inte vid de interendoteliala klyftorna.

Under glykokalyxskiktet finns ett smalt subglykokalyxrum. Den onkotiska kraft som motverkar filtration bestäms av skillnaden mellan plasmans onkotiska tryck och proteinkoncentrationen i just detta rum, inte av det interstitiella onkotiska trycket. Eftersom filtratet som passerar glykokalyx är proteinfattigt sköljs subglykokalyxrummet kontinuerligt rent från protein så länge det finns ett utåtriktat flöde. Den onkotiska gradienten upprätthålls därmed av filtrationen själv.

Regeln om utebliven absorption

Konsekvensen är att den onkotiska gradienten motverkar men aldrig vänder filtrationen i vävnader med kontinuerliga kapillärer. I steady state filtreras vätska längs hela kapillärens längd, och nettoreabsorption förekommer inte. Filtratet återförs i stället till cirkulationen via lymfsystemet, med ett normalt lymfflöde på flera liter per dygn.

Undantagen är vävnader där kapillärbädden är särskilt konstruerad för absorption: de renala peritubulära kapillärerna, där ett högt postglomerulärt onkotiskt tryck driver bestående upptag, samt tarmslemhinnans och lymfkörtlarnas kapillärer. I dessa vävnader gäller inte regeln.

Vid akut fall i kapillärtryck, exempelvis vid blödning eller djup hypovolemi, kan däremot en övergående reabsorption ske innan subglykokalyxrummet hunnit fyllas med protein. Denna autotransfusion är transitorisk och avklingar inom minuter till någon timme.

Kliniska följder för vätsketerapi

Den reviderade modellen förklarar flera observationer som den klassiska inte kan hantera. Kristalloider är förhållandevis effektiva som initial volymsubstitution vid låga kapillärtryck, eftersom filtrationen då är minimal och den infunderade volymen till stor del stannar intravasalt en tid. Vid normalt eller högt kapillärtryck fördelas kristalloider däremot snabbt över hela extracellulärrummet. Kolloidernas volymeffekt är därmed kontextberoende, och den teoretiska fördelen manifesterar sig framför allt vid högre kapillärtryck.

Modellen förklarar också varför man inte kan behandla eller förebygga ödem genom att höja plasmans onkotiska tryck: eftersom absorption inte sker i steady state kan en ökad onkotisk gradient bara bromsa filtrationen, inte dra tillbaka redan filtrerad vätska. Skadad glykokalyx, som ses vid sepsis, ischemi och reperfusion, hypervolemi och stor kirurgi, ökar filtrationskoefficienten och sänker reflektionskoefficienten, och är en central mekanism bakom kapillärläckage.

Transport-, buffer- och antioxidativa funktioner

Albumin fungerar som plasmans universella transportör. Två huvudsakliga läkemedelsbindande fickor har definierats: Sudlows plats I i subdomän IIA, som binder framför allt anjoniska heterocykliska molekyler som warfarin, fenytoin och valproat, och Sudlows plats II i subdomän IIIA, som binder aromatiska karboxylsyror som ibuprofen, naproxen och diazepam. Därutöver finns sju bindningsställen för långkedjiga fria fettsyror, ett högaffinitetsställe för bilirubin, en N-terminal metallbindande sekvens med hög affinitet för koppar och nickel, samt bindningsställen för zink, kalcium, magnesium, hem och tyroxin.

Denna bindningskapacitet har flera kliniska följder. Fria fettsyror transporteras i plasma nästan uteslutande bundna till albumin, eftersom deras vattenlöslighet annars är otillräcklig. Okonjugerat bilirubin hålls kvar i kärlbanan av albumin, och hos nyfödda kan läkemedel som konkurrerar om samma bindningsställe, exempelvis ceftriaxon och sulfonamider, tränga undan bilirubin, öka den fria fraktionen och därmed risken för kärnikterus.

Cirka 40–45 procent av totalt kalcium i plasma är proteinbundet, huvudsakligen till albumin. Vid hypoalbuminemi sjunker därför totalkalcium utan att den joniserade, fysiologiskt aktiva fraktionen behöver vara påverkad. I klinisk praktik används antingen en albuminkorrigerad totalkalciumnivå eller, säkrare, direkt mätning av fritt kalcium; det senare rekommenderas vid uttalad hypoalbuminemi och vid syra-basrubbningar, eftersom acidos och alkalos i sig förändrar proteinbindningen.

För läkemedel med hög proteinbindning gäller att hypoalbuminemi sänker den totala plasmakoncentrationen medan den fria koncentrationen i steady state ofta är förhållandevis oförändrad, eftersom eliminationen av fri substans anpassas. Detta är en klassisk fallgrop vid koncentrationsbestämning av fenytoin hos patienter med lågt albumin, där ett till synes subterapeutiskt totalvärde kan motsvara en adekvat eller till och med toxisk fri koncentration.

Plasmaproteinerna bidrar också till syra-basbalansen. Albumins histidinrester och den fria tiolgruppen på cystein-34 gör proteinet till en svag men kvantitativt betydande icke-bikarbonatbuffert i extracellulärvätskan. I den kvantitativa syra-basanalysen enligt Stewart betraktas albumin och fosfat som de svaga syrorna i plasma, vilket innebär att uttalad hypoalbuminemi i sig ger en metabol alkalos som kan maskera en samtidig acidos. Cystein-34-tiolen utgör dessutom den dominerande extracellulära poolen av fria tiolgrupper och har antioxidativ funktion, bland annat genom att binda och transportera kväveoxid som S-nitrosoalbumin.

Globuliner, akutfasreaktion och proteinelfores

Proteinelfores separerar serumproteinerna efter laddning och storlek i fem klassiska zoner. Albuminbandet är det snabbaste och skarpaste. Alfa-1-zonen domineras av alfa-1-antitrypsin med bidrag av orosomukoid. Alfa-2-zonen innehåller haptoglobin, alfa-2-makroglobulin och ceruloplasmin. Betazonen rymmer transferrin, komplementfaktor C3 och hemopexin, och gammazonen utgörs av immunglobulinerna, framför allt IgG.

Vid systemisk inflammation styr framför allt interleukin-6 ett samordnat omställningsprogram i hepatocyten. Positiva akutfasproteiner stiger: CRP, fibrinogen, ferritin, haptoglobin, orosomukoid, alfa-1-antitrypsin och komplementfaktorer. Negativa akutfasproteiner faller: albumin, transferrin och transtyretin. Dynamiken skiljer sig kraftigt mellan proteinerna; CRP kan stiga hundrafalt inom ett dygn, medan albumin faller långsamt och först efter flera dygn ger utslag på elforesbilden.

Mönster av klinisk betydelse

Akutfasmönster: sänkt albumin med förhöjda alfa-1- och alfa-2-fraktioner. Ospecifikt men bekräftar pågående inflammation.
Nefrotiskt mönster: kraftigt sänkt albumin och sänkta gammaglobuliner, eftersom mindre molekyler förloras i urinen, med kompensatoriskt förhöjt alfa-2-makroglobulin som på grund av sin storlek retineras.
Levercirros: sänkt albumin med polyklonalt förhöjd gammafraktion och sammanflytning av beta- och gammazonen, en så kallad beta-gamma-brygga, orsakad av ökat polymert IgA.
Alfa-1-antitrypsinbrist: avsaknad eller kraftig reduktion av alfa-1-toppen, vilket bör föranleda kvantifiering och fenotypning.
Monoklonal komponent: en smal, hög topp, oftast i gammazonen, som talar för en klonal plasmacellssjukdom och kräver komplettering med immunfixering, kvantifiering av immunglobuliner, fria lätta kedjor i serum och analys av urin.
Polyklonal hypergammaglobulinemi: bred förhöjning av gammazonen, ses vid kronisk infektion, autoimmun sjukdom och leversjukdom.

Immunfixering krävs för att typa en monoklonal komponent, och analys av fria lätta kedjor i serum har i hög grad ersatt urinelfores för att fånga lättkedjesjukdom. En liten monoklonal komponent utan organpåverkan klassificeras som monoklonal gammopati av oklar signifikans och kräver strukturerad uppföljning snarare än behandling.

Hypoalbuminemi, ödem och klinisk tillämpning

Lågt plasmaalbumin har fyra huvudsakliga mekanismer, som ofta samverkar hos samma patient: minskad syntes vid leversvikt, svår malnutrition eller uttalad inflammation; ökade externa förluster vid nefrotiskt syndrom, proteinförlorande enteropati, stora brännskador eller upprepade ascitestappningar; omfördelning till interstitiet vid ökad kapillärpermeabilitet under sepsis, trauma och stor kirurgi; samt ren utspädning vid vätskeöverbelastning.

Ur ödemsynpunkt är det viktigt att hypoalbuminemi sällan ensamt förklarar ödemet. Kroppen har flera säkerhetsmarginaler mot ödem: stigande interstitiellt hydrostatiskt tryck, ökat lymfflöde med upp till tio gånger vilonivån, och utsköljning av interstitiellt protein som minskar den motverkande onkotiska kraften i vävnaden. Först när dessa marginaler är förbrukade uppstår kliniskt ödem, och i praktiken krävs oftast en samtidig ökning av kapillärtrycket, av kapillärpermeabiliteten eller en renal natriumretention.

Nefrotiskt syndrom illustrerar detta väl. Den äldre underfyllnadshypotesen förklarade ödemet med att hypoalbuminemin drev vätska till interstitiet och sekundärt aktiverade renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Nyare data talar för att en primär, njurbegränsad natriumretention är minst lika viktig hos många patienter: filtrerade serinproteaser, framför allt plasmin bildat från filtrerat plasminogen, aktiverar den epiteliala natriumkanalen i samlingsrörets huvudceller och driver natriumreabsorption oberoende av aldosteron. Detta förklarar varför många nefrotiska patienter i praktiken är hypervolema snarare än hypovolema, och varför diuretika och natriumrestriktion är förstahandsbehandling medan albumininfusion har en begränsad plats.

Albumin som terapi

Albumin som infusionslösning har en snäv men väldefinierad plats. Bäst evidensunderbyggda är indikationerna vid dekompenserad levercirros: tillsammans med antibiotika vid spontan bakteriell peritonit för att minska risken för hepatorenalt syndrom, som volymexpansion efter stor ascitestappning, samt tillsammans med vasokonstriktor vid hepatorenalt syndrom. Doseringen vid spontan bakteriell peritonit anges i svenska regionala riktlinjer vanligen som 1,5 g/kg vid diagnos och 1 g/kg dag tre, med störst nytta hos patienter som redan har nedsatt njur- och leverfunktion.

Vid allmän intensivvård är bilden annorlunda. Albumin är säkert som volymexpander hos de flesta patientgrupper men har inte visat någon överlevnadsvinst jämfört med kristalloid, och vid traumatisk hjärnskada finns signaler om skada. Att infundera albumin i syfte att normalisera ett lågt albuminvärde hos en inflammerad patient är i regel inte meningsfullt: det låga värdet speglar sjukdomens svårighetsgrad och det läckande endotelet, och tillfört albumin fördelar sig snabbt till interstitiet när glykokalyx är skadad. Syntetiska kolloider baserade på hydroxietylstärkelse har visat sig öka risken för njurskada och död hos kritiskt sjuka och används inte längre i denna population.

Slutligen bör albumin tolkas som den prognostiska markör det är. Lågt albumin vid inskrivning förutsäger konsekvent ökad morbiditet och mortalitet vid infektion, kirurgi, hjärtsvikt, cancer och kronisk njursjukdom. Sambandet är starkt men speglar inflammation, katabolism och sjukdomsbörda snarare än ett behandlingsbart proteinunderskott.

Källor

Woodcock TE, Woodcock TM. Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br J Anaesth 2012. PMID: 22290457
Woodcock TE, Michel CC. Advances in the Starling Principle and Microvascular Fluid Exchange; Consequences and Implications for Fluid Therapy. Front Vet Sci 2021. PMID: 33889604
Curry FE. The Molecular Structure of the Endothelial Glycocalyx Layer (EGL) and Surface Layers (ESL) Modulation of Transvascular Exchange. Adv Exp Med Biol 2018. PMID: 30315538
Ha CE, Bhagavan NV. Novel insights into the pleiotropic effects of human serum albumin in health and disease. Biochim Biophys Acta 2013. PMID: 23602811
Arroyo V, García-Martinez R, Salvatella X. Human serum albumin, systemic inflammation, and cirrhosis. J Hepatol 2014. PMID: 24751830
O'Connell TX, Horita TJ, Kasravi B. Understanding and interpreting serum protein electrophoresis. Am Fam Physician 2005. PMID: 15663032
Frățilă VG m.fl. Nephrotic Syndrome: From Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches. Biomedicines 2024. PMID: 38540182
Singh G. Serum and Urine Protein Electrophoresis and Serum-Free Light Chain Assays in the Diagnosis and Monitoring of Monoclonal Gammopathies. J Appl Lab Med 2020. PMID: 33150391

Plasma Proteins and Oncotic Pressure