Bensodiazepiner: intoxikation och substansbruk

Sammanfattning

Bensodiazepiner förstärker GABA-medierad hämning och ger dosberoende sedering, ataxi, dysartri, amnesi och medvetandesänkning. Isolerad intoxikation har vanligen ett godartat förlopp med bevarad cirkulation och relativt liten respiratorisk påverkan. Uttalad hypoventilation, chock, arytmi eller djup långvarig koma ska väcka misstanke om opioider, alkohol, andra sedativa, tricykliska antidepressiva, trauma eller annan sjukdom. Samtidig opioidexponering är särskilt viktig eftersom kombinationen kraftigt ökar risken för fatal överdos [1,2].

Akut handläggning är i första hand understödjande: säkra luftväg, ventilation och cirkulation, kontrollera P-glukos, ge naloxon vid misstänkt opioidpåverkan och utred relevanta blandintoxikationer. Rutinmässig toxikologisk screening eller mätning av bensodiazepinkoncentration styr sällan behandlingen [3]. Flumazenil ska inte användas rutinmässigt. I randomiserade studier ökade läkemedlet risken för både lindriga och allvarliga biverkningar, framför allt agitation, arytmi och krampanfall [4]. Det kan övervägas efter kontakt med Giftinformationscentralen vid uttalad, säkerställd och isolerad bensodiazepinpåverkan hos en bensodiazepinnaiv patient, särskilt efter iatrogen sedering.

Regelbundet bruk leder ofta till fysisk beroendeutveckling, vilket inte är detsamma som substansbrukssyndrom. Substansbrukssyndrom kännetecknas av nedsatt kontroll, fortsatt användning trots skada, riskfylld användning och betydande funktionspåverkan. Bensodiazepiner ska inte sättas ut abrupt hos en fysiskt beroende patient. En individualiserad nedtrappning med initial dosminskning på 5 till 10 procent varannan till var fjärde vecka rekommenderas vanligen. Takten bör normalt inte överstiga 25 procent på två veckor och måste ofta sänkas nära slutet [5]. Kognitiv beteendeterapi i kombination med nedtrappning förbättrar sannolikheten för utsättning på kort sikt [6]. Komplicerad abstinens med delirium, psykos eller krampanfall kräver sjukhusvård.

Bakgrund och epidemiologi

Bensodiazepiner används vid bland annat akut ångest, status epilepticus, alkoholabstinens, muskelspasm och procedursedering. Vid insomni och ångest är den kortsiktiga effekten väldokumenterad, men långtidseffekten är sämre studerad och begränsas av tolerans, fysisk beroendeutveckling och biverkningar. En bred litteraturgenomgång bedömde att nytta och risk vanligen är gynnsamma under två till fyra veckor, medan förhållandet är betydligt mer osäkert vid fortsatt behandling [7].

Internationella prevalenssiffror kan inte direkt överföras till Sverige, men illustrerar problemets omfattning. I amerikanska befolkningsdata från 2015 och 2016 uppgav 12,6 procent användning under det senaste året och 2,2 procent icke ordinerad eller på annat sätt felaktig användning. Omkring 17 procent av all rapporterad användning utgjordes av felanvändning [8]. I en närliggande analys uppfyllde 0,2 procent av den vuxna befolkningen och 1,5 procent av användarna kriterier för bensodiazepinrelaterat substansbrukssyndrom [9]. Fysisk beroendeutveckling är således betydligt vanligare än substansbrukssyndrom.

Definitionen av långtidsbruk varierar. I registerstudier har gränser från en månad till flera år använts, men minst sex månaders användning under ett år är vanligast. Den uppskattade prevalensen av långtidsbruk i den allmänna befolkningen var omkring 3 procent, och bland bensodiazepinanvändare var medelvärdet 24 procent. Andelen var högre hos äldre [10].

Risker vid fortsatt användning

Kliniskt relevanta risker omfattar:

• sedering, balanspåverkan, fall och fraktur
• anterograd amnesi och nedsatt uppmärksamhet
• trafikolyckor och andra olycksfall
• delirium, särskilt hos äldre och somatiskt sjuka
• tolerans och fysisk beroendeutveckling
• abstinens vid abrupt dosminskning
• överdos, särskilt tillsammans med opioider eller alkohol
• försämrad sömnarkitektur och kvarstående insomni
• användning för att förstärka opioideffekt eller dämpa stimulantiarelaterade symtom
• illegal anskaffning, varierande styrka och exponering för förfalskade tabletter.

I en metaanalys var bensodiazepinanvändning associerad med 52 procent högre risk för höftfraktur. Risken var störst bland nya användare, med relativ risk 2,40 vid korttidsanvändning [11]. Trafikolycksrisken var omkring 60 till 80 procent högre i epidemiologiska studier, och kombinationen bensodiazepin och alkohol var associerad med en mer än sjufaldigt förhöjd olycksrisk [12].

Långvariga användare uppvisar ofta nedsatt kognitiv funktion. Efter utsättning förbättras flera kognitiva domäner, men en äldre metaanalys visade att full återhämtning inte alltid kunde påvisas under de första sex månaderna [13]. Observationsstudier har också funnit en association med senare demens, med rapporterade oddskvoter mellan 1,38 och 1,78. Heterogenitet, indikationsbias och omvänd kausalitet gör att ett orsakssamband inte är fastställt [14].

Opioider och blandbruk

Risken med bensodiazepiner bestäms ofta mer av samtidigt substansintag än av bensodiazepindosen ensam. I en stor amerikansk veteranpopulation som behandlades med opioider var samtidig aktuell bensodiazepinordination associerad med nästan fyrfaldigt högre risk för överdosdöd jämfört med ingen bensodiazepinordination. Risken ökade med stigande bensodiazepindos [2].

Patienter med opioidbrukssyndrom använder ibland bensodiazepiner för att förstärka opioidernas effekt, behandla ångest eller lindra abstinens. Opioidagonistbehandling med buprenorfin eller metadon får inte avbrytas enbart på grund av samtidig bensodiazepinanvändning. I stället krävs riskreduktion, samordnad förskrivning, naloxon, behandling av samsjuklighet och planerad nedtrappning när detta är möjligt [5].

Illegala och nya bensodiazepiner

Designerbensodiazepiner, exempelvis bromazolam, flualprazolam, flubromazolam, clonazolam och etizolam, kan förekomma i pulver, vätskor eller tabletter som säljs som alprazolam eller diazepam. Potens, halveringstid och tablettinnehåll är ofta okända. Uttalad sedering och amnesi kan uppkomma vid mycket små mängder, och tabletterna kan innehålla opioider eller andra substanser. I publicerade fall är blandintoxikation regel snarare än undantag [15]. Rutinmässiga immunologiska analyser kan missa vissa substanser eller reagera med deras metaboliter. Specialiserad masspektrometri kan därför behövas vid rättsmedicinska eller diagnostiskt oklara fall [16].

Farmakologi och beroendeutveckling

Bensodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer vid GABA-A-receptorn. De ökar receptorresponsen på endogent GABA och därmed inflödet av kloridjoner, vilket hyperpolariserar nervcellen. Effekterna blir anxiolys, sedering, muskelrelaxation, amnesi och krampskydd. Eftersom bensodiazepiner inte direkt öppnar receptorkanalen har de högre terapeutiskt index än barbiturater, men detta skydd minskar vid samtidig påverkan av andra centralt dämpande substanser [15].

Effektens varaktighet bestäms av absorption, fettlöslighet, distributionsvolym, levermetabolism, aktiva metaboliter, ålder och organfunktion. Kortverkande och högpotenta preparat ger snabbare koncentrationssvängningar och kan medföra mer uttalade symtom mellan doserna. Diazepam har lång halveringstid och aktiva metaboliter, medan oxazepam saknar aktiva metaboliter och huvudsakligen konjugeras.

Vid regelbunden exponering sker neuroadaptation. Kliniskt kan detta ge:

• tolerans mot sederande och hypnotisk effekt
• behov av tätare dosering eller dosökning
• abstinens mellan doserna
• reboundfenomen när effekten avtar
• abstinens vid snabb dosminskning.

Fysisk beroendeutveckling kan uppkomma inom veckor och ska betraktas som en förväntad farmakologisk anpassning, inte i sig som ett tecken på beroendesjukdom [5]. Risken ökar med hög dos, lång behandlingstid, kort halveringstid, daglig användning och tidigare svår abstinens.

Klinisk bild

Akut intoxikation

Isolerad bensodiazepinintoxikation

Den typiska kliniska bilden är ett sedativt toxidrom:

• somnolens eller stupor
• sluddrigt tal
• ataxi och nedsatt koordination
• nystagmus
• muskelhypotoni
• anterograd amnesi
• förvirring eller desorientering
• normal eller lätt sänkt kroppstemperatur
• vanligen normala pupiller
• oftast stabil puls och blodtryck.

Paradoxal agitation, aggressivitet och desinhibition förekommer, särskilt hos barn, äldre och personer med neurologisk eller psykiatrisk samsjuklighet.

Djup koma kan förekomma efter stora doser eller långverkande preparat, men uttalad bradypné, apné, cirkulationssvikt, breddökade QRS-komplex, hög feber, uttalad metabol acidos eller generaliserade kramper är atypiska för isolerad intoxikation. Sådana fynd ska betraktas som blandintoxikation eller alternativ diagnos tills motsatsen är visad.

Blandintoxikation

Kombination med opioider kan ge:

• bradypné eller apné
• mios, även om pupillstorleken inte är diagnostisk
• cyanos och hyperkapni
• aspiration
• lungödem
• hypoxisk hjärnskada.

Alkohol förstärker sedering, ataxi och luftvägsrisk. Tricykliska antidepressiva, bupropion, tramadol, kokain och andra prokonvulsiva substanser ökar risken för krampanfall, särskilt om flumazenil ges. Antipsykotika och antidepressiva kan bidra med hypotension, QT-förlängning, serotonerg toxicitet eller antikolinergt syndrom.

Tecken på allvarlig intoxikation

• otillräcklig ventilation eller stigande koldioxid
• oförmåga att upprätthålla fri luftväg
• upprepade kräkningar med nedsatta skyddsreflexer
• hypoxemi trots syrgas
• hypotension eller annan cirkulationspåverkan
• nytillkommen arytmi eller patologiskt EKG
• krampanfall
• fokalneurologi
• kvarstående eller tilltagande koma
• hypotermi
• misstänkt långverkande designerbensodiazepin
• samtidig exponering för opioid, alkohol eller kardiotoxiskt läkemedel.

Bensodiazepinabstinens

Abstinensen kan börja inom ett dygn efter att ett kortverkande preparat satts ut. Efter långverkande preparat kan debuten dröja flera dagar. Symtomen varierar från lindrig rebound till livshotande delirium.

Rebound innebär att grundsymtomet, exempelvis insomni eller ångest, tillfälligt återkommer med större intensitet än före behandlingen. Recidiv innebär återkomst av den underliggande sjukdomen. Abstinens kan dessutom ge nya symtom, exempelvis tremor, sensorisk överkänslighet eller parestesier. Tillstånden överlappar och kan inte alltid särskiljas vid ett enskilt besök.

Substansbrukssyndrom

Misstänk bensodiazepinrelaterat substansbrukssyndrom vid:

• upprepade dosökningar utöver ordination
• flera samtidiga förskrivare eller återkommande förtida receptförnyelser
• illegal anskaffning
• användning i berusningssyfte
• kombination med opioider, alkohol eller stimulantia för att ändra rusets karaktär
• upprepade intoxikationer, olycksfall eller abstinenstillstånd
• misslyckade försök att minska användningen
• betydande tid ägnad åt anskaffning, användning eller återhämtning
• fortsatt bruk trots medicinska, psykiatriska eller sociala konsekvenser
• försämrad arbetsförmåga eller relationsfunktion
• riskfylld användning, exempelvis inför bilkörning.

Tolerans och abstinens under korrekt medicinsk behandling är inte ensamma tillräckliga för att diagnostisera substansbrukssyndrom. Bedömningen ska fokusera på kontrollförlust, funktionspåverkan, risk och fortsatt användning trots skada.

Utredning och diagnostik

Akut intoxikation

Diagnosen är i första hand klinisk. Handlägg patienten efter toxidrom och fysiologisk påverkan, inte efter ett positivt urinprov.

Anamnes

Efterfråga, från patient, närstående, ambulanspersonal och tillgänglig journal:

• preparat, styrka, uppskattad mängd och tidpunkt
• depåberedning eller okänd tablett från illegal marknad
• alkohol, opioider och andra läkemedel
• regelbundet bensodiazepinbruk och senaste normala dos
• epilepsi och behandling med bensodiazepin
• tidigare abstinenskramper eller delirium
• suicidavsikt och tidigare självskadeepisoder
• trauma, särskilt skalltrauma
• graviditet, lever- eller njursjukdom
• tillgång till paracetamol, tricykliska antidepressiva och andra riskläkemedel.

Status och övervakning

Bedöm upprepade gånger:

• vakenhetsgrad, orientering och förlopp
• andningsfrekvens, andningsmönster och saturation
• tecken på hyperkapni, inklusive ytlig andning och tilltagande somnolens
• puls, blodtryck, temperatur och perifer cirkulation
• pupiller, ögonmotorik, tonus och fokalneurologi
• tecken på trauma, aspiration eller injektionsmissbruk.

Glasgow Coma Scale kan användas för kommunikation och trend, men en isolerad poäng avgör inte behovet av intubation. Luftvägsreflexer, ventilation, sekret, kräkning, förväntat förlopp och samtidig exponering måste vägas samman. Evidensen stödjer inte en mekanisk regel att alla intoxikerade patienter med Glasgow Coma Scale under 8 ska intuberas [3].

Provtagning

Basal utredning vid betydande medvetandepåverkan omfattar vanligen:

• P-glukos omedelbart
• blodgas vid respiratorisk påverkan eller djup medvetandesänkning
• elektrolyter och kreatinin
• leverprover vid klinisk indikation
• etanol vid oklar påverkan
• paracetamolkoncentration vid avsiktlig eller oklar tablettintoxikation
• graviditetstest när relevant
• kreatinkinas vid långvarigt immobiliserad patient
• EKG.

Datortomografi av hjärnan övervägs vid trauma, fokalneurologi, antikoagulantiabehandling eller oförklarad och långvarig medvetandesänkning.

Toxikologisk analys

Rutinmässig bred toxikologisk screening förbättrar sällan den akuta handläggningen [3]. Immunologiska urinprov har flera begränsningar:

• ett positivt prov visar exponering, inte aktuell intoxikationsgrad
• långverkande metaboliter kan påvisas långt efter klinisk effekt
• vissa analyser har låg känslighet för lorazepam, oxazepamglukuronid eller klonazepammetaboliter
• designerbensodiazepiner kan missas eller ge svårtolkad korsreaktivitet
• ett negativt prov utesluter inte bensodiazepinexponering.

Kvantitativ plasmakoncentration korrelerar dåligt med klinisk effekt på grund av varierande tolerans och aktiva metaboliter. Riktad analys eller masspektrometri kan vara motiverad vid oförklarad koma, rättsmedicinsk frågeställning, misstänkt designerbensodiazepin eller när resultatet påverkar fortsatt vård.

Utredning vid långvarigt bruk

Kartlägg:

1. Aktuell dygnsdos, doseringstider, vidbehovsanvändning och samtliga förskrivare.
2. Behandlingstid och tidigare nedtrappningsförsök.
3. Ursprunglig indikation och om den kvarstår.
4. Alkohol, opioider, gabapentinoider, Z-läkemedel, cannabis och stimulantia.
5. Ångestsyndrom, depression, posttraumatiskt stressyndrom, bipolär sjukdom, psykos, ADHD och suicidrisk.
6. Sömnapné, KOL, fall, kognitiva symtom, graviditet och leversjukdom.
7. Tecken på substansbrukssyndrom och patientens mål.
8. Risk för komplicerad abstinens.

Granska läkemedelsförteckning och receptuttag. Kontrollerad och samordnad förskrivning från en behandlande enhet minskar risken för dubbelförskrivning. Urinprov kan ingå i en överenskommen behandlingsplan men får inte ensamt användas för att anklaga patienten för avvikande användning, eftersom falskt negativa och svårtolkade resultat är vanliga [5].

Differentialdiagnoser

Vid misstänkt abstinens måste alkoholabstinens, stimulantiaintoxikation, hypertyreos, paniksyndrom, akatisi, serotonergt syndrom och begynnande mani övervägas.

Behandling

Akut intoxikation

flowchart TD
A["Misstänkt bensodiazepinintoxikation"] --> B["Bedöm luftväg,<br>andning och cirkulation"]
B --> C["Otillräcklig ventilation<br>eller hotad luftväg"]
C -->|"Ja"| D["Ventilera, intubera vid behov<br>och övervaka kontinuerligt"]
C -->|"Nej"| E["Syrgas vid behov<br>och upprepad klinisk bedömning"]
D --> F["Kontrollera P-glukos,<br>EKG och blodgas"]
E --> F
F --> G["Misstänkt opioidexponering"]
G -->|"Ja"| H["Ge naloxon titrerat<br>mot adekvat ventilation"]
G -->|"Nej"| I["Utred blandintoxikation<br>och alternativa diagnoser"]
H --> I
I --> J["Säker isolerad exponering hos<br>bensodiazepinnaiv patient"]
J -->|"Ja"| K["Överväg flumazenil endast<br>efter toxikologisk konsultation"]
J -->|"Nej"| L["Fortsätt understödjande vård<br>och observation"]
K --> M["Övervaka återinsättande sedering,<br>kramp och arytmi"]
L --> N["Psykiatrisk och social bedömning<br>när patienten är bedömningsbar"]
M --> N

Luftväg och ventilation

Placera sederad patient i stabilt sidoläge om luftvägen är fri och nackskada inte misstänks. Sug rent vid sekret eller kräkning. Ge syrgas vid hypoxemi. Assistera ventilation med mask och blåsa vid hypoventilation.

Intubation ska baseras på otillräcklig ventilation, oförmåga att skydda luftvägen, upprepade kräkningar, aspiration eller förväntat långvarigt förlopp. När intubation behövs rekommenderas snabbsekvensinduktion enligt lokal rutin [3].

Hypotension är ovanlig vid isolerad intoxikation. Ge isoton kristalloid och sök annan orsak om den uppträder. Ihållande cirkulationssvikt talar för blandintoxikation, blödning, sepsis eller annan samsjuklighet.

Naloxon

Vid medvetandesänkning och misstänkt opioidexponering ges naloxon enligt lokal rutin, titrerat till adekvat spontan ventilation snarare än full vakenhet. Behov av upprepade doser eller infusion styrs av opioidens verkningstid och kliniskt förlopp. Naloxon behandlar inte bensodiazepineffekten.

Flumazenil

Flumazenil är en kompetitiv antagonist vid bensodiazepinbindningsstället. Effekten inträder snabbt, men halveringstiden är omkring 0,7 till 1,3 timmar och är ofta kortare än den intagna bensodiazepinens. Återinsättande sedering är därför vanligt [17].

I en metaanalys av 13 randomiserade studier med 990 bedömbara patienter var biverkningar vanligare med flumazenil än placebo, relativ risk 2,85. Allvarliga biverkningar var också vanligare, relativ risk 3,81, framför allt supraventrikulär arytmi och krampanfall [4].

Flumazenil kan övervägas vid:

• uttalad iatrogen sedering efter procedur
• säkerställd isolerad bensodiazepinexponering
• bensodiazepinnaiv patient
• betydande medvetandepåverkan som annars skulle medföra invasiv luftvägsbehandling
• avsaknad av prokonvulsiv blandintoxikation.

Undvik flumazenil vid:

• regelbundet eller långvarigt bensodiazepinbruk
• okänd blandintoxikation
• misstänkt tricykliskt antidepressivum
• epilepsi behandlad med bensodiazepin
• abstinens eller tidigare abstinenskramper
• kramper, myoklonier eller breddökade QRS-komplex
• intag av prokonvulsiva substanser, exempelvis bupropion, kokain, tramadol eller teofyllin
• förhöjt intrakraniellt tryck där bensodiazepinets krampskydd kan vara betydelsefullt.

I en genomgång av 43 flumazenilassocierade krampfall hade 42 procent tagit cykliska antidepressiva. Krampen bedömdes vanligen bero på upphävt krampskydd eller utlöst abstinens snarare än direkt toxicitet av flumazenil [18].

När flumazenil efter toxikologisk konsultation bedöms motiverat kan små intravenösa doser på 0,1 till 0,2 mg titreras stegvis mot kliniskt relevant förbättring [17]. Doseringsintervall, maximal dos och eventuell infusion ska följa aktuell svensk produktinformation och Giftinformationscentralens rekommendation. Patienten ska övervakas avseende återinsättande sedering, arytmi och kramp.

Gastrointestinal dekontaminering och elimination

Aktivt kol ska inte ges rutinmässigt. Nyttan vid isolerad bensodiazepinintoxikation är liten och aspirationsrisken kan vara betydande hos en sederad patient. Det kan undantagsvis övervägas tidigt efter en allvarlig blandintoxikation om luftvägen är skyddad och den samtidigt intagna substansen adsorberas av kol. Ventrikelsköljning är inte indicerad rutinmässigt [19].

Bensodiazepiner har stor distributionsvolym och hög proteinbindning. Hemodialys, forcerad diures och urinmanipulation har ingen etablerad plats.

Observation och utskrivning

Observationstid individualiseras efter preparat, dos, tidpunkt, kliniskt förlopp, samsjuklighet och samtidig exponering. Patienten kan lämna somatisk övervakning när:

• vakenhetsgrad och gångförmåga återgått till kliniskt säker nivå
• vitalparametrar är stabila
• ventilationen är adekvat utan stöd
• inga nytillkomna symtom eller EKG-förändringar finns
• relevant blandintoxikation har uteslutits eller färdigbehandlats
• säker tillsyn och fortsatt planering finns.

Efter avsiktlig överdos krävs suicidriskbedömning när patienten är tillräckligt vaken för ett meningsfullt samtal. Bedöm även substansbruk, våldsutsatthet, läkemedelstillgång och behov av sociala insatser.

Behandling av långvarigt bruk och substansbrukssyndrom

Beslut om nedtrappning

Nedtrappning är vanligen motiverad när riskerna överstiger nyttan, särskilt vid:

• opioidbehandling eller opioidbrukssyndrom
• upprepade intoxikationer
• fall, frakturer eller trafikincidenter
• kognitiv påverkan eller delirium
• sömnapné, KOL eller annan respiratorisk sårbarhet
• graviditet där fortsatt behandling inte bedöms motiverad
• substansbrukssyndrom
• hög ålder
• utebliven effekt eller oklar indikation.

Beslutet bör fattas genom delat beslutsfattande. Tvångsmässig snabb utsättning kan medföra abstinens, vårdavbrott och illegal anskaffning. Målet kan vara full utsättning eller dosreduktion till en nivå där riskerna blir acceptabla [5].

Nedtrappningsprinciper

• Sätt inte ut abrupt om fysisk beroendeutveckling är sannolik.
• Stabiliseras först på en regelbunden dygnsdos.
• Minska initialt med 5 till 10 procent varannan till var fjärde vecka.
• Överskrid vanligen inte 25 procents minskning på två veckor.
• Gör mindre dossteg nära slutet.
• Pausa eller backa till föregående tolererade nivå vid betydande abstinens.
• Bedöm symtom efter varje dosändring.
• Behandla samtidig ångest, depression, insomni och annat substansbruk parallellt.
• Acceptera att en nedtrappning efter långvarigt högdosbruk kan ta månader eller år [5].

Övergång till ett långverkande preparat, vanligen diazepam, kan minska koncentrationssvängningar och underlätta små dossteg. Omräkningstabeller är approximativa och varierar mellan källor. Byte ska därför individualiseras efter ålder, leverfunktion, tidigare reaktioner och klinisk effekt. Hos äldre kan långverkande preparat ackumuleras, varför nedtrappning av det befintliga preparatet ibland är säkrare [20].

flowchart TD
A["Regelbundet bensodiazepinbruk"] --> B["Bedöm nytta, skador,<br>dos och samsjuklighet"]
B --> C["Akut risk, svår abstinens<br>eller instabil psykiatri"]
C -->|"Ja"| D["Planera slutenvård eller<br>specialiserad beroendevård"]
C -->|"Nej"| E["Enas om mål och<br>stabilisera dygnsdosen"]
E --> F["Minska 5 till 10 procent<br>varannan till var fjärde vecka"]
F --> G["Betydande abstinens<br>eller funktionsförsämring"]
G -->|"Ja"| H["Pausa eller minska takten<br>och behandla samsjuklighet"]
G -->|"Nej"| I["Fortsätt med mindre dossteg<br>nära slutet"]
H --> F
I --> J["Utsättning eller stabil<br>lägre riskdos"]
J --> K["Fortsatt uppföljning av<br>återfall och grundsjukdom"]

Psykologisk behandling

Kognitiv beteendeterapi ska anpassas till den underliggande indikationen, exempelvis KBT vid paniksyndrom och KBT-I vid insomni. I en Cochraneöversikt ökade KBT tillsammans med nedtrappning sannolikheten för framgångsrik utsättning jämfört med enbart nedtrappning, relativ risk 1,40 direkt efter behandling och 1,51 efter tre månader. Långtidseffekten var mer osäker [6].

Kort läkarintervention, skriftlig information och strukturerad uppföljning kan också minska användningen. Deprescribingstudier visar att långsam nedtrappning förbättrar utsättningsfrekvensen jämfört med sedvanlig behandling utan att tydligt öka allvarliga skadehändelser [21].

Läkemedel som tillägg

Det finns inget tilläggsläkemedel med tillräckligt stark evidens för rutinmässig behandling av bensodiazepinabstinens. En Cochraneöversikt inkluderade 38 studier men fann genomgående låg eller mycket låg evidens för valproat, karbamazepin, pregabalin, paroxetin, tricykliska antidepressiva och andra strategier. Biverkningar var dessutom bristfälligt rapporterade [22].

Pregabalin och gabapentin har egen beroende- och intoxikationspotential, särskilt tillsammans med opioider, och ska inte rutinmässigt ersätta bensodiazepiner hos patienter med substansbrukssyndrom. Flumazenil ska inte användas för snabb utsättning eller abstinensbehandling på grund av risken för krampanfall och arytmi [5].

När slutenvård behövs

Överväg slutenvård eller medicinskt övervakad abstinensbehandling vid:

• delirium, psykos eller krampanfall
• tidigare komplicerad bensodiazepin- eller alkoholabstinens
• mycket hög eller okänd dygnsdos
• användning av illegala preparat med okänd styrka
• samtidig alkohol-, opioid- eller barbituratabstinens
• allvarlig suicidrisk
• graviditet med högdosbruk
• instabil somatisk eller psykiatrisk sjukdom
• upprepade misslyckade öppenvårdsförsök med betydande komplikationer
• avsaknad av möjlighet till säker uppföljning.

Specialiserade slutenvårdsprotokoll kan använda långverkande bensodiazepin eller fenobarbital. Fenobarbitalstrategier kräver erfaren personal och kontinuerlig övervakning och ska inte initieras som rutin i öppenvård [5].

Skadereducerande åtgärder

För patienter som fortsätter använda bensodiazepiner:

• avråd från kombination med alkohol, opioider, Z-läkemedel och gabapentinoider
• förskriv eller erbjud naloxon vid samtidig opioidexponering
• samordna recept till en förskrivare och ett apotek när möjligt
• använd minsta effektiva mängd per expediering
• informera om trafikfara och fallrisk
• diskutera riskerna med illegala och förfalskade tabletter
• behandla opioidbrukssyndrom med evidensbaserad agonistbehandling
• erbjud beroendevård, psykosocial behandling och stöd till närstående.

Uppföljning och prognos

Isolerad bensodiazepinintoxikation har vanligen god prognos när luftväg och ventilation upprätthålls. Dödsfall orsakas oftare av samtidig opioid- eller alkoholexponering, aspiration, trauma eller annan blandintoxikation än av bensodiazepinen ensam. Äldre, personer med lungsjukdom och patienter med långverkande eller okända designerpreparat kan ha förlängt förlopp.

Efter en intoxikation bör uppföljningen omfatta:

• genomgång av händelseförlopp och tillgängliga läkemedel
• suicidrisk och psykiatrisk samsjuklighet
• alkohol- och narkotikaanamnes
• behov av naloxon
• bedömning av fysisk beroendeutveckling
• ställningstagande till nedtrappning
• kontakt med ordinarie förskrivare och beroendevård
• körförmåga, fallrisk och arbetsrelaterade säkerhetsfrågor.

Efter utsättning förbättras ofta sedering, uppmärksamhet och psykomotorik, men sömn och ångest kan tillfälligt försämras. En mindre grupp beskriver långdragna symtom under månader. Evidensen är begränsad och symtomen måste bedömas brett eftersom depression, ångestsyndrom, sömnapné, långvarig smärta och annat substansbruk kan ge liknande besvär.

Återfall ska inte betraktas som ett behandlingsmisslyckande. Återuppta kartläggning, stabilisera användningen och planera en långsammare nedtrappning. Fortsatt behandling av grundsjukdom och substansbrukssyndrom är avgörande även efter att bensodiazepinen satts ut.

Källor

1. Charlson F m.fl. A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2009. PMID: 19125401
2. Park TW m.fl. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. BMJ 2015. PMID: 26063215
3. Mégarbane B m.fl. Management of pharmaceutical and recreational drug poisoning. Annals of Intensive Care 2020. PMID: 33226502
4. Penninga EI m.fl. Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication: A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology 2016. PMID: 26096314
5. Brunner E m.fl. Joint Clinical Practice Guideline on Benzodiazepine Tapering: Considerations When Risks Outweigh Benefits. Journal of General Internal Medicine 2025. PMID: 40526204
6. Darker CD m.fl. Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26106751
7. Lader M. Benzodiazepines revisited: will we ever learn? Addiction 2011. PMID: 21714826
8. Maust DT m.fl. Benzodiazepine Use and Misuse Among Adults in the United States. Psychiatric Services 2019. PMID: 30554562
9. Blanco C m.fl. Prevalence and Correlates of Benzodiazepine Use, Misuse, and Use Disorders Among Adults in the United States. Journal of Clinical Psychiatry 2018. PMID: 30403446
10. Kurko TA m.fl. Long-term use of benzodiazepines: Definitions, prevalence and usage patterns, a systematic review of register-based studies. European Psychiatry 2015. PMID: 26545257
11. Donnelly K m.fl. Benzodiazepines, Z-drugs and the risk of hip fracture: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017. PMID: 28448593
12. Dassanayake T m.fl. Effects of benzodiazepines, antidepressants and opioids on driving: a systematic review and meta-analysis of epidemiological and experimental evidence. Drug Safety 2011. PMID: 21247221
13. Barker MJ m.fl. Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. Archives of Clinical Neuropsychology 2004. PMID: 15033227
14. Ferreira P m.fl. Is there a link between the use of benzodiazepines and related drugs and dementia? A systematic review of reviews. European Geriatric Medicine 2022. PMID: 34403113
15. Brunetti P m.fl. Designer Benzodiazepines: A Review of Toxicology and Public Health Risks. Pharmaceuticals 2021. PMID: 34208284
16. Gameli PS m.fl. Metabolism and detection of designer benzodiazepines: a systematic review. Drug Metabolism Reviews 2024. PMID: 39340261
17. Klotz U m.fl. Pharmacokinetics and clinical use of flumazenil. Clinical Pharmacokinetics 1988. PMID: 3127102
18. Spivey WH. Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clinical Therapeutics 1992. PMID: 1611650
19. Baldaçara L m.fl. Brazilian Psychiatric Association Consensus for the Management of Acute Intoxication: general management and specific interventions for drugs of abuse. Trends in Psychiatry and Psychotherapy 2024. PMID: 36463505
20. Brett J m.fl. Management of benzodiazepine misuse and dependence. Australian Prescriber 2015. PMID: 26648651
21. Pottie K m.fl. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Canadian Family Physician 2018. PMID: 29760253
22. Baandrup L m.fl. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29543325